胆囊癌的研究进展概述

胆囊癌的研究进展概述胆囊癌分子基因学研究对寻找胆囊癌的血清标志物以及判断其预后至关重要。

本文就胆囊癌的高危因素、病理学路径及分子形态学进行综述，以期为推动胆囊癌临床研究献出微薄之力。

[Abstract]Molecular genetic studies on gallbladder cancer is essential for identification of serum markers in diagnose of gallbladder cancer and determination of the prognosis.This paper reviews the risk factors，morphology and molecular pathology for gallbladder cancer，to provide reference for further clinical researchon gallbladder cancer.[Key words]Gallbladder cancer；dysplasia；molecular pathology胆囊癌在发生率上存在着地理学的差异，在印度和智利发生率较高，而在许多西方国家发生率相对较低。

高危险因素包括胆石病、感染和胆胰管汇合部发育异常。

目前，临床在胆囊癌的临床、影像特征和其他的高位因素方面等做了大量工作，表明了胆囊癌的高风险性。

本文就胆囊癌的高危因素和分子形态学进行综述。

1 流行病学胆囊癌在大部分西方国家较为少见，但在世界的其他地方却较常见。

据报道，胆囊癌发病率最高的是印度（21.5/100000）、智力（18.1/100000）、巴基斯坦（13.8/100000）、和厄瓜多尔（12.9/100000）[1]。

我国胆囊癌发生率在消化系统肿瘤中占第5位。

高发年龄为50～70岁，女性多发于男性2～3倍。

波兰、捷克和斯洛伐克等中欧和西欧的国家发病率也较高。

在安第斯山脉、北美印第安和墨西哥人口中有特别高的易患倾向。

整体而言，女性的发病率是男性的三倍多[2]。

2 高危因素胆石是胆囊癌的最主要危险因素，目前，世界不同地区调查研究显示，60%～90%的胆囊癌案例中胆石为重要致病因素；同时，遗传因素和家庭生活方式是导致胆囊癌发生的风险因素[3]。

据报道，结石数量的增加可显著增加胆囊癌的发生风险[4]，并且为切除胆囊的决定性因素。

另外，肥胖可增加胆囊癌发生的风险，肥胖可缩小腹内空间，从而引起胆石痛增加[5]。

日本有研究表明，较多的摄入油炸食品，并且排便超过六天一次，可以显著提高胆囊癌的风险性。

而高摄入煮熟的豆类和鱼类可显著预防女性胆囊癌的发生[6]。

目前，还没有资料支持性别和胆囊癌的发生有相关性，但有研究表明，在胆囊癌细胞中几乎缺失雌二醇和孕激素受体，进一步证明了性激素在胆囊癌中的重要作用[7]。

混合性的细菌和沙门菌的感染和胆囊癌的关联较大，特别是在伤寒的高发地区，尤其是印度。

胆汁的慢性细菌感染可以产生具有致癌性的前体物质。

螺杆菌属类已被证实为胆囊癌的高发因素[8]。

胆胰管汇合部的异常是一种少见的先天性畸形，被认为是胆道系统肿瘤的病因学因素[9]。

由于胆胰管汇合部的异常促使胰液反流入胆管导致胆道癌症的观点已被普遍接受。

胰液的反流导致胆汁的改变，诱导慢性炎症，增加了细胞增殖，导致上皮细胞增生、组织化生和胆道癌的发生[10]。

先前有报道称，瓷样胆囊和胆囊癌的关系密切，钙化的胆囊可以增加胆囊癌的发生率[11]。

但在其它的研究中，胆囊瓷化的患者中没有发现癌，胆囊癌患者中也没有一例是瓷化胆囊[12]。

3 胆囊肿瘤发展的病理学路径胆囊粘膜层有两种化生类型：假幽门腺和肠型，都是由结石引起的胆囊长期慢性炎症。

胆囊癌与这两种类型都有关，但是与肠型化生关联更大。

肠型化生随着年龄的增长而稳固增加。

超过80%的侵润性胆囊癌其原位癌伴有上皮发育不良。

上皮发育不良和原位癌的患者分别比侵润性胆囊癌早15年和5年，这和发展成上皮内癌的时间相符合。

已经证实，胆囊腺瘤可转变为腺癌，虽然发生率较低，在0.14%～1.1%之间。

但早期的胆囊癌研究并没有发现任何腺瘤病灶的存在。

意外胆囊癌定义为良性疾病行胆囊切除时发现的癌，发生率在0.14%～6.1%，发生率有高风险区和低风险区的划分[13]。

在低风险地区，建议只做肉眼检查即可，不用做非纤维化或者增厚的胆囊壁的常规组织学检查。

然而，美国皇家学院的病理学专家推荐所有的胆囊样本都应做组织学检查，因为组织学检查可呈现出大量的正常病理形态，对胆囊癌的诊断具有重要意义。

早期的胆囊癌总体生存率接近90%，作为粘膜层的肿瘤（PTIa）主要治疗方法是手术。

然而，对于肌肉层侵润（PTIb）是否需要进一步治疗仍存在争论[14]。

进展期的胆囊癌生存率较低，其中浆膜层受累有或没有淋巴结转移的胆囊癌，只有10%可以存活5年。

4 胆囊癌中分子基因学和其他肿瘤一样，胆囊癌也是多基因相互调和修饰的产物。

研究结果显示，肿瘤的癌基因、抑癌基因、DNA的修饰作用、微卫星不稳定性、代表基因启动子主要区域的甲基化共同参与胆囊癌的发生。

1）癌基因：40%～50%的胆囊癌存在K-ras基因变异。

胰胆管汇合部异常的患者K-ras基因突变的频率显著高于正常患者。

但在腺瘤癌变中却从未检测到K-ras基因的变异[15]。

说明不同部位的腺瘤癌有不同的基因路径和不同的形态学路径。

尽管基因突变在胆囊癌早期不常发生，但随着疾病发展，基因突变则相对常见[16]。

27%～70%的胆囊癌患者的基因存在TP53基因的突变和P53的积聚。

有研究显示，28%的胆囊癌可观察到细胞周期蛋白依赖激酶的表达抑制P21[17]。

2）抑癌基因：癌症患者的肿瘤抑癌基因失活较为常见。

9P21区为胆囊癌抑癌基因区，但一半以上的胆囊癌患者9P21区抑癌基因缺失[18]。

3）环氧化酶-2和肿瘤的生长和发展的正向调节作用有关。

免疫组织化学研究显示，在胆囊的正常上皮和异常增生的上皮中，环氧化酶-2的免疫活性分别是14.3%和70.3%。

在腺癌中，表达从59.2%～71.9%之间不等，预示着环氧化酶-2和早期的胆囊致癌做用有关。

据报道，环氧化酶-2诱导肿瘤血管生成致使胆囊癌患者预后较差[19]。

4）微卫星不稳定性：10%胆囊癌存在微卫星不稳定性（MSI），尽管MSI在胆囊癌早期阶段出现，但也只是局限于小群体的患者[20]。

5）研究显示，随着胆囊癌的进展，血管内皮生长因子（VEGF）的表达也随之增加。

P53-VEGF路径可以在人胆囊癌中调控肿瘤血管发生，因此，联合分析p53和VEGF的表达或许对预测胆囊癌中肿瘤血管供应有重要作用[21]。

6）脆性组氨酸三位体基因：胆囊癌患者体内几乎普遍存在脆性组氨酸三位体（FHIT）大量减少或等位基因丢失的现象。

这种改变在早期瘤生成时就可被检测到，表明FHIT可能与肿瘤的抑癌基因和发病机制有关[22]。

7）甲基化作用：启动子区域甲基化作用可使抑癌基因失活，因此，甲基化的相关物质可作为胆囊癌的肿瘤标记物。

多元分析显示，6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）基因可作为独立的胆囊癌的肿瘤标记物[23]。

5 讨论胆囊癌是一种相对具有挑战性的疾病，在美国等一些少发国家，在胆囊癌发展至侵袭前就可被诊断出。

但在智利等高发生率的国家，侵袭性的胆囊癌已经成为公众的健康问题。

组织化生-异常增生的途径是胆囊癌进展的主要途径，而且对进展有重要性的一系列的基因修饰也已经确定，但在这一领域仍然有许多工作要做。

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