药物性肝损伤指南解读PPT课件

肝细胞
大分子蛋白共价结合
自由基
释出 酶类
氧自由基（O2）
损害肝细胞结 构和功能
膜破坏
Ca++自稳机制
细
膜泵系统
胞 死
线粒体
亡
释出溶酶体酶
细胞骨架破坏
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发病机制
特异质型肝毒性特点：
剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅在少数患者产生肝损伤
表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 病情严重者可出现ALF或SALF
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临床表现
慢性DILI 在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失 代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆 管消失综合征（VBDS）等。 少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。 SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等 表现。
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发病机制
特异质型
氯烷 异烟肼 苯妥英钠 阿奇霉素 氯丙嗪 特定个体形成药物代谢酶活性↑→毒性代谢物 常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞↑→（过敏机制） 结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 →损伤肝细胞
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病理
不能确诊DILI，尤其是AIH仍不能排除时； 停药后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功 能恶化； 停药1~3个月，肝脏生化指标未降至峰值的 50%或更低； 怀疑慢性ＤＩＬＩ或伴有其他慢性肝病时； 长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲 氨蝶呤等。
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诊断和鉴别诊断
诊断难点：
发病时间差异太大
临床表现与用药关系隐蔽
所谓病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在
无很好确诊方法和诊断标准
诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。
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诊断要点
需注意排除其他病因所致肝损伤 当有基础肝病存在时，叠加的 DILI 易被误认 为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别； 当有多种病因存在时，更难诊断 DIL
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实验室、影像和病理检查
实验室检查 ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR 影像 超声、CT、MRI 、ERCP 病理检查 新的生物标志物 细胞凋亡相关的 BM、细胞坏死相关的 BM、线粒体 特异性 BM、与免疫应答相关的 BM、反映胆汁淤积的 BM、与药物代谢相关的 BM 等
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http://news.medlive.cn/all/info-progress临/床sh试o验w-设4计2105_35.html
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DILI 的临床分型和表现
病 程：急性DILI和慢性DILI 发病机制：固有型和特异质型
受损靶细胞类型分类
肝损类型 肝细胞型
ALT或ALP 仅有ALT>正常上限2倍
ALT/ ALP 或 R ≥5
胆汁瘀积型 仅有ALP>正常上限2倍
或 R ≤2
混合型
ALT、ALP均>正常上限2倍 和 R 2~5
肝血管损伤型
————
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临床表现
急性DILI 临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月 多数患者可无明显症状 血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏
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危险因素
危险因素
宿主因素
药物因素 环境因素
遗传因素 非遗传因素 化学性质、相互作用
饮酒
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发病机制
脂溶性药物
第一相反应（氧化） P450细胞色素氧化酶
水溶性代谢产物
葡萄糖醛酶 第二相反应（结合）
谷胱甘肽（GSH）
高水溶性代谢物
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发病机制
药物 肝 毒性代谢物 毒性） 药物直接肝毒性 药物间接肝毒性
比例（%） 23 17.6 15 14 10 8.7 4.7 2.6
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中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右，单独报道 的药物多为何首乌、菊 三七、黄药子。
＞10g引起肝功能衰竭；
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引起肝损的常见中药
菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天 花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、 毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等
壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、 克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等 菊科的千里光属、泽兰属、菊三七属和蜂斗菜属； 紫草科的所有属； 豆科的猪屎豆属和野百合属； 兰科的羊耳蒜属；
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NSAIDs肝毒性
药物名称
发生频率
对乙酰氨基酚 剂量相关
阿司匹林
剂量相关
双氯芬酸
少见
布洛芬
罕见
主要病变 毒性机制
坏死
直接毒作用
坏死（局灶） 直接毒作用
坏死
免疫易感性
坏死
免疫易感性
潜伏期 1～3天 数周 数周~数月 1～5周
萘普生
罕见
坏死
？
1～5周
对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损；
＞5g肝损发生率很小；
药物在肝内生物转化 肝毒性） 超敏反应 代谢特异质性
肝损害（固有型肝
毒性损伤
肝毒性药物（特异质型
免疫损伤
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发病机制
固有型肝毒性特点：
短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型
临床试验设计
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发病机制
固有型
药物
P450 亲电子基团
2015药物性肝损伤指南解读
临床药学室
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内容
一、概念 二、流行病学 三、发病机制 四、DILI 的病理分类 五、DILI 的临床分型和表现 六、实验室、影像和病理检查 七、诊断和鉴别诊断 八、治疗
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概念
药物性肝损伤（DILI）
是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制 剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保 健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产 物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
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流行病学
法国 DILI年发病率约为13.9/100 000 冰岛 DILI 年发病率约为19.1/100 000 我国 急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%
临床试验设计
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引起DILI的药物
药物 传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药 心血管药 NSAIDs 免疫抑制剂 镇静和神经精神药物