胰岛素制剂发展

20世纪末 —— 人胰岛素类似物研制成功
基因合成的人胰岛素类似物
基因重组的速效人胰 岛素类似物，直接以 单体胰岛素的形式入 血，能够在注射后被 迅速吸收，注射10分 钟后即可起效。 与长效胰岛素联合应 用，模拟基础、餐时 胰岛素治疗，血糖更 易控制，低血糖发生 率低。 速效胰岛素
A1 B1
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胰岛素的发现和研究进展
江西中医学院附属医院 西内学科组 李征锋
来自百度文库
胰岛素与糖尿病
直至20世纪的前两个十年，那些因胰岛 素严重缺乏的１型糖尿病患者的命运 就向现代人们患上恶性肿瘤或艾滋病 一样，生命岌岌可危。 其后，得于胰岛素的发现和用于临床治 疗，不仅能很好的控制高血糖，也使 糖尿病患者恢复原有的寿命，得到与 正常人相同的享受生活的权利。
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精氨酸
地特胰岛素
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诺和平
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detemir
肉豆蔻酸 赖氨酸
中、长效胰岛素
与胰岛素研究相关的诺贝尔奖项
1923-- F.G. Banting 医学奖 J.J.R.Macleod 生理学奖 1958-- Frederick Sanger化学奖 化学奖 1977-- Rosalyn Yalow 生理学或医学奖
胰岛素的研究发展史—了解胰
岛素
Rosalyn Yalow (and Solomon Berson) （美国） 美国） 1959年开始用放射免疫方 1959年开始用放射免疫方 法测定血液中胰岛素含量
1977年 1977年，获诺贝尔生理学 或医学奖
1921年 —— 从狗的胰脏提取了胰岛素并用于临床
为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出的杰出贡献 将班丁（Banting）医生的生日（11月14日）定为世界糖尿病日
胰岛素的研究发展史—了解胰岛素
1955年—— Frederick Sanger (英国) —— 阐明牛胰岛素 的氨基酸排列顺序 获得1958年诺贝尔化 学奖
斯德哥尔摩-诺贝尔颁奖大厅
The Nobel Prize
胰岛素的研究发展史—得到胰岛素
Frederick G. Banting (医生) 获1923年 诺贝尔医学奖 Charies H Best (学生助理) J.J.R Macleod (生理学家) 获1923年 诺贝尔生理学奖
James B Collip (化学家)
基因合成的人胰岛素类似物
超长效人胰岛素类似物,比常 规长效胰岛素作用时间更长, 主要用于24小时长期控制基 础血糖。 可以与速效类似物联合使用, 能很好的模拟正常人的生理 性胰岛素分泌,使糖尿病患者 的血糖水平得到24小时理想 控制。 来得时
甘精胰岛素
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甘氨酸 天门冬氨酸
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glargin
胰岛素的研究发展史—了解胰
岛素
1958年，由中科院 上海生物化学所、有 机化学所和北京大学 联合进行人工合成胰 岛素研究，1965年获 牛胰岛素晶体结构模型 得人工合成牛胰岛素 。
动物胰岛素的副作用
免疫反应 胰岛素耐药 高血糖、 高血糖、低血糖反复发生 注射部位脂肪萎缩 水肿（水钠潴留） 水肿（水钠潴留）
lispro 优泌乐27 28 赖脯胰岛素
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赖氨酸 天门冬氨酸
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21
谷赖胰岛素
glulisine
谷氨酸
赖氨酸
人胰岛素类似物
基因重组的速效人 胰岛素类似物的预 混制剂，具有餐时 注射起效快，灵活 方便的特性。
诺和锐30特充
诺和锐
门冬胰岛素
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aspart
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天门冬氨酸
脯氨酸
速效胰岛素
岛素
用X线衍射法测出猪胰岛素晶 体的立体结构为(中国，1971) ：六个胰岛素分子和两个锌离 子的胰岛素六聚体。 两个胰岛素分子形成二聚体， 三个二聚体围绕着三重轴形成 对称排列的六聚体。 作为胰岛素的储存形式，在胰 岛素制剂注射到人体内也需要 经过由六聚体解离为二聚体， 再分解为单体释放入血液被利 胰岛素六聚体的三维结构 图 用的过程。
胰岛素的研究发展史—得到胰
岛素 1936年
Hans Christan Hagedorn, et al —— 合成鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)
1946年 Hans Christan Hagedorn, et al —— 合成中效 胰岛素制剂（NPH）
Hagedorn，是PZI、NPH的主要发 明者，内科医师，博士，丹麦Steno 糖尿病中心创始人，兼任主任26年
1979年 Ullrich 和 Itakura
胰岛素的研究发展史—合成胰
—— 阐明了胰岛素质粒的分子序列 —— 开始用DNA技术生物合成人胰岛素
岛素
1979 -1981年 Goeddel 和 Chance
1981年 —— 基因合成重组人胰岛素系列制剂
诺和灵人胰岛素的生产过程
胰岛素的研究发展史—了解胰
胰岛素的研究发展史
改造胰岛素
胰岛素的蛋白质空间结构对维持其生物活性有很重 要的意义，人工合成的胰岛素制剂受此影响在 皮下注射后需有一定的解离时间才能发挥效力 ，故治疗时需提前20-30分钟注射胰岛素。 糖尿病人需要更接近生理状态、使用方便的胰岛素 制剂。 利用基因重组技术，修饰胰岛素的氨基酸组合：
胰岛素的研究发展史—得到胰岛素
1951年——锌胰岛素 1961年——中性可溶性胰岛素 1964年——预混胰岛素 1972年——单峰胰岛素 1973年——单组分胰岛素 （纯度达到99%）
胰岛素的研究发展史—了解
胰岛素
1965年 王应睐，邹承鲁，龚岳亭等 (中) Katsoyannis PG (美) Meienhorer (德) —— 人工合成牛胰岛素 1967年 Donald F. Steiner (美) —— 发现胰岛素原 1969年 Dorothy Hodgkin (英) —— 确定胰岛素氨基酸排列的三维空间结构 1971年 Pierre Freychet (美) —— 确认胰岛素受体
目前短效 目前短效胰岛素治疗的问题 短效胰岛素治疗的问题
皮下注射起效时间慢 作用时间长 早期餐后高血糖和随后的下一餐前的 低血糖危险升高 餐前30分钟注射胰岛素依从性差 30分钟注射胰岛素 餐前30分钟注射胰岛素依从性差
临床需要起效更快的胰岛素制剂— 临床需要起效更快的胰岛素制剂 速效胰岛素类似物
Charies H Best (学生助理)
James B Collip (化学家)
1921年 从狗的胰脏提取了胰岛素 并用于临床
为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出的杰出贡献 将班丁（Banting）医生的生日（11月14日）定为世界糖尿病日
胰岛素的研究发展史—得到胰岛素
1926年 John J. Abel —— 得到结晶胰岛素 1935年 Scott and Fiacher —— 获得高纯度结晶胰岛素
胰岛素的研发史
自18世纪至今，在诸多研究者不断进取 的努力下，胰岛素的研究经历了五个 阶段： 发现胰岛素 得到胰岛素 了解胰岛素 合成胰岛素 改造胰岛素
胰岛素的研究发展史 得到胰岛素
Frederick G. Banting (医生) 获1923年 诺贝尔医学奖 J.J.R Macleod (生理学家) 获1923年 诺贝尔生理学奖