他莫昔芬的遗传药理学研究及其临床应用

纳。 １他莫昔芬药理作用
他莫昔芬是一种非固醇类抗雌激素药物，其结 构与雌激素相似，存在Ｚ型和Ｅ型两个异构体。Ｅ 型具有弱雌激素活性，Ｚ型具有抗雌激素样作用。 如果乳腺癌细胞内有雌激素受体（ＥＲ），则雌激素 进入肿瘤细胞内，与其结合，促使肿瘤细胞的ＤＮＡ 和ｍＲＮＡ的合成，刺激肿瘤细胞生长。他莫昔芬Ｚ 型异构体可进入细胞内，与ＥＲ竞争结合，形成受 体复合物，阻止雌激素作用的发挥，从而抑制乳腺 癌细胞的增生。且药物－受体复合物不易解离，阻 止受体的循环应用，也是其作用机制之一。
者，较低剂量他莫昔芬可能与２０ ｍｇ剂量疗效类 似【１２１。一项针对中国人群乳腺癌患者的研究提示，
他莫昔芬水平却无显著改变（Ｐ＝０．８６）。该研究还提 示，ＣＹＰ２Ｃ９或ＣＹＰ３Ａ５的基因多态性与他莫昔芬
接受他莫昔芬治疗的２９３例乳腺癌患者中，携带
ＣＹＰ２Ｄ６（‘ｌＯ）等位基因的聊型患者与Ｃ／Ｔ型或
或其代谢产物的血浆浓度均无显著关联。

Ｃ／Ｃ型患者相比，前者血中４．羟基。他莫昔芬水平
一项纳入２００例接受他莫昔芬辅助治疗的乳 较低，且临床疗效较差［１３１。
腺癌患者的研究中，ＣＹＰ２Ｄ６慢代谢者的无复发
（卢０．０２３）和无瘤生存率（尸＝＝０．０１２）较低，但尚无
３临床应用 乳腺病主要表现为与月经周期相一致的乳腺
Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｔａｍｏｘｉｆｅｎ ｉｓ ｂｙ ｔｈｅ ｅｎｚｙｍｅ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０（ＣＹＰ），ａｎｄ ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ．
Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ ｈａｓ ｒａｉｓｅｄ ａｗａｒｅｎｅｓｓ ｏｆｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｆ ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｃｏｍｍｏｎ ｃｏｎｃｅｒｎ．
他莫昔芬在体内经由细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ）同 工酶ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等代谢，由于ＣＹＰ酶的编 码基因存在单核苷酸多态性（ＳＮＰ），不同个体对他 莫昔芬的代谢存在差异，这引起人们对他莫昔芬的 药物代谢遗传药理学的普遍关注。本文围绕他莫昔 芬的遗传药理学的研究进展及临床应用进行总结归
收稿日期；２００９－０２—２０：修回日期：２００９－０７—０７ 作者简介：张宇馨，２００７级硕士研究生，主要从事临床药理研究。 通讯作者：蔡卫民，硕士、博士生导师，主要从事临床药理学教学 与研究。
因的女性相比，有慢代谢基因型ＣＹＰ２Ｄ６（’４）的女
昌
程【３卅；此外，ＣＹＰｌＢｌ、２８６、２Ｃ１９也是催化４．羟 性无复发时间和无病生存期较短。而ＣＹＰ３Ａ５（’３）
巴
基．他莫昔芬的催化剂【５】。
基因型女性的无复发时间、无病生存期和总体生存
代谢产物ｅｎｄｏｘｉｆｅｎ（４．羟基．Ⅳ－去甲基他莫昔 期无显著变化。ＣＹＰ２Ｄ６（‘４）变异体纯合子女性中
根据肝脏中蛋白质含量可知，由ＣＹＰ３Ａ介导 美国一项研究显示，接受他莫昔芬辅助治疗的乳腺
的向Ⅳ－去甲基他莫昔芬转化是主要的催化途径【３】。
癌女性，其ＣＹＰ２Ｄ６基因型与癌症复发风险和热潮
譬
而ＣＹＰ２Ｄ６是他莫昔芬代谢为４．羟基．他莫昔芬的
红发生率有显著相关性。与有１个或无变异等位基
三
最主要代谢酶，ＣＹＰ２８６、２Ｃ９、２Ｃ１９也参与该过
他莫昔芬能上调转化生长因子（ＴＧＦ）．Ｄ的 生成，从而延缓恶性肿瘤的发展；对蛋白激酶 Ｃ（ＰＫＣ）也有特异性抑制作用，这些均对肿瘤细胞 有抑制作用。他莫昔芬的抗骨质疏松作用也可能与
６９８
万方数据
张宇馨，等．他莫昔芬的遗传药理学研究及其临床应用．
２００９年第３０卷第１１期
综述评论
上调ＴＧＦ—Ｂ有关，原因在于此因子能够维持成骨细
莫昔芬治疗乳腺增生症，疗效明显，总有效率达 ８２．３％【１４１。
１．０５～３．４５；Ｐ＝０．０３４），复发危险更高（瑚ｐ３．１２， ｐ＝－０．００７）网。
对ＥＲ阳性的女性乳腺癌患者，在放疗中或放 疗后，一般可选用抗雌激素药物。一项纳入３０ ０００
万方数据
６９９
例ＥＲ阳性或受体情况未知的早期乳腺癌患者长达 １０年的荟萃分析显示，与未使用激素者相比，接受 激素辅助疗法者第１、２、５年疾病复发率分别降低 ２ｌ％、２９％和４７％，死亡率分别减少１２％、１７％和 ２６％【ｌ５１。他莫昔芬可作为一线药物，并可持续使用 ２～３年，甚至５年。他莫昔芬治疗乳腺癌的有效 率一般在３０％左右，ＥＲ阳性者疗效较好（４９％）， 阴性者疗效差（７％）【１６】。绝经前和绝经后者均可使 用，但绝经后和６０岁以上患者较绝经前和年轻患 者效果好。
他莫昔芬的抗雌激素作用可引起潮热、阴道溢 液、月经不调和子宫内膜改变，并增加子宫内膜癌、 血栓栓塞危险。然而其对骨骼的雌激素激动作用可 延缓绝经后妇女骨质疏松症的发生【１７】。
类似于更年期症状是服用他莫昔芬最常见不良 反应。随机对照研究证明，５０％～６０％服用他莫昔 芬的妇女会出现一定程度的潮热ｎ ８】；此外，出现阴 道分泌物、月经异常和头痛的机会也略高。绝经前 妇女服用他莫昔芬后，体内雌酮、雌二醇和孕酮的 水平会升高，停药后可能恢复正常。治疗过程中近 １／３妇女会出现少经或闭经，但停药后绝大多数可 恢复正常。另外，他莫昔芬治疗的乳腺癌患者还可
能出现性交不适症状【ｌ ｓ】。 Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ的早期乳癌协同合作组（ＥＢＣＴＣＧ）的
研究¨９】显示，服用他莫昔芬者肺栓塞发病率增加 １倍，乳腺癌预防试验（ＢＣＰＴ）显示其危险增加２ 倍㈣。乳腺癌患者口服他莫昔芬一日４０ ｍｇ，治疗 ７年，血小板、白细胞及血红蛋白下降，骨髓穿刺 提示，骨髓受抑制，停药１６月后恢复正常［１８１。他 莫昔芬剂量较高时可出现眼毒性，以视网膜病变最 为常见，也有发生角膜病和视神经炎者，但停药后 损害一般可恢复【２ｌ】。他莫昔芬可导致子宫内膜增厚， 并增加子宫内膜增生、息肉和卵巢囊肿的发生率。 卵巢囊肿是乳腺癌患者服用他莫昔芬的常见不良反 应，主要发生于尚未绝经或绝经不足１年的患者， 囊肿能自行消失或停药后消失【２２】。研究表明，口服 他莫昔芬一日４０ ｍｇ两年以上的妇女，其子宫内膜 癌的发生率是对照组的６倍【２０］。另证实，他莫昔芬 可引起绝经后妇女的子宫内膜恶性病变。因此，使 用本品的妇女应定期行子宫内膜检查。目前尚未证 实子宫内膜癌的危险性与他莫昔芬的日剂量有关， 但可能与治疗时间有关。一般主张使用本品５年或 已发生浸润性子宫内膜癌的妇女应停止用药。 ５结语
本文简要分析他莫昔芬的遗传药理学研究近况及其临床应用进展。
关键词：他莫昔芬；遗传药理学；临床应用；乳腺癌
中图分类号：Ｒ９７９．１＋９
文献标志码：Ａ
文章编号：１６７２．９１８８（２００９）１１－０６９８．０４
ｒｏ
鲁 ∞
吝 ＝
Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃ ｓｔｕｄｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔａｍｏｘｉｆｅｎ
癌复发率（ＨＲ＝２．２４，Ｐ＝０．０２），且无复发生存率较 低（ＨＲ＝１．８９，Ｐ＝－０．０３）ｒｉｏ］。Ｃｈｕ等［ｎｌ研究发现，携
１０％转化为４．羟基他莫昔芬（其与ＥＲ的亲和力是 带ＣＹＰ３Ａ４‘１Ｂ等位基因的癌症患者接受他莫昔芬
他莫昔芬的５～１００倍）【２】。
治疗罹患子宫内膜癌的风险增加２．８倍（ｔ－４）．００４）。
一项针对２０６例接受他莫昔芬治疗、有
胞和破骨细胞间的平衡。
ＣＹＰ２Ｄ６（’４）、（’５）、（。１０）和（’４１）等位基因的乳
２他莫昔芬与药物代谢酶的基因多态性
腺癌患者的研究结果显示，ＣＹＰ２Ｄ６等位基因携带
多种代谢酶参与了他莫昔芬的体内代谢，但各 者与野生型基因携带者相比，前者具有较高的乳腺
种酶的具体作用尚未完全阐明。大约９０％的他莫昔 芬由ＣＹＰ３Ａ４／５代谢为Ⅳ－去甲基他莫昔芬，另外
时，ｅｎｄｏｘｉｆｅｎ水平与４．羟基他莫昔芬相比下降更显 增加ｅｎｄｏｘｉｆｅｎ的水平，ｅｎｄｏｘｉｆｅｎ的产生完全依赖
著【７】。ＣＹＰ２Ｄ６活性降低对他莫昔芬代谢产物水平 于Ｃ１忡２Ｄ６。与此不同的是，对ＣＹＰ２Ｄ６快代谢
的影响在之后的研究中也获得证实。ＣＹＰ２Ｄ６慢代
谢者的ｅｎｄｏｘｉｆｅｎ水平更低湫０．００１），而４．羟基
大量数据表明，ＣＹＰ２Ｄ６、３Ａ４／５基因的突变 与他莫昔芬药动学参数的个体差异存在显著的相关 性。如果在用药前确定患者的基因组信息，根据 ＣＹＰ２Ｄ６、３Ａ４／５的基因型来设定患者的初始用药剂 量，那么在使患者获得目的治疗药物浓度的同时， 可减少药物过量所致的毒性，并尽可能达到应有疗 效。这也是药物基因组学研究的最终目的，使之能 受惠于患者。
ｏ
手
三
ＺＨＡＮＧ Ｙｕ—ｘｉｎｌ，ＣＡＩ Ｗｅｉ．ｍｉｎ２
（Ｊ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ｇｕｉｊｉｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００２５；
２．ＣｏＨｅｇｅ ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓ咖Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２１ｎＣｈｉｎａ）
证据表明患者总体生存率受到显著影响碍】。此项
实质过度增生，多数患者无明显症状，少数患者有
研究表明，ＣＹＰ２Ｄ６基因型是选择治疗方案时需
疼痛感，疼痛性质不定，并与月经和情绪有关。其
要考虑的重要因素。最近一项针对接受他莫昔芬 与乳腺癌的发生有明显的内在联系。文献报道，他
辅助药物治疗的２５６例乳腺癌患者的研究还提示， ＣＹＰ２Ｄ６慢代谢者复发时间更短（ｍ净１．９ｌ，９５％ＣＩ
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｔａｍｏｘｉｆｅｎ；ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ；ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ：ｂｒｅａｓｔ ＣａｎＣｅｒ
乳腺癌治疗除手术和放疗外，单独或联合药 物治疗也是临床的主要治疗方案。目前，他莫昔芬 （ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）已成为绝经前和绝经后妇女普遍使用的 乳腺癌辅助治疗药物。但有报道指出，他莫昔芬的 抗雌激素作用可引起潮热、阴道溢液、月经不调和 子宫内膜改变，并有增加血栓栓塞危险，为此，他 莫昔芬的安全性引起普遍关注ｎ】。