癫痫的药物治疗现状及其进展 (1)

・综述与讲座・癫痫的药物治疗现状及其进展

潘松青

[中图分类号]R742.1 [文献标识码]A [文章编号]100129057(2004)0920587203

[关键词]　癫痫/治疗;　抗癫痫药

癫痫是一种常见的神经系统慢性发作性疾病,据流行病学调查显示,我国癫痫患病率为4.4‰～4.8‰,依此计算全国大约有600万人罹患癫痫。其中以儿童及青少年居多,对人类的危害较大。20世纪60年代以前,抗癫痫药物极其贫乏,主要限于抗痫谱较窄,副性反应大的溴剂、巴比妥盐、苯二氮卓类及苯妥英等,60年代先后研制出丙戊酸和卡马西平,使癫痫的治疗取得了长足的进步,但仍有20%左右的患者得不到有效的控制。近年来随着对癫痫发病机制认识的深入,终于迎来了新型抗癫痫药物上市的高潮。

习惯上将70年代以前上市者称之为传统或经典抗癫痫药物,一线药物主要有苯妥英、丙戊酸、卡马西平。苯妥英因副反应严重,已退居二线。近10年上市者称为新型抗癫痫药物,目前在国内上市的仅有托吡酯、拉莫三秦及奥卡西平。

传统或经典抗癫痫药物

丙戊酸(Valproate,VPA):1962年由法国人Ey2 mard偶然发现,抗癫痫谱广,毒副反应少,因此迅速在全球推广,迄今为止仍是原发性全身强直阵挛发作、肌阵挛发作、失神发作的首选药物;对复杂部分性发作、单纯性部分性发作也有一定的疗效,但不及卡马西平,宜作为二线药物。作用机制尚不肯定,可能包括以下

作者单位:430060武汉大学人民医院神经内科因素:(1)通过增加合成,减少降解以及增强突触后膜的反应性,加强脑内抑制性神经递质γ2氨基丁酸(G A2 BA)功能。(2)直接作用于神经元膜,改变钾离子转运而降低其兴奋性。(3)降低脑内兴奋性神经递质天门冬氨酸的浓度。口服后迅速完全吸收,1～4小时达到峰浓度,血浆蛋白结合率高达90%,主要在肝脏与葡萄糖醛酸结合代谢,血浆半衰期9～21小时,平均12～13小时。成人初始剂量400mg/d,维持量600～1 800mg/d,儿童每天20～30mg/kg,分2次服用,鉴于血药浓度与发作控制之间无相关性,有人提出一次顿服,也不必监测血药浓度,是目前剂型最多的一类抗癫痫药,其针剂是癫痫连续状态十分有效而且安全的药物。应警惕其肝毒性及高氨血症等特应性反应。

卡马西平(carbamazepine,CBZ):为一种三环结构化合物,上世纪70年代用于临床。实践逐步证实是一种优秀的抗癫痫药物,现已取代苯妥英,是复杂部分发作、单纯部分发作及继发全身发作的首选药物;对全身强直阵挛发作、强直发作、阵挛发作也有效,但相对而言不如丙戊酸,建议作为次选。对肌阵挛发作、失神发作、非典型失神发作及失张力发作不仅无效反而加重。作用机制可能与阻滞钠通道、抑制NMDA受体所激活的钠及钙内流以及增强G ABA抑制功能有关。口服吸收慢且不稳定,进食同时服用可增加吸收,主要在肝脏代谢,代谢产物卡马西平10,112环氧化物具有同样

失症状,而表现为刺激症状,如丘脑TIA发作,可表现为肢体及躯干的疼痛或针刺感。从症状学上有时TG A与复杂部分性发作游走自动症鉴别较困难,TG A 表现为突发的记忆丧失,同时伴有时间及地点定向障碍,但谈话,书写、计算能力保持,有自知力,事后不能回忆发作时情况,发作后嗜睡。多由大脑后动脉分支支配区域:海马、穹窿缺血所致,发作持续数十分钟至数小时。但总的来说TIA与癫痫是两大类补贴疾病。TIA多发生于老龄人,伴有血管病的危险因素,经颅多普勒,头颅CT、MRI、MRA可提示脑血管病征象。

总之,N ES与ES的鉴别是临床上经常碰到的问题,尤其是癫痫专科医生,我们在临床工作中一定要将病人临床情况与其电生理监测结果(长程视频脑电监测)反复多次紧密结合,进行综合判断分析,不能过分依赖上述脑电图检测单项评估,这样才可尽量避免漏诊或误诊。

(收稿日期:2004208203)

(本文编辑:李宇奇)

的抗痫活性。因有肝药酶自身诱导作用(3周左右达到顶峰),同一个体可能有二个呈递减趋势的坪浓度,所以成人初始剂量以100～200mg/d为宜,待自身诱导产生(7～14天)后酌情增量,维持量300～600mg/ d,必要时可用至1200mg/d,儿童每天10～20mg/kg,分2～3次服用。有效血药浓度为4～12μg/ml。不良反应呈剂量相关性,多与其环氧化物有关,毒性反应相对较低,但严重者可致骨髓抑制和剥脱性皮炎。

新型抗癫痫药物

托吡酯(Topiramate,TPM):1995年首先投入英国市场,1999年在中国上市,为一种含有磺胺基团的单糖衍生物,结构上与传统抗癫痫药物迥然不同,实验研究表明具有多重抗癫痫作用机制[125],包括(1)阻断电压依赖性钠通道;(2)拮抗红藻氨酸/AMPA亚型谷氨酸受体;(3)通过非苯二氮卓机制增加G ABA2A型受体G ABA的活性;(4)抑制碳酸酐酶;(5)钙离子通道阻滞。口服吸收完全迅速,血浆蛋白结合率低(9%～17%),半衰期长(19～23小时),呈线性代谢动力学,酶抑制和酶诱导作用较弱,70%～97%以原型由肾脏清除。首先用于难治性部分性发作的添加治疗,取得了良好的疗效[6],后拓宽适应证,对全面性发作,除失神发作外,均显现了较好的控制率。可喜的是对最顽固的Lennox2G astaut综合征也显示了一定疗效[7]。成人剂量以25mg/d开始,每周递增25mg,目标剂量200mg/d。儿童以每天0.5mg/kg开始,每周增加0. 5～1mg/kg,直至达到每天4～8mg/kg。不良反应主要与中枢神经系统有关,包括头昏、嗜睡、协调障碍,其它有体重下降、少汗,对认知功能的影响目前受到关注。

拉莫三嗪(Lamotrigine,L TG):1991年首先在爱尔兰上市,1999年进入中国市场。其抗癫痫机制主要为阻断电压依赖性钠通道;抑制兴奋性氨基酸谷氨酸和天门冬氨酸的释放。抗痫谱较广,加用或单药治疗对全面性发作和部分性发作均有效,尤其对失神发作(典型,非典型)及失张力发作有效[8,9],也可用于Lennox2G astaut综合征、West综合征及其它顽固性癫痫。口服吸收快,血浆蛋白结合率55%,几乎全部在肝脏代谢,无酶诱作用。成人有效剂量100～200mg/ d。儿童每天5～15mg/kg,均宜小剂量开始,分2次服用,缓慢加量,当合用高蛋白结合以及具有酶抑作用的药物丙戊酸时,应相应减少剂量,而与酶诱剂(卡马西平,苯妥英,苯巴比妥)合用时,应适当增量。不良反应有头晕、头痛、复视、共济失调、眼震、疲劳,多呈剂量相关性,特应性不良反应主要是皮疹,急性肝功能衰竭最近见诸报道。

奥卡西平(Oxcarbazepine,OCBZ):由瑞士诺华公司开发,1991年在丹麦首先上市,2004年问鼎中国,化学结构与卡马西平类似,为其102酮衍化物,因此具有相似的抗痫作用机制及抗痫谱,本身虽无活性,但口服吸收后迅速代谢为主要的抗癫痫活性成分2HCBZ,结构的少许改变,体内过程却有明显的优势,因无酶诱作用,半衰期相对稳定,药物间相互作用较少见,调整剂量简单。由于不经由环氧化物代谢,耐受性改善,严重副作用显著降低。临床主要用于部分性发作的单药治疗或添加治疗,疗效与卡马西平相当,但对其中难治性癫痫也显示了较好的疗效[10],尤其可以改善精神症状及认知。成人平均有效剂量600～1200mg/d,儿童每天25～30mg/kg,初始剂量分别为300mg/d及每天10mg/kg,然后每周缓慢递增,不良反应类似卡马西平,但少见而且较轻,变态反应性皮疹罕见。

加巴喷丁(G abapentin,GPB):美国辉瑞公司研制, 1994年美国FDA获准上市,是一种G ABA类似物,作用机理尚不清楚。口服吸收迅速,不受食物影响,基本不与血浆蛋白结合,不经肝脏代谢,无药物间相互作用,耐受性好,因此有较好的药代动力学特性,但抗痫谱较窄,适用于部分性发作及继发性全身发作,而且对难治性癫痫部分性发作有效[11]。成人剂量900～1800mg/d,儿童每天30～40mg/kg,最高可达每天100mg/kg。因半衰期短,宜分3～4次服用。副作用少,主要有疲乏、头晕、嗜睡,且与剂量有关。

非氨酯(Felbamate,FBM):结构上类似眠尔通, 1993年在美国上市。作用机制可能与激动G ABA受体及阻滞NMDA受体有关。因此成为第一个对大脑兴奋性和抑制性有双重作用的抗癫痫药物。抗痫谱广,耐受性好。单药或联合治疗部分性发作、全身性发作、少年肌阵挛癫痫、West综合征及Lannox2G astaut 综合征有效,曾经一度看好,后来因严重的致死性毒副作用急性肝功能衰竭及再生障碍性贫血[12]限制了其临床应用,目前美国食品与药物管理局正在重新评价,前景未卜。

噻加宾(Tiagabine,TG B):系哌啶甲酸衍生物,亲脂性高,易穿透血脑屏障,抑制突触间隙G ABA再摄取。1997年美国食品与药物管理局获准用于成人部分性发作的添加治疗,可减少其发作频率,对儿童难治性癫痫部分性发作也有效[13]。临床主要用于部分性发作及继发性全身性发作。对肝药酶无影响,因此药物间相互作用少,但半衰期短,需要多次服药。一般常用剂量8～56mg/d,儿童每天1～2mg/kg,分3～4次服。耐受性较好,常见不良反应主要是头晕、嗜睡、激