梅特勒在线粒度分析仪：利用PAT工具进行药物结晶工艺优化及制剂工艺研发

Isolation Point B 12950 9.6
27
将颗粒分布同后续工艺相关联
更多细颗粒
Statistics #/s <10μm Median (μm)
Isolation Point A 7993 12.98 2.5 82
28
Isolation Point B 12950 9.6 4.2 96
FBRM® 和 PVM® 在哪些方面适合结晶工艺流程？
利用 FBRM® 和 PVM® 技术的方法
减少小颗粒的产生并提高过滤性能 在小规模内确定结晶问题 优化晶种的方式 在湿法研磨过程中，设定合适的终点 表征和监控多晶型转变* 在制剂过程中的应用
工业案例和参考文献
37
FBRM® 和 PVM® 实例
24
改进/工艺设计空间
如何定量确定颗粒分布的变化？
更多小颗粒
通过研究相关颗粒分布定量揭示不同
工艺之间的差异
25
将颗粒分布同后续工艺相关联
更多细颗粒
26
将颗粒分布同后续工艺相关联
更多细颗粒
Statistics #/s <10μm Median (μm)
Isolation Point A 7993 12.98
ຫໍສະໝຸດ Baidu40
加入晶种的温度影响成核速率
Counts/sec 0-20 µm 追踪成核动力学
Counts/second 0-20µm
Time
过程理解
在低温处加入晶种，相对成核速率较高
过程理解
在低温处加入晶种， 批次时间较短
工艺性能
30
过履性 干燥性 配方性 规模性 规模性 流动性 稳定性 稳定性 重现性
理解 FBRM® 趋势

随后大颗粒增加
滴加溶析剂 100mL 规模 100rpm 30⁰C下的饱和溶液
小颗粒快速增加， 随后迅速减少
结晶机理是什么？ 快速成核紧接着快速团聚
31
PVM® 为瞬间理解工艺过程提供依据
探头监测脉冲式的反射散 射光 并记录所测量的弦长
FBRM® 测量方法
Enlarged view 放大图
Path of Focused 聚焦光束的路径 Beam
FBRM® 每秒钟测量数千个弦长，从而形成 弦长分布
在线颗粒分布以及趋势变化
不加权分布 #/s <50 µm
#/s 50-1000 µm
实时在线精确跟踪颗粒变化
ReactIR iC10
45m ReactIR 15 ReactRA
flowiR
FBRM
PVM
实时在线分析技术： 在线颗粒分析技术 Real Time Analytics： Particle System Characterization
1.全自动实验室反应器技术
2.在线分析技术（在线反应红外技术和在线颗粒技术）
Temperature G400 #/sec 0-20µm
颗粒录影显微镜技术
Time
Chord Length (µm)
10 µm droplets
FBRM在当前工艺条件下，实时原位在线追踪颗 粒和颗粒结构的变化程度和变化比率
-
规格参数和测量方法请参考 - www.mt.com/fbrm
PVM 在当前工艺条件下，观测颗粒和颗粒结构 的变化 -规格参数和测量方法请参考- www.mt.com/pvm
结晶器
过滤器
干燥器
研磨
成核/晶种不稳定 多晶型/纯度问题
慢的生产能力-差 的过滤速率 残留溶剂的过度洗 涤
长的干燥时间 在晶体中的杂质/ 溶剂
批次间的变化
产量 颗粒粒径 流动特性 溶解速率
Kim S. et al., “Control of the Particle Properties of a Drug Substance by Crystallization Engineering and the Effect on Drug Product Formulation” Organic Process Research & Development, 9, 894-901 (2005)
利用PAT工具进行药物结晶工艺优化及制剂工艺 研发
2015 梅特勒-托利多
梅特勒-托利多解决方案
全自动实验室反应器技术 Automated Lab Reactor
MM / MMART
EasyMax
OptiMax
RC1
实时在线分析技术： 在线反应红外技术 Real Time Analytics: ReactIR
工业案例和参考文献
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FBRM® 和 PVM® 实例
输入性质
浓度 溶剂类型 加晶种vs.不加晶种 比例 温度 杂质
工艺参数
--搅拌速率 搅拌 - 冷却速率 - 停留时间 - 加入晶种 - 加入溶析剂 - 温度循环
产品性能
颗粒粒径规格 纯度 纯度 产量 分解速率
变化
- 成核（初级/二次） - 生长 --相分离 相分离 - 形状转变/晶习改变 - 磨损 - 聚结
实时在线颗粒分析技术
FBRM® 技术
Focused Beam Reflectance Measurement ®
PVM® 技术
Particle Video Microscopy
FBRM Technology 聚焦光束反射测量技术 Focused Beam Reflectance Measurement
25年成功安装在工艺和实验室
全球超过2500个探头已经 成功安装：
制药 食品（糖） 化学 石化 采矿 消费品 含能材料 催化剂 聚合 造纸
10
信息量丰富理解多晶现象
PVM® 比其他任何方法都要快速地详细了解复杂的颗粒体系
11
FBRM® 测量方法
FBRM® 在线探头的剖视图
减少小颗粒的产生并提高过滤性能 在小规模内确定结晶问题 优化晶种的方式 在湿法研磨过程中，设定合适的终点 表征和监控多晶型转变*
工业案例和参考文献
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FBRM® 和 PVM® 实例
输入性质
浓度 溶剂类型 加晶种vs.不加晶种 比例 温度 杂质
工艺参数
- 搅拌 冷却速率 -- 冷却速率 - 停留时间 - 加入晶种 - 加入溶析剂 - 温度循环
20C 22.5C 25C
Cool
Solubility curve Temperature
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从1L 放大至 1000L 规模
放大所面临的挑战
过饱和度越大，越趋向于成核；过饱和度越低，越趋向于生长
Barrett, M., et al (2011). The role of meso-mixing in anti-solvent crystallization processes. Chemical Engineering Science, 66(12), 2523-2534.
PVM® 图像显示由于相分离（成油）导
致小颗粒的快速增加
主要的颗粒分布在40 μm，表明液滴相
t=14mins
32
PVM®为瞬间理解工艺过程提供依据
接着，由于晶体的成核和快速生长导致
大颗粒的增加
t=15mins
液滴消失
大颗粒的形成
33
PVM®为瞬间理解工艺过程提供依据
10分钟后，油相消失，非常大的晶体形
工艺性能
- 过滤性 -- 循环时间 干燥性 - 配方性 - 规模性 - 流动性 - 稳定性 - 重现性
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选择加入晶种的温度

饱和溶液在介稳区内进行冷却并加入晶种 进行三组不同温度点加入晶种的实验 利用 FBRM® 监控生长和成核 利用 PVM® 研究晶种
Solubility
MSZW
成
t=25mins
晶体生 长
油相消失
34
100rpm 实验——结论
小颗粒快速增加后，紧接着快速 减少
然后是大颗粒的增加
理解工艺
PVM ® 立即确定机理——相分离，然后是快速成核和生长 在研发阶段的非常早期（100mL）规模下，工艺的稳定性和纯度会有
潜在问题。
管理风险
理解工艺 设计空间
很有可能差的溶析剂加入方式，导致接近加料位置的局部过饱和度过
Filtration Time (hrs)
Yield (%)
在实验室中，最普遍用到 FBRM ® 和 PVM ® 的方面有哪些？
FBRM® 和 PVM® 技术如何用于实验室结晶？
FBRM® 和 PVM® 在哪些方面适合结晶工艺流程？
利用 FBRM® 和 PVM® 技术的方法
减少小颗粒的产生并提高过滤性能 在小规模内确定结晶问题 优化晶种的方式 在湿法研磨过程中，设定合适的终点 表征和监控多晶型转变* 在制剂过程中的应用
PVM® 图像说明 FBRM® 探头 窗口看到的情况
激光光源光纤
监测光纤 电子光束分裂器
旋转棱镜组 FBRM® 探头导管 聚焦光束
合成蓝宝石 窗口
安装于流体中的探头
FBRM® 测量方法
Enlarged view 放大图
PVM® 图片表示 FBRM® 探头 窗口观测到的情况
Path of Focused 聚焦光束的路径 Beam
产品性能
颗粒粒径规格 纯度 产量 分解速率
变化
-- 成核（初级 /二次） 成核速率（初级 /二次） - 生长 - 相分离 - 形状转变/晶习改变 - 磨损 - 聚结
工艺性能
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过滤性 过履性 干燥性 配方性 规模性 流动性 稳定性 重现性
冷却速率对小颗粒产生的影响
小颗粒增加
冷却速率增加
理解工艺 设计空间
搅拌增大是为了促进溶析剂的充分混合并减少局部高的过饱和度 FBRM® 和 PVM® 也能显示其他参数，例如晶种、滴加速率、放大规
模等对工艺产生的影响
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在实验室中，最普遍用到 FBRM ® 和 PVM ® 的方面有哪些？
FBRM® 和 PVM® 技术如何用于实验室结晶？
输入性质
浓度 溶剂类型 加晶种vs.不加晶种 比例 温度 杂质
工艺参数
- 搅拌 - 冷却速率 - 停留时间 -- 加入晶种 l - 加入溶析剂 - 温度循环
产品性能
-- 颗粒粒径规格 - 纯度 - 产量 - 分解速率
变化
-- 成核（初级/二次） -- 生长 生长 - 相分离 - 形状转变/晶习改变 - 磨损 - 聚结
结晶工作站
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结晶工作站
OptiMax, FBRM, PVM, ReactIR
在实验室中，最普遍用到 FBRM ® 和 PVM ® 的方面有哪些？
FBRM® 和 PVM® 技术如何用于实验室结晶？
FBRM® 和 PVM® 在哪些方面适合结晶工艺流程？
利用 FBRM® 和 PVM® 技术的方法
高
搅拌和加料速率是关键控制参数
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搅拌的变化影响机理

滴加溶析剂 100mL 规模 200rpm 30⁰ C 下饱和溶液
没有小颗粒的增加（没有相 分离） 大颗粒的增加表明生长—— 接着是稳定状态
设计空间
在其他参数保持不变的条件下，将搅拌速率从100rpm增加到200rpm，
以消除成油现象
概述
FBRM® 和 PVM® 技术如何用于实验室结晶？
FBRM® 和 PVM® 在哪些方面适合结晶工艺流程？
利用 FBRM® 和 PVM® 技术的方法
减少小颗粒的产生并提高过滤性能 在小规模内确定结晶问题 优化晶种的方式 在湿法研磨过程中，设定合适的终点 表征和监控多晶型转变* 在造粒过程中的应用

冷却结晶 1L 规模 搅拌 - 400rpm
在80º C下饱和溶液
FBRM® 立刻揭示第二阶段冷却斜率增加，产生更多小颗粒
（二次成核）
理解过程
较短批次时间需要同之后的较长过滤干燥时间达到平衡
（冷却速率快，批次时间较短，但小颗粒更多，过滤干燥时 间更长）
管理风险
设计颗粒分布能确保最有效的结晶过程
数量分布 #/s <50 µm
#/s 50-1000 µm
不需要改变系统就能在0.5至
2000微米范围内测量
由客户自动粒径范围，获得趋势
分布
不需要校准，就能测量小颗粒和
大颗粒
结晶工作站
EasyMax, FBRM, PVM
结晶工作站
EasyMax, FBRM, PVM, ReactIR
工业案例和参考文献
* FBRM® 和 PVM® 技术能确定和追踪形状的变化。其他方 法例如DSC或TGA能进一步确定多晶型转变 5
颗粒在结晶放大过程中的作用
“众所周知，结晶很难放大.”
Dr. Timothy Bell, DuPont
Challenges in the scale-up of particulate processes — an industrial perspective, Powder Technology, 150 (2): 60-71 (2004).