第2章 药物设计的基本原理和方法-2013
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药物设计原理和方法
– 贝诺酯 – 烟酸肌醇
OR RO RO OR O R= OR OR
O O OH
O O O H3C O
H N O
CH3
13
舒它西林
• 双酯结构的前体药物
– – – – – Ampicillin与 Ampicillin与Sulbactam 1： 1：1 以次甲基相连形成 口服后 迅速吸收 非特定酯酶的作用 水解 较高的血清浓度的Ampicillin Ampicillin和 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam
24
载体联结前药
药物 载体
体内水解
药物
＋
载体
• 载体联结前药是指由一个活性药物（原药） 载体联结前药是指由一个活性药物（原药）
和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 • 载体联结前药通常在体内经酶水解释放出 原药
25
CarrierCarrier-linked Prodrug (Carrier Prodrug)
与肠促酶胰肽-B受体结合 与肠促酶胰肽 受体结合
9
实例— 实例—5-脂氧酶抑制剂
10
几何异构体
• 己烯雌酚
11
先导分子的碎片类似物
从可卡因到普鲁卡因
12
拼合原理（combination 拼合原理（ principles） principles）
• Salol Principles • 药效基团 • 互联体前药 • 实例： 实例：
6
•
环类似物
• 刚性类似物：将双键、三键、小环引入柔 刚性类似物：将双键、三键、
性分子
哌替啶类似物
乙酰胆碱类似物
7
烃链同系化、环的大小改变及环 烃链同系化、 位置异构体
OR RO RO OR O R= OR OR
O O OH
O O O H3C O
H N O
CH3
13
舒它西林
• 双酯结构的前体药物
– – – – – Ampicillin与 Ampicillin与Sulbactam 1： 1：1 以次甲基相连形成 口服后 迅速吸收 非特定酯酶的作用 水解 较高的血清浓度的Ampicillin Ampicillin和 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam
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载体联结前药
药物 载体
体内水解
药物
＋
载体
• 载体联结前药是指由一个活性药物（原药） 载体联结前药是指由一个活性药物（原药）
和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 • 载体联结前药通常在体内经酶水解释放出 原药
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CarrierCarrier-linked Prodrug (Carrier Prodrug)
与肠促酶胰肽-B受体结合 与肠促酶胰肽 受体结合
9
实例— 实例—5-脂氧酶抑制剂
10
几何异构体
• 己烯雌酚
11
先导分子的碎片类似物
从可卡因到普鲁卡因
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拼合原理（combination 拼合原理（ principles） principles）
• Salol Principles • 药效基团 • 互联体前药 • 实例： 实例：
6
•
环类似物
• 刚性类似物：将双键、三键、小环引入柔 刚性类似物：将双键、三键、
性分子
哌替啶类似物
乙酰胆碱类似物
7
烃链同系化、环的大小改变及环 烃链同系化、 位置异构体
药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法
化学基因组学是近年发展的基因组与药物设计相交叉的学科， 基本思路是基于靶标活性部位的抑制剂的设计及合成。目前， 随着人类基因组的研究，大量的疾病相关基因被发现，使得药 物作用的靶标分子急剧增加，为药物设计开辟了广阔前景。
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。
药物设计的基本原理和方法
靶点定位
02
药物的靶点可以是细胞内的特定分子、细胞膜上的受体或细胞
器等。
药效学特征
03
药物的细胞和组织特异性与其药效学特征密切相关，决定了药
物的治疗效果和副作用。
03
CATALOGUE
药物设计的计算方法
基于配体的药物设计
总结词
基于配体的药物设计是指根据已知活性配体分子的结构特征和药效团，预测和 设计新药分子。
02
CATALOGUE
药物作用的分子机制
药物与受体的相互作用
药物与受体结合
药物通过与细胞膜上的受体结合，传递信号，调节细 胞功能。
药物作用模式
药物与受体结合后，可以激动或拮抗受体，产生兴奋 或抑制效应。
亲和力与选择性
药物与受体结合的亲和力决定了药物作用的强度，而 选择性决定了药物作用的特异性。
药物作用的信号转导通路
人工智能可以帮助研究人员分析大量数据，发现潜在的药物靶点，预测分子的三维 结构和相互作用模式，提高药物设计的精度和效率。
人工智能还可以模拟药物在体内的代谢和分布过程，预测药物的疗效和安全性，为 新药临床试验提供有力支持。
基于免疫疗法的药物设计
免疫疗法已成为一种重要的治疗手段 ，通过调节人体免疫系统来攻击肿瘤 细胞或其他有害物质。
基于结构的药物设计
总结词
基于结构的药物设计是指根据已知靶蛋 白的三维结构，设计和筛选能够与靶蛋 白结合并影响其功能的小分子药物。
VS
详细描述
该方法依赖于对靶蛋白三维结构的了解， 通过计算机辅助药物设计软件，设计和筛 选能够与靶蛋白结合并影响其功能的小分 子药物。这种方法需要高分辨率的靶蛋白 结构信息，并考虑蛋白质的动态性质。
药物设计的原理及方法
药物设计的方法
基于已知的生物活性分子结构特征、生物靶标结构特征以及 药效团模型，采用计算机辅助药物设计（CADD）和基于片 段的药物设计（FBDD）等手段，预测和设计新的可能具有药 理活性的分子结构。
药物设计的目的和意义
目的
通过药物设计，可以预测和设计出具有特定药理活性的新分子结构，以满足临 床治疗的需求，提高药物的疗效、降低副作用、改善药物的代谢性质等。
04
CATALOGUE
药物设计的应用
新药研发
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技 术手段，发现并验证潜在的药物 作用靶点，为新药研发提供目标
。
药物筛选
利用高通量筛选技术，从大量化合 物中筛选出具有潜在活性的候选药 物，进一步降低新药研发成本和时 间。
结构生物学方法
利用X射线晶体学、核磁共振等技术 ，解析药物作用靶点的三维结构， 为新药设计提供结构基础。
基于片段的药物设计
将已知活性片段作为药物设计的起点，设计和筛选能够与靶标结合 的小分子化合物。
02
CATALOGUE
药物设计原理
药物作用靶点
靶点选择
选择与疾病相关的靶点，如蛋白 质、酶、受体或离子通道等，是 药物设计的关键步骤。
靶点验证
验证靶点的生物学功能和药理学 特性，以确保所选靶点是有效的 治疗目标。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测药物与靶点的相互作 用，为药物改造和优化提供理论支持。
3
合成生物学方法
利用合成生物学技术，设计和构建具有特定功能 的基因线路或细胞工厂，生产具有特定活性的药 物分子。
05
CATALOGUE
药物设计的挑战与展望
药物设计的挑战
基于已知的生物活性分子结构特征、生物靶标结构特征以及 药效团模型，采用计算机辅助药物设计（CADD）和基于片 段的药物设计（FBDD）等手段，预测和设计新的可能具有药 理活性的分子结构。
药物设计的目的和意义
目的
通过药物设计，可以预测和设计出具有特定药理活性的新分子结构，以满足临 床治疗的需求，提高药物的疗效、降低副作用、改善药物的代谢性质等。
04
CATALOGUE
药物设计的应用
新药研发
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技 术手段，发现并验证潜在的药物 作用靶点，为新药研发提供目标
。
药物筛选
利用高通量筛选技术，从大量化合 物中筛选出具有潜在活性的候选药 物，进一步降低新药研发成本和时 间。
结构生物学方法
利用X射线晶体学、核磁共振等技术 ，解析药物作用靶点的三维结构， 为新药设计提供结构基础。
基于片段的药物设计
将已知活性片段作为药物设计的起点，设计和筛选能够与靶标结合 的小分子化合物。
02
CATALOGUE
药物设计原理
药物作用靶点
靶点选择
选择与疾病相关的靶点，如蛋白 质、酶、受体或离子通道等，是 药物设计的关键步骤。
靶点验证
验证靶点的生物学功能和药理学 特性，以确保所选靶点是有效的 治疗目标。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测药物与靶点的相互作 用，为药物改造和优化提供理论支持。
3
合成生物学方法
利用合成生物学技术，设计和构建具有特定功能 的基因线路或细胞工厂，生产具有特定活性的药 物分子。
05
CATALOGUE
药物设计的挑战与展望
药物设计的挑战
药物设计的基本原理和方法 PPT
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁
药，如异丙烟肼。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
二、新药设计与开发
Drug design and developmentΒιβλιοθήκη 先导化合物发现的方法和途径
利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从 头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。
二、新药设计与开发
Drug design and development
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
用活性内源物质作为先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的 酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶 的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研 发了抗炎药吲哚美辛。
高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选 为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立 分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、 需用药量少、快速筛选的特点。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁
药，如异丙烟肼。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
二、新药设计与开发
Drug design and developmentΒιβλιοθήκη 先导化合物发现的方法和途径
利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从 头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。
二、新药设计与开发
Drug design and development
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
用活性内源物质作为先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的 酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶 的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研 发了抗炎药吲哚美辛。
高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选 为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立 分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、 需用药量少、快速筛选的特点。
二、新药设计与开发
Drug design and development
第二章 药物设计的基本原理和方法
O 青蒿素
H H CH3 OCOCH2CH2COOH 青蒿琥酯
2.微生物来源
美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红
曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原
酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合 成的阿托伐他汀（No. 1）
HO O H3C H3C H O H O H CH3 H3C H3C
NH2 N HO N O O HO HO
CHO HO OH OH CH2OH HO O O HO N
NH
. HCl
NH3.H2O MeOH
. HCl
N
D-阿拉伯糖
安西他滨
阿糖胞苷
第二节 分子的互补性－先导化合物的 发现
又称：基于结构的药物设计 一、分子识别 配体与受体相互作用的本质是分子识别。 分子识别是由于两个分子的多个特定的原子或基团性质的 互补性和空间的适配所驱动的，这种特异性的本质是双方 的互补性。 药物与受体的分子识别和相互作用，大都形成非共价键作 用，与维持机体的生物大分子的空间结构的键合力在本质 上是相似的（氢键、静电引力和疏水作用）。 药物和受体分子构象变化，诱导契合。
H2N
N=N NH2
SO2NH2
H2N
SO2NH2
活性代谢产物---磺胺 先导化合物
H2N
SO2NH N O CH3
磺胺甲恶唑 磺胺类抗菌药
从代谢产物开发的新药:
（1）非索那定
（2）诺阿司咪唑
（3）地氯雷他定
五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(From SideEffect or New Purpose of Medicine)
1、 1929年青霉素的发现
2、异丙肾上腺素：β -受体激动剂，结构改造，发现 β -受体阻断剂--普萘洛尔，
农药学 第2章 农药分子设计
农药学第2章农药分子设计1. 引言农药分子设计是农药学研究中非常重要的一部分。
通过对农药分子进行设计和优化，可以提高农药的活性、选择性和安全性等性能指标。
本文将介绍农药分子设计的基本原理和方法。
2. 农药分子设计的原理农药分子设计的原理是基于农药的作用机制和目标生物靶点的结构。
在农药分子设计过程中，需要考虑以下几个方面的原理：2.1. 农药作用机制了解农药的作用机制是进行分子设计的基础。
农药可以通过不同的途径影响害虫或杂草的生理过程，如抑制酶的活性、破坏细胞膜、干扰代谢路径等。
通过了解农药的作用机制，可以确定目标生物靶点，从而有针对性地设计分子。
2.2. 药效团设计药效团是农药分子中具有药物活性的基团。
在分子设计中，需要识别出药效团，并根据作用机制和结构要求进行优化。
常见的药效团包括苯环、环氧基、氮杂环等。
通过药效团的设计和优化，可以提高农药的活性和选择性。
2.3. 分子结构优化在进行农药分子设计时，需要对分子的结构进行优化。
优化的目标包括改善分子的药物代谢性质、增强分子的活性、降低毒性等。
常用的分子结构优化方法有合成方法优化、分子对接、量子力学计算等。
3. 农药分子设计的方法农药分子设计的方法主要包括定量构效关系（QSAR）方法、分子模拟方法和高通量筛选方法。
3.1. 定量构效关系（QSAR）方法定量构效关系（QSAR）方法通过建立农药的结构与活性之间的数学模型，预测新的农药分子的活性。
这种方法基于大量实验数据，包括分子结构和活性数据。
通过分析这些数据，建立模型可以预测新分子的活性。
3.2. 分子模拟方法分子模拟方法通过计算机模拟分子的结构和性质，帮助农药分子的设计和优化。
分子模拟方法包括分子力学模拟、量子力学计算、分子对接等。
通过这些方法，可以模拟农药与靶点分子的相互作用，预测分子的活性和选择性。
3.3. 高通量筛选方法高通量筛选方法是一种快速、高效的农药分子设计方法。
它通过快速筛选大量的分子库，寻找具有潜在活性的分子。
药物设计的基本原理和方法 PPT
药物的结构与生物活性
• 药物的基本结构和结构改造 • 理化性质对药效的影响
• 电子密度分布和官能团对药效的影响
• 键合特性对药效的影响
• 立体结构对药效的影响
二、新药设计与开发
Drug design and development
• 先导化合物发现的方法和途径
• 从天然产物活性成分中发现先导化合物
四、计算机辅助药物设计
Computer aided drug design
• 对于一个药物分子，分子中的不同基团对其活性影响程度不同。药物活 性分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式，即 为药效团（Pharmacophore）。 • 从不同类的先导化合物出发可以构建药效团模型，得到与生物活性有关 的重要药效团特征，这些药效团特征是对配体小分子活性特征的抽象与 简化；即小分子拥有药效团特征，就可能具备某种生物活性，而这些活 性配体分子的结构未必相同。因此，药效团模型方法可以用来寻找结构 全新的先导化合物。
二、新药设计与开发
Drug design and development
• 先导化合物的优化
• 前药设计
环磷酰胺是以氮芥为先导化合物改造而来，是临床上最常用的毒性较 低的细胞毒类抗癌药，它本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢 转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性。
二、新药设计与开发
Drug design and development
• 先导化合物的优化
• 软药设计
软药是一类本身具有生物活性的药物，在体内起作用后，经人为设计 的可预测的或可控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢产物。软 药用以设计安全而温和的药物，通常是为了降低药物的毒副作用。
中山大学药学综合课件-第二章 药物设计的基本原理和方法(20071007-XS)
HO HO
CH2CH2N
R R
多巴胺 I
II III
R=H R = Me R = Pr R = Bu
2. 生物电子等排
• 具有相同价电子数的原子团, 可能具有相似的 物理化学性质. 如N2与CO为等排体, CH3, NH2 和OH为等排体.
第二节 先导化合物的结构优化 (Lead Optimization)
• 在发现了先导化合物后,由于其可能存在生 物活性, 药代性质, 毒副作用等不足, 需要在 其基础上做合理的修饰,这一过程称为先导 化合物的结构优化 (Lead Optimization).
1. 烷基链或环的结构改造
(1) 复杂天然药物的结构简化 当一个先导化合物的结构过于复杂时, 常 常需要对其结构进行简化, 目标是发现合 成上更简单,但药效团得以保留的化合物.
雷尼替丁
N
H2N H2N
NS
法莫替丁
CHNO2
N H
NHCH3
NH2 NSO2NH2
(6) 基于生物靶点的结构设计
• 根据已知的生物靶点(酶/受体, 或核酸)的结 构,运用计算机辅助设计,获得先导化合物. 这一方法称为从头设计 (de novo Drug Design).
ACE抑制剂的研究
配位
血管紧张素转化酶 (ACE)
喜树碱 Camptothecin
NMe2 HO
Et OH O
N
O
N
O
拓扑替康 Topotecan
N Et
NO
Et OH O
O
N
O
N
O
伊立替康 Irinitecan
• 动物的毒素一般为生理活性很强的化合物, 通过结构的改造,可以发展很多新药物.
药物化学(第二版)第2章 药物设计的基本原理和方法
先导化合物的优化可分为：
（1）传统的化学方法 （2）现代的方法: 包括CADD和3DQSAR（在第三章介绍）
先导化合物优化的一般方法
一、烷基链或环的结构改造
二、生物电子等排原理
三、前药原理
四、软药
五、硬药
六、孪药
七、定量构效关系研究
一、烷基链或环的结构改造
1、成环或开环 镇痛药吗啡→哌替啶
N
4 -苯 基 哌 啶 类
2、插烯原理（vinylogues）（烷基链局部减少双键 或引入双键） 抗癫痫药胡椒碱→桂皮酰胺类的衍生物
O O 胡 椒 碱 N O 桂 皮 酰 胺 衍 生 物 X O N H R
3、烃链的同系化原理 利福平（甲基哌嗪）→利福喷汀（环戊基哌嗪）
二、生物电子等排（Bioisosteris）
安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体， 后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且 副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作 用时间长，治疗各种白血病。
C H O H O O H O H C H O H 2 H O N O O N N H
.H C l
. O N H 3H 2
N H 2 N H O O N O H O
发展为理想的药物，这一过程称为先导化
合物的优化。
第一节
先导化合物发现的方法和途径
Approaches for lead discovery
一、从天然药物的活性成分中获得
(From Active Component of Natural Resources)
（1）植物来源 p17
青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导 物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。
药物设计学药物设计原理和方法最全PPT
NH2SO2
CH3
O N
Rofecoxib
Celecoxib
Valdecoxib
建立生物学模型，以筛选和评价化合物的 活性。建立的模型可有不内的层次，但均 应反映出是针对所选定的靶标的作用。
新药设计 与研究
靶标的确定
除了建立药效学模型外，还应建
模型的建立
立评价药代动力学性质的模型。
先导化合物的发现
O
O N
哌替啶（杜冷丁）
O
O NH
镇痛作用为哌替啶的2倍
苯丙醇胺的结构修饰：
苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）：具有β受体阻断、奎 尼丁样、降压和局麻等多种作用。
构象限制体，提高选择性
柔性分子， 有多种低能 构象，可与 不同受体结 合的缘故。
O
OH H3C N
CH3 CH3
OH
O
OH 水解
将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内： ①使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减 小各自相应的毒副作用； ②使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成 治疗作用。 一般说来，通过拼合原理得到的多数药物都是前药。
二、拼合原理的应用 1、 阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合：
刺激胃黏膜
C O 2 H
1、对映体活性相似但强度不同 例：氧氟沙星 S-（-）-异构体对各种细菌的抑菌活性强于R-（+）异构体 8-128倍。
手性中心的甲基在母核平 面的取向不同，导致与酶
O
F
CO2H
活性中心结合能力的不同，
决定了它们的抗菌效力的
N
N
差异。
N H3C
O CH3
抗菌药氧氟沙星 （Ofloxacin）
药物设计的基本原理和方法2-三节
第三节 先导化合物的优化 （ Lead Optimization）或称为药物设计
寻找
药物设计的目的
活性高、选择性强、毒副作用小的新药
在发现了先导化合物后，就要对先导化合物进行合理的结构修饰， 这种过程和方法称为先导化合物的优化(lead optimization)或称为 药物设计。
寻找
优化的目的
更理想的理化性质， 或者具更良好的药物动力学性质， 或者提高了生物利用度， 或者选择性更强而毒副作用减弱。
第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到相 似的药理活 性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。
如 N-甲基四氢吡啶甲酸甲酯， 3位是脂肪链状化合物，具有抗炎 活性。它的3位杂环状生物具有相同的抗炎活性.
2019/2/15
11
将组胺结构中的咪唑环分别用吡啶、吡唑、三唑环替代时， 生物活性没有改变，这四种含氮杂环互为生物电子等排体。
那么，插烯后的化合物表达为： A-BI=B2-EI=E2 减少双健及插烯规则后来被广泛用在会成上，在药物 设计中，常用来优化先导化合物。
当减少或插入一个及多个双键后，药物的构型、分子形状和性质发 生改变，可影响药物与受体的作用，进而对其生物活性产生影响。
2019/2/15 4
如胡椒碱是从民间验方得到的抗癫痫有效成分，全合成有 一定困难，经减少一个双键得到栓皮酰胺类的衍生物，合 成简单，而且增强了抗癫痫的活性。
2019/2/15
14
后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用
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19
➢适宜衍生化的功能基及衍生化物：
✓醇羟基或酚羟基可衍生成酯或活泼醚； ✓羧基可衍生成酯或酰胺； ✓氨基（包括胺、酰胺和亚胺）可衍生成烷氧 羰 ✓酰胺
.
20
➢2.4.1 提高生物利用度的前药
✓若原药分子中含有羟基、羧基或磷酸基，会因极 性强或带有电荷而难以吸收。应用前药原理引入 酯键可提高脂溶性，改善了脂/水分配系数，有利 肠道吸收，或克服了首过效应。
H3 C O H
+
H3 CN C H3
C O O-
H3 C N H2
+
H3 CN
C O O-
C H3
H3 C N H2 C O O-
H3 C
C H3
10
11 .
12 9
➢3.5 环和非环的电子等排体 ➢雌激素激动剂 ➢雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了 维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素 受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。
✓帕瑞昔布（Parecoxib）是戊地昔布（Valdecoxib） 的水溶性非活性前体药物，系非肠道给药的选择性 COX-2抑制剂，用于治疗手术后疼痛。
NH2SO2
CH3
O N
Na CH3CH2CO-N-SO2
CH3
O N
Valdecoxib .
Valdecoxib 29
➢2.4.2.5 UR-14048
OH
HO
HO
.
HO
11
§2.4 前 药 原 理
.
12
➢前药（Prodrug）：是指体外活性较 小或无活性，在体内经酶促或非酶化 学反应，释放出活性物质而发挥药理 作用的化合物。
第二章药物设计基本原理和方法
A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.
化工与制药工程系
13
13
“Me-too”药物
• • • • • 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同
化工与制药工程系
23
23
天然生物活性物质作为先导物
南美洲古柯
H3C N O O O H O CH3 HN H3C H3C O O β-优卡因
普鲁卡因（Procaine）
虚 拟 库
类 药 原 则
药 代 性 质
潜 在 毒 性
专 利 指 导
受 体 结 构
设 计 库
化工与制药工程系
18
18
类药性
Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准:
分子量在500以下； 氢键的给体不超过5个； 氢键的接受体不超过10个； 计算的分配系数(正辛醇-水系 统)ClogP值不超过5。
（2）通过药物代谢研究得到先导物 （3）以现有突破性药物作先导
化工与制药工程系
7
7
（1） 用药物的副作用开发新药
药物对机体有多种药理作用 用于治疗的称治疗作用 其他的作用通常称为毒副作用
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用 可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药
百浪多息（Prontosil）
化工与制药工程系
13
13
“Me-too”药物
• • • • • 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同
化工与制药工程系
23
23
天然生物活性物质作为先导物
南美洲古柯
H3C N O O O H O CH3 HN H3C H3C O O β-优卡因
普鲁卡因（Procaine）
虚 拟 库
类 药 原 则
药 代 性 质
潜 在 毒 性
专 利 指 导
受 体 结 构
设 计 库
化工与制药工程系
18
18
类药性
Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准:
分子量在500以下； 氢键的给体不超过5个； 氢键的接受体不超过10个； 计算的分配系数(正辛醇-水系 统)ClogP值不超过5。
（2）通过药物代谢研究得到先导物 （3）以现有突破性药物作先导
化工与制药工程系
7
7
（1） 用药物的副作用开发新药
药物对机体有多种药理作用 用于治疗的称治疗作用 其他的作用通常称为毒副作用
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用 可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药
百浪多息（Prontosil）
药物化学作业【精选文档】
药物化学第一部分；绪论及药学基本概念6，2绪论第一章：新药研究与开发概论第二章：药物设计的基本原理和方法第三章:药物的结构和生物活性第四章:药物代谢第二部分：中枢神经系统用药9， 6第五章：镇定催眠药和抗癫痫药第六章：精神神经病治疗药第七章：神经退行性疾病治疗药第八章：镇痛药第三部分：外周神经用药10，8第九章：局部麻醉药第十章：拟胆碱和抗胆碱药第十一章：组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药第十二章：作用于肾上腺能受体的药物第四部分；与血有关疾病用药7, 4第十三章：抗高血压药和利尿药第十四章：心脏疾病药物和血脂调节药第十六章：降血糖药和骨质疏松治疗药第五部分:抗病毒及抗菌及抗寄生虫药9,7第十七章:合成抗菌药第十八章：抗病毒药第十九章:抗生素第二十一章：抗寄生虫药第六部分；其他7, 5第十五章：甾体激素药物第二十二章：非甾体抗炎药第二十章：抗肿瘤药第二十三章：维生素药物化学习题第一部分:绪论及药学基本概念 61. 什么是药物?什么是药物化学？药物化学的主要任务？2．什么是先导化合物？发现先导物主要有哪些途径,举出二种从天然产物中发现先导物的例子。
3．什么是前体药物（前药)举例说明。
4．应用前药原理进行化学结构修饰的目的主要有哪些?5．为什么药物的脂水分配系数在一定范围内，才能显示最佳的药效？6．为什么药物的解离度对药效有影响？7．药物分子中电子密度分布是否均匀，对药效有何影响？8．药物分子与受体作用的键合形式主要有哪些？9．立体异构对药效的影响主要包括那些？10．举出至少三个对映异构体的药理活性有显著差异的例子。
11. 什么是药物代谢?举例说明药物代谢所涉及的反应类型。
12. 药物代谢在药物开发中有哪些主要用途？第二部分：中枢神经系统用药91．写出苯二氮卓类的基本结构及化学命名2．地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化？对其生物利用度有何影响？3．奥沙西泮与地西泮在化学结构上有何区别,如何进行鉴别？4．艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别，对活性有何影响？5．写出巴比妥类药物的基本结构，为什么巴比妥酸无活性？6．为什么苯巴比妥显弱酸性，可与碱成盐？7．苯妥英钠属哪种结构类型？写出卡马西平的结构及用途?8．写出抗精神病药物主要结构类型，各举出一例药物。
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新的时代——后基因组时代。
5
药物靶标
据估计人类基因组计划为我们提供了大量
潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个
可以作为寻找新药的靶标。
6
药物设计方法
p16
以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂 （receptor agonist）和拮抗剂 (antagonist)
以酶为靶点，设计酶抑制剂(enzyme inhibitor)
21
三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )
1、 1929年青霉素的发现
2、异丙肾上腺素：β -受体激动剂，结构改造， 发现β -受体阻断剂--普萘洛尔，
CH3 OH HO HO H N CH3 CH3 结构改造 O OH N H CH3
异丙肾上腺素
普萘洛尔
23
例如百浪多息→磺胺，再以磺胺为先导物开发 了大量的磺胺类药物。
百浪多息 体外无抗菌活性 体内抑制葡萄球菌
H2N
N=N NH2
SO2NH2
H2N
SO2NH2
活性代谢产物---磺胺 先导化合物
H2N
SO2NH N O CH3
磺胺甲恶唑 磺胺类抗菌药
24
从代谢产物开发的新药:
（1）非索那定
（2）诺阿司咪唑
32
九、其他新发展的方法 (New Methods for drug discover )
1、反义寡核苷酸 2、综合技术平台
33
第二节 先导化合物的优化 （Lead Optimization）
p25
对先导化合物进行合理的结构修饰，这 种过程和方法称为先导化合物的优化 （Lead Optimization）。
凡具有相似的物理和化学性质，又能产生 相似或相反生物活性的基团或分子都称为 “生物电子等排体”。
生物电子等排可分为经典电子等排和非经 典电子等排。
40
表2-1 经典的电子等排体
一价 二价 三价 四价 环内等排体
F,OH,NH2,CH3 Cl, SH,PH2 Br I
-O-S-Se-Te-
-N= -P= -As= -Sb= -CH=
4
人类基因组学与新药设计
2000年6月26日，参与人类基因组计划的美、
英、日、法、德、中6个国家16个研究中心联
合宣布人类基因组草图绘制完成。
人类基因组草图是覆盖人的大部分基因组、准
确率超过90%的DNA序列图。
从这一时刻开始，人类第一次在分子水平上全
面地认识了自己，从此人类历史进入了一个崭
以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和 钙离子通道的激动剂（开放剂,channel opener）或阻断剂（拮抗剂,blocker）。
7
治疗药物的作用靶点
治疗药物的作用靶点总数483
DNA 2% Ë Ê º Ü Ì å 2% ë × À Ó Í ¨µ À 5% ´ Ö Î ª 7% ¤Ë ¼ Ø º Í Ï ¸ ° û Ò ò × Ó 11% ¸ 28% Ã Ü Ì Ê å 45%
2
人类基因组学与新药设计
1990年10月1日，被誉为生命“登月计划” 的国际人类基因组计划（human genome
program）正式启动，我国作为六个参与国
家之一，承担了1%的测序任务。
人类基因组计划旨在阐明人类基因组30亿个
碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在
染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。
NHCOR, NHSO2R, CH2OH, NHCONH2, NHCN, CH(CN)2 CF3, CN, N(CN)2, CN C CN O S O S O ， ， ， SO3H ， O S N O O C N ， ， PO(OH)OEt O OH ， O ， N O NH O C(CN)3
N CN , CN C CN
D-阿拉伯糖
安西他滨
阿糖胞苷
29
七、通过计算机辅助药物筛选寻找 （By Virtual Screening）
利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现 先导化合物。包括：
（1）类药筛选
类药五规则（Role of five， Lipinski规则） 是指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两 条就很难被生物体吸收：分子量在500以下，分 配系数ClogP值小于5，氢键的给体不超过5个， 氢键的接受体不超过10个。
CH3 H3C H H CH3 O O O H O
H
CH3 H3C H H CH3 O O O H O
H
CH3
O 青蒿素
OCH3 蒿甲醚
H H CH3 OCOCH2CH2COOH 青蒿琥酯
16
（2）微生物来源
p18
美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红
曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原
酶抑制剂的 Lead Compound 。后开发了 人工合成的阿托伐他汀（No. 1）
N
N
异烟肼（抗结核药） 可抑制单胺氧化酶
异丙烟肼（抗抑郁药） 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药
26
又如：
异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和
安定作用，SAR研究，发现了抗精神病
药物氯丙嗪。
27
六、从药物合成的中间体中发现 (From Synthetic Intermediates)
一些药物合成的中间体，由于与目的化 合物结构上有相似性，经过筛选也可发 现先导化合物。 阿糖胞苷 →环胞苷(中间体)
HO O H3C H3C H O H O H CH3 H3C H3C
3
O O O
1
HO O H H CH3
7 6
O
H3C
美伐他汀
洛伐他汀
17
（3）动物来源
九肽替普罗肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发 现了ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新 的影响重大的抗高血压药物。
28
安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体， 后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且 副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作 用时间长，治疗各种白血病。
CHO HO OH OH CH2OH HO O O HO N N NH
. HCl
NH3.H2O MeOH HO
NH2 N O N O HO HO
. HCl
12
p16
由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性 不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选 择性不好，药代动力学性质不合理等等， 需要对其进行化学修饰，进一步优化使之
发展为理想的药物，这一过程称为先导化
合物的优化。
13
第一节
先导化合物发现的方法和途径
Approaches for lead discovery
20
组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发 现了替丁类抗溃疡药物。
NCN CH2SCH2CH2 NH C NHCH3 CH3 西咪替丁
N N H
CH2CH2NH2
N N H
组胺
肾上腺素、血管紧张素、GABA、5-羟色胺、多 巴胺、阿片肽„„受体；血管紧张素转化酶、 环氧合酶、磷酸二酯酶、Na+/K+-ATP酶、单胺 氧化酶
22
四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites )
药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢
产物降低或失去了活性，称为代谢失活；有
些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升
高，称为代谢活化。代谢活化得到的药物代
谢产物，可直接作为药物使用，也可作为先
导化合物，进行进一步的结构修饰和优化。
30
（2）ADMET(吸收-分布-代谢-排泄-毒性)
（3）毒性筛选
（4）结构新颖性筛选
（5）与受体对接的研究
31
八、通过组合化学获得 （By Combinatorial Chemistry）
组合化学是利用一些基本的小分子单元如氨基 酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子 化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反 复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构 多样性的化合物库。 组合化学能高效、大批量合成化合物，配合高 通量筛选，大大地加速了先导化合物发现的速 度。
CH N
羧基： COOH
CH3 HS O N COOH
卡托普利
18
（4）海洋生物来源
海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具 有强心作用，以此为先导物，得到一些重 组蛋白。
19
二、通过分子生物学途径获得
p19
（From Molecular Biology Research)
生物化学、分子生物学和药理学的发展， 为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了 广阔的领域，为药物分子设计提供了新的 靶点和先导物。如酶、受体、离子通道的 发现为新药的设计提供了基础。 又称：基于结构的药物设计
34
先导化合物的优化可分为：
（1）传统的化学方法 （2）现代的方法: 包括CADD和3DQSAR（在第三章介绍）
35
先导化合物优化的一般方法
一、烷基链或环的结构改造
二、生物电子等排原理
三、前药原理
四、软药
五、硬药
六、孪药
七、定量构效关系研究
36
一、烷基链或环的结构改造
1、成环或开环 镇痛药吗啡→哌替啶
14
一、从天然药物的活性成分中获得
(From Active Component of Natural Resources)
（1）植物来源 p17
青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导 物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。
5
药物靶标
据估计人类基因组计划为我们提供了大量
潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个
可以作为寻找新药的靶标。
6
药物设计方法
p16
以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂 （receptor agonist）和拮抗剂 (antagonist)
以酶为靶点，设计酶抑制剂(enzyme inhibitor)
21
三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )
1、 1929年青霉素的发现
2、异丙肾上腺素：β -受体激动剂，结构改造， 发现β -受体阻断剂--普萘洛尔，
CH3 OH HO HO H N CH3 CH3 结构改造 O OH N H CH3
异丙肾上腺素
普萘洛尔
23
例如百浪多息→磺胺，再以磺胺为先导物开发 了大量的磺胺类药物。
百浪多息 体外无抗菌活性 体内抑制葡萄球菌
H2N
N=N NH2
SO2NH2
H2N
SO2NH2
活性代谢产物---磺胺 先导化合物
H2N
SO2NH N O CH3
磺胺甲恶唑 磺胺类抗菌药
24
从代谢产物开发的新药:
（1）非索那定
（2）诺阿司咪唑
32
九、其他新发展的方法 (New Methods for drug discover )
1、反义寡核苷酸 2、综合技术平台
33
第二节 先导化合物的优化 （Lead Optimization）
p25
对先导化合物进行合理的结构修饰，这 种过程和方法称为先导化合物的优化 （Lead Optimization）。
凡具有相似的物理和化学性质，又能产生 相似或相反生物活性的基团或分子都称为 “生物电子等排体”。
生物电子等排可分为经典电子等排和非经 典电子等排。
40
表2-1 经典的电子等排体
一价 二价 三价 四价 环内等排体
F,OH,NH2,CH3 Cl, SH,PH2 Br I
-O-S-Se-Te-
-N= -P= -As= -Sb= -CH=
4
人类基因组学与新药设计
2000年6月26日，参与人类基因组计划的美、
英、日、法、德、中6个国家16个研究中心联
合宣布人类基因组草图绘制完成。
人类基因组草图是覆盖人的大部分基因组、准
确率超过90%的DNA序列图。
从这一时刻开始，人类第一次在分子水平上全
面地认识了自己，从此人类历史进入了一个崭
以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和 钙离子通道的激动剂（开放剂,channel opener）或阻断剂（拮抗剂,blocker）。
7
治疗药物的作用靶点
治疗药物的作用靶点总数483
DNA 2% Ë Ê º Ü Ì å 2% ë × À Ó Í ¨µ À 5% ´ Ö Î ª 7% ¤Ë ¼ Ø º Í Ï ¸ ° û Ò ò × Ó 11% ¸ 28% Ã Ü Ì Ê å 45%
2
人类基因组学与新药设计
1990年10月1日，被誉为生命“登月计划” 的国际人类基因组计划（human genome
program）正式启动，我国作为六个参与国
家之一，承担了1%的测序任务。
人类基因组计划旨在阐明人类基因组30亿个
碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在
染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。
NHCOR, NHSO2R, CH2OH, NHCONH2, NHCN, CH(CN)2 CF3, CN, N(CN)2, CN C CN O S O S O ， ， ， SO3H ， O S N O O C N ， ， PO(OH)OEt O OH ， O ， N O NH O C(CN)3
N CN , CN C CN
D-阿拉伯糖
安西他滨
阿糖胞苷
29
七、通过计算机辅助药物筛选寻找 （By Virtual Screening）
利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现 先导化合物。包括：
（1）类药筛选
类药五规则（Role of five， Lipinski规则） 是指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两 条就很难被生物体吸收：分子量在500以下，分 配系数ClogP值小于5，氢键的给体不超过5个， 氢键的接受体不超过10个。
CH3 H3C H H CH3 O O O H O
H
CH3 H3C H H CH3 O O O H O
H
CH3
O 青蒿素
OCH3 蒿甲醚
H H CH3 OCOCH2CH2COOH 青蒿琥酯
16
（2）微生物来源
p18
美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红
曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原
酶抑制剂的 Lead Compound 。后开发了 人工合成的阿托伐他汀（No. 1）
N
N
异烟肼（抗结核药） 可抑制单胺氧化酶
异丙烟肼（抗抑郁药） 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药
26
又如：
异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和
安定作用，SAR研究，发现了抗精神病
药物氯丙嗪。
27
六、从药物合成的中间体中发现 (From Synthetic Intermediates)
一些药物合成的中间体，由于与目的化 合物结构上有相似性，经过筛选也可发 现先导化合物。 阿糖胞苷 →环胞苷(中间体)
HO O H3C H3C H O H O H CH3 H3C H3C
3
O O O
1
HO O H H CH3
7 6
O
H3C
美伐他汀
洛伐他汀
17
（3）动物来源
九肽替普罗肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发 现了ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新 的影响重大的抗高血压药物。
28
安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体， 后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且 副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作 用时间长，治疗各种白血病。
CHO HO OH OH CH2OH HO O O HO N N NH
. HCl
NH3.H2O MeOH HO
NH2 N O N O HO HO
. HCl
12
p16
由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性 不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选 择性不好，药代动力学性质不合理等等， 需要对其进行化学修饰，进一步优化使之
发展为理想的药物，这一过程称为先导化
合物的优化。
13
第一节
先导化合物发现的方法和途径
Approaches for lead discovery
20
组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发 现了替丁类抗溃疡药物。
NCN CH2SCH2CH2 NH C NHCH3 CH3 西咪替丁
N N H
CH2CH2NH2
N N H
组胺
肾上腺素、血管紧张素、GABA、5-羟色胺、多 巴胺、阿片肽„„受体；血管紧张素转化酶、 环氧合酶、磷酸二酯酶、Na+/K+-ATP酶、单胺 氧化酶
22
四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites )
药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢
产物降低或失去了活性，称为代谢失活；有
些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升
高，称为代谢活化。代谢活化得到的药物代
谢产物，可直接作为药物使用，也可作为先
导化合物，进行进一步的结构修饰和优化。
30
（2）ADMET(吸收-分布-代谢-排泄-毒性)
（3）毒性筛选
（4）结构新颖性筛选
（5）与受体对接的研究
31
八、通过组合化学获得 （By Combinatorial Chemistry）
组合化学是利用一些基本的小分子单元如氨基 酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子 化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反 复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构 多样性的化合物库。 组合化学能高效、大批量合成化合物，配合高 通量筛选，大大地加速了先导化合物发现的速 度。
CH N
羧基： COOH
CH3 HS O N COOH
卡托普利
18
（4）海洋生物来源
海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具 有强心作用，以此为先导物，得到一些重 组蛋白。
19
二、通过分子生物学途径获得
p19
（From Molecular Biology Research)
生物化学、分子生物学和药理学的发展， 为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了 广阔的领域，为药物分子设计提供了新的 靶点和先导物。如酶、受体、离子通道的 发现为新药的设计提供了基础。 又称：基于结构的药物设计
34
先导化合物的优化可分为：
（1）传统的化学方法 （2）现代的方法: 包括CADD和3DQSAR（在第三章介绍）
35
先导化合物优化的一般方法
一、烷基链或环的结构改造
二、生物电子等排原理
三、前药原理
四、软药
五、硬药
六、孪药
七、定量构效关系研究
36
一、烷基链或环的结构改造
1、成环或开环 镇痛药吗啡→哌替啶
14
一、从天然药物的活性成分中获得
(From Active Component of Natural Resources)
（1）植物来源 p17
青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导 物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。