美国临床肿瘤学会癌症患者静脉血栓栓塞防治指南

解读美国临床肿瘤学会癌症患者静脉血栓栓塞防治指南癌症患者发生静脉血栓栓塞（VTE）的风险极高，并且早期死亡率高。由于药物的毒副作用及循证证据结果的多样化，因此针对这类人群有效安全的预防VTE面临巨大的挑战。2007年美国临床肿瘤学会颁布了最新关于癌症患者VTE的防治指南，进一步规范了癌症患者的抗凝治疗。（J Clin Oncol. 2007,25:5490）

癌症患者VTE的发生率高

VTE为癌症患者的主要并发症，发生率为4%~20%，并且可导致死亡。VTE包括深静脉血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE）。癌症患者DVT的风险增加数倍，住院的癌症患者及正接受药物治疗的患者发生DVT的风险更大。基于人群的研究发现，癌症患者血栓形成的风险增加4.1倍，接受化疗的患者风险增加6.5倍。其实目前癌症患者VTE发生率（4%~20%）的报道远远低于尸解的发现，后者发生率为50%。

存在VTE的癌症患者死亡率高

一项回顾性观察研究提示，接受化疗的癌症患者，静脉和动脉血栓栓塞占死亡原因的9%。在发生VTE同时诊断癌症，或在发生VTE 1年内诊断的患者，1年时死亡率增加3倍。癌症患者接受外科手术，术后发生致命性PE的风险是接受同样手术非癌症患者的3倍。

癌症患者存在多个VTE危险因素

癌症患者发生VTE的危险因素因肿瘤的种类及自然病史的不同而异。恶性肿瘤诊断初期，VTE的风险最高。已有报道，某些部位的肿瘤，如胰腺、胃部、脑部、卵巢、肾脏、肺部肿瘤及已出现转移的肿瘤与VTE发生相关。最新研究提示，恶性血液系统疾病，特别是淋巴瘤与VTE发生显著相关。

接受活性药物治疗的癌症患者，VTE发生风险明显增加。使用新的抗肿瘤药物特别是抗血管再生的药物，VTE发生率较高。激素治疗特别是他莫西酚（tamoxifen）的应用及促红细胞刺激因子等可增加VTE的风险。癌症患者住院时VTE的风险明显增加。与非癌症患者相比，癌症患者接受外科手术，术后DVT风险增加2倍，致命性PE风险增加3倍。

其他可能的危险因素包括：化疗前血小板数量>350×109/L和存在致血栓的基因突变等（表1）。

表1 癌症患者VTE的危险因素

患者相关因素

高龄

种族

并存疾病（肥胖、感染、肾脏疾病、肺部疾病、动脉血栓栓塞）

既往VTE病史

化疗前血小板数量增加

遗传性致栓基因突变

肿瘤相关因素

原发肿瘤的部位（消化道、脑、肺、生殖系、肾脏、血液）

诊断后的最初3~6个月

肿瘤近期转移

治疗相关因素

近期接受大手术

正在住院

接受化疗

接受激素治疗

目前或近期接受抗血管再生治疗（thalidomide, lenalidomide）

目前接受促红细胞刺激因子治疗

留置中心静脉导管

癌症患者静脉血栓栓塞防治指南推荐

指南推荐共包括5方面的问题，同时提供文献综述及分析。

住院的癌症患者是否应接受抗凝治疗预防VTE?

指南建议：住院的癌症患者如果无出血或其他抗凝禁忌证，应给予抗凝药物预防VTE。

文献综述及分析：文献报道，住院的癌症患者VTE发生率为0.6%~18%。有三项多中心、双盲、安慰剂对照的研究观察了因急性疾病住院的患者应用低分子肝素（LMWH）或fondaparinux预防血栓形成的疗效（表2）。三个试验入选患者的标准不同，并且入选患者中癌症患者的比例较低。尽管每项试验均报道预防血栓的治疗可明显降低VTE的风险，但只有一项研究提供了癌症患者预后的资料，且两组相比差异无统计学意义。

2004年ACCP指南明确推荐卧床的癌症患者应用低剂量肝素或LMWH预防VTE。非卧床的癌症患者全身化疗期间，是否需应用抗凝药物预防VTE？指南建议：

1.不推荐常规应用抗凝药物预防VTE。

2.接受沙力度胺（thalidomide）或lenalidomide化疗药物或糖皮质激素的患者发生血栓的风险较高，应给予抗凝治疗预防VTE的发生。依据目前的循证证据，对于同时应用沙力度胺和化疗药物的肿瘤患者推荐应用LMWH或华法林（使INR达到1.5）。此推荐是基于骨科术后抗凝预防VTE的研究及一项乳腺癌患者应用华法林抗凝的研究。

3. 目前需要进行针对多发骨髓瘤患者接受沙力度胺或lenalidomide加化疗和（或）激素治疗的大规模的临床试验。

4. 目前急需进行寻找确定非卧床肿瘤患者发生VTE的标记物的研究。

文献综述及分析：

低剂量华法林

癌症卧床患者应用华法林预防VTE的文献较少。Levine等报道低剂量华法林可有效降低化疗期间血栓形成的发生率。在一项双盲、随机研究中，311例化疗的患者，随机接受低剂量华法林（1mg共6周，随后根据INR调整剂量，使INR达1.3~1.9）或安慰剂。安慰剂组血栓的发生率为4.4%，华法林组为0.65%，后者VTE发生的风险明显下降85%，而且出血的发生率无增加。

LMWH

近期欧洲研究者报道了两项双盲、安慰剂对照的试验（TOPIC-1和TOPIC-2）。入选的患者为乳腺癌转移或非小细胞肺癌Ⅲ期或Ⅳ期的患者。随机接受6个月LMWH certoparin（每天3000抗Ⅹa单位）或安慰剂，作为化疗相关VTE的一级预防。结果显示，乳腺癌患者中VTE发生率（4%）在两组间差异无统计学意义，但LMWH组6个月期间大出血的发生率为1.7%，安慰剂组为0%。肺癌患者LMWH治疗组VTE的发生率为4.5%，安慰剂组为8.3%（P=0.07），LMWH组大出血的发生率为3.7%，安慰剂组为2.2%。

接受外科手术的癌症患者是否应在围手术期给予抗凝治疗预防VTE？

指南建议：

1. 所有接受恶性肿瘤相关手术的患者都应给予预防血栓栓塞的治疗。

2. 接受腹腔镜手术、腹腔镜检查或开胸时间超过30分钟的患者都应接受低剂量普通肝素或LMWH治疗，除非患者有活动性出血或出血高风险。

3. 抗凝治疗应在术前给予，或者术后尽早实施。

4. 非药物治疗可作为药物治疗的辅助手段，但只有患者因活动性出血有抗凝禁忌证时才能单用非药物手段预防VTE。

5. 联合应用非药物方法与药物治疗可更有效地预防VTE，尤其是针对高危患者。