药物性肝损伤指南解读PPT课件
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药物性肝损伤课件
肝酶升高是药物性肝损伤的常见表现，但并非所有药物性肝损伤都会出现肝酶升高。
评估方法
肝功能检查
肝脏病理学检查
通过检测血清中谷丙转氨酶（ALT）、 谷草转氨酶（AST）、总胆红素 （TBIL）等指标，评估肝脏功能状态。
对于难以确诊的药物性肝损伤，必要 时可进行肝脏病理学检查，以明确诊 断。
影像学检查
通过超声、CT等影像学检查，观察肝 脏形态、结构及血流情况，有助于诊 断和鉴别诊断。
药物性肝损伤可分为急性、慢性 、胆汁淤积性和混合性肝损伤。
发病机制
01
02
03
药物代谢
药物在肝脏内代谢，产生 有毒代谢产物，导致肝细 胞损伤。
免疫反应
某些药物可作为半抗原， 与肝细胞内蛋白结合后诱 发免疫反应，导致肝细胞 损伤。
遗传因素
不同个体对药物的代谢和 反应存在差异，与遗传因 素有关。
临床表现
鉴别诊断
病毒性肝炎
药物性肝损伤与病毒性肝炎的鉴别诊断主要依赖于病原学检测和临床表现。病 毒性肝炎常伴有乏力、食欲不振等症状，而药物性肝损伤则常在用药后出现肝 酶升高。
非酒精性脂肪肝
非酒精性脂肪肝与药物性肝损伤在临床表现和实验室检查方面有相似之处，但 非酒精性脂肪肝通常有肥胖、高血脂等代谢异常表现，而药物性肝损伤则与药 物使用有关。
严格按照医生的建议和药物说明书上的推 荐剂量使用药物，避免超量或不足。
遵循用药指导
注意药物相互作用
遵循医生的用药指导，不要自行更改用药 方式或停药。
了解正在使用的药物之间的相互作用，避 免因药物相互作用导致的肝损伤。
监测与预警
定期监测肝功能
在药物治疗期间，定期监测肝功能， 以便及时发现肝损伤。
评估方法
肝功能检查
肝脏病理学检查
通过检测血清中谷丙转氨酶（ALT）、 谷草转氨酶（AST）、总胆红素 （TBIL）等指标，评估肝脏功能状态。
对于难以确诊的药物性肝损伤，必要 时可进行肝脏病理学检查，以明确诊 断。
影像学检查
通过超声、CT等影像学检查，观察肝 脏形态、结构及血流情况，有助于诊 断和鉴别诊断。
药物性肝损伤可分为急性、慢性 、胆汁淤积性和混合性肝损伤。
发病机制
01
02
03
药物代谢
药物在肝脏内代谢，产生 有毒代谢产物，导致肝细 胞损伤。
免疫反应
某些药物可作为半抗原， 与肝细胞内蛋白结合后诱 发免疫反应，导致肝细胞 损伤。
遗传因素
不同个体对药物的代谢和 反应存在差异，与遗传因 素有关。
临床表现
鉴别诊断
病毒性肝炎
药物性肝损伤与病毒性肝炎的鉴别诊断主要依赖于病原学检测和临床表现。病 毒性肝炎常伴有乏力、食欲不振等症状，而药物性肝损伤则常在用药后出现肝 酶升高。
非酒精性脂肪肝
非酒精性脂肪肝与药物性肝损伤在临床表现和实验室检查方面有相似之处，但 非酒精性脂肪肝通常有肥胖、高血脂等代谢异常表现，而药物性肝损伤则与药 物使用有关。
严格按照医生的建议和药物说明书上的推 荐剂量使用药物，避免超量或不足。
遵循用药指导
注意药物相互作用
遵循医生的用药指导，不要自行更改用药 方式或停药。
了解正在使用的药物之间的相互作用，避 免因药物相互作用导致的肝损伤。
监测与预警
定期监测肝功能
在药物治疗期间，定期监测肝功能， 以便及时发现肝损伤。
药物性肝损伤诊治指南PPT课件
• 我国基于住院患者中的数据缺乏系统性
8
不同地域报道引起DILI的最常见药物
上千种药物报道可引起肝损伤，LiverTox和HepaTox网站可提供相应信息
9
中草药和膳食补充剂引起的DILI不容乐观
草药和膳食补充剂逐年上升
健身、减肥占据50％
10
危险因素
11
遗传背景相关的危险因素
HLA基因多态性与DILI相关 能否用于临床，尚需大样本、设计良好的临床研究验证
试验药异甘草酸镁注射液和对照药硫普罗宁注射液治疗。 根据II期研究结果，疗程为2周。
36
ALT、AST下降中位数比较
两组ALT、AST（IU/L) 中位数均有下降，甘美组显著高于硫普罗 宁组，两组间比较（P<0.0001）
FAS（ALT）
IU/L
试验组ALT中位数从治疗前140.6(IU/L)
由于目前并无证据证明某一个因素是所有DILI的主要风险，
因此，指南未提出专门的推荐意见
13
诊断/鉴别诊断
14
RUCAM表（国际共识会议标准） －Roussel Uclaf Causality Assessment Method
7项因素综合评估（分）： >8：极可能；6－8：很可能；3－5：可能；1－2：不太可能；≤0：可排除
2015年10月25日北京正式发布
3
指南适用范围：固有型和特异质型DILI
➢固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关， 剂量越高越易导致肝损伤，潜伏期短，个体差异不 显著
➢特异质型DILI具有不可预测下，个体差异显著，与 药物剂量的关系相对不大，临床表现多样化。
4
人群对药物的反应是不同的
(“耐受性”) - 个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化证据。未检测到损 伤。 (“适应性”) - 个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化证据，但继续用药生化 指标恢复正常。轻度 (短暂 & 选择性) 损伤。 (“易感性”) - 个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不等呈现适应 性缓解。临床上显著损伤。
药物性肝损伤指南ppt课件
心血管药
10
NSAIDs
8.7
免疫抑制剂
4.7
镇静和神经精神药物
2.6
2019
.
8
危因
耐受性、适应性、易感性 宿主因素
危险因素
药物因素 环境因素
遗传因素
非遗传因 素
化学性质 相互作用
饮酒
2019
.
高龄 女性 PTU
妊娠 基础疾病
9
机制
消化系统：门静脉高压、 HE、肝肾综合征
神经系统：ICP升高/脑水 肿、HE
特别相关的异常：脓毒病，心脏衰竭，发作性低血压，近期全身麻醉，肠外营养及癌症 如果再激发，再激发的时间 可能存在某些交叉反应（例如，抗癫痫药物） 慢性病毒性肝炎，脂肪肝，血色病，酒精性肝病，PSC，PBC，肝癌 过去vs.现在；每天估计饮酒量；偶然vs.酗酒vs.定期（每日、每周） 药物使用开始、停用时间；使用的天数、周数、月数
✓ 15%～20%急性DILI可发展为慢性DILI
✓ 胆汁淤积型较细胞损伤型更易慢性化
2019
.
13
ACG Clinical Guideline 2014.
content
概述
诊疗
case1
2019
.
14
诊断：因果判定
2019
.
15
Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.
➢ TCM：我国中医等传统民族医 药学理论
➢ NM：现代医药理论和技术
2019
.
4
Drug-Induced Liver Injury Guidelines Released by ACG. Medscape, June 18, 2014.
药物性肝损伤指南医学PPT
排除其他原因引起的肝 损伤。
评估方法
01
02
03
04
详细询问用药史
了解患者使用的药物种类、剂 量、使用时间等，以评估药物
与肝损伤的关联性。
肝功能检查
包括转氨酶、胆红素、白蛋白 等指标，以评估肝脏损伤程度
。
影像学检查
如超声、CT或MRI等，有助 于了解肝脏形态和结构。
病理学检查
对于病因不明或严重肝损伤患 者，可能需要通过肝穿刺活检
的研发、生产和销售。
强化监管力度
加强对药品市场的监管，确保药品 质量和安全。
落实责任追究
对于因药品质量问题导致的肝损伤 事件，应追究相关责任人的法律责 任。
药物性肝损伤的科研
05
进展与展望
科研现状
药物性肝损伤的流行病学研究
01
通过对不同地区和人群的药物性肝损伤发生情况进行调查，了
解其流行病学特征。
药物性肝损伤指南
目录
• 药物性肝损伤概述 • 药物性肝损伤的诊断与评估 • 药物性肝损伤的治疗与管理 • 药物性肝损伤的预防与控制 • 药物性肝损伤的科研进展与展望
药物性肝损伤概述
01
定义与分类
定义
药物性肝损伤是指在使用某种或 多种药物后，肝脏受到的损害或 异常反应。
分类
药物性肝损伤可分为急性、慢性 、胆汁淤积性和混合性肝损伤。
发病机制
01
02
03
直接毒性
某些药物在体内代谢过程 中产生有害物质，直接对 肝脏造成损害。
免疫介导
药物作为半抗原与体内蛋 白质结合，形成全抗原， 引发免疫反应导致肝损伤。
代谢异常
药物干扰肝细胞正常代谢， 导致能量生成不足和毒性 代谢产物的积累。
药物性肝损伤PPT课件
发病机制与病理生理
发病机制
药物性肝损伤的发病机制较为复杂， 涉及药物的代谢、免疫反应、氧化应 激等多个方面。
病理生理
药物性肝损伤的病理生理过程包括肝 细胞的坏死、炎症、纤维化等，最终 可能导致肝硬化或肝功能衰竭。
发病机制与病理生理
发病机制
药物性肝损伤的发病机制较为复杂， 涉及药物的代谢、免疫反应、氧化应 激等多个方面。
肝区疼痛
右上腹或中上腹疼痛，可放射至 肩背部。
黄疸
皮肤、巩膜发黄，尿液颜色变深 。
实验室检查
肝功能异常
谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨 酶（AST）等指标升高。
总胆红素升高
直接胆红素和间接胆红素均升 高。
白蛋白降低
合成功能受损。
凝血功能异常
凝血酶原时间延长，凝血酶原 活动度降低。
实验室检查
肝功能异常
慎重使用药物
在使用任何药物前，应仔细阅读说明 书，了解药物的副作用和禁忌症。
定期监测肝功能
长期用药的患者应定期进行肝功能检 查，以便及时发现肝损伤。
预防措施与注意事项
• 注意药物间的相互作用：避免同时使用多种药物 ，特别是已知有肝毒性的药物。
预防措施与注意事项
• 注意药物间的相互作用：避免同时使用多种药物 ，特别是已知有肝毒性的药物。
长期用药导致的肝损伤
患者因长期服用多种药物，导致药物性肝损伤，出现乏力 、食欲不振等症状，停药后肝功能仍持续异常。
案例二：长期用药导致的肝损伤
要点一
总结词
要点二
详细描述
长期用药导致的肝损伤
患者因长期服用多种药物，导致药物性肝损伤，出现乏力 、食欲不振等症状，停药后肝功能仍持续异常。
案例三：联合用药的肝毒性风险
药物性肝损害演示ppt课件
病因治疗
针对导致肝硬化的病因进行治 疗，如抗病毒、戒酒等。
抗纤维化治疗
采用抗纤维化药物，延缓肝硬 化进程。
并发症处理
对肝硬化并发症如腹水、消化 道出血等进行积极治疗。
其他并发症预防与处理
肾功能损害预防
注意药物对肾脏的影响，避免使用肾毒性药 物。
神经系统损害预防
关注药物对神经系统的影响，及时调整用药 方案。
药物性肝损害
汇报人：XXX 2024-01-19
目 录
• 药物性肝损害概述 • 药物性肝损害危险因素 • 诊断方法与标准 • 治疗原则与措施 • 并发症预防与处理 • 患者教育与心理支持
01
药物性肝损害概述
定义与发病机制
药物性肝损害定义
药物性肝损害是指由药物或其代谢产物引起的肝脏损害。这种损害可以是药物直接毒性作用，也可以是药物引起 的过敏反应。
发病机制
药物性肝损害的发病机制复杂，包括药物直接毒性、药物代谢异常、免疫介导反应等。某些药物或其代谢产物可 直接损伤肝细胞，导致细胞坏死或凋亡；另一些药物可引起肝脏代谢异常，如胆汁淤积、脂肪变性等；还有一些 药物可引起免疫介导的肝脏损害，如自身免疫性肝炎。
流行病学特点
发病率
药物性肝损害在人群中的发病率 较高，但具体发病率因不同药物
立即停用
一旦确诊或怀疑药物性肝损害，应立即停用相关 或可疑药物。
避免再次使用
对于已知会引起肝损害的药物，患者应避免再次 使用。
谨慎用药
在必须使用药物治疗时，应谨慎选择肝毒性较小 的药物，并密切监测肝功能。
保肝降酶治疗及营养支持
保肝降酶治疗
根据病情严重程度，可选用适当的保肝降酶药物，如甘草酸制剂、还原型谷胱甘 肽等，以减轻肝脏炎症和坏死。
针对导致肝硬化的病因进行治 疗，如抗病毒、戒酒等。
抗纤维化治疗
采用抗纤维化药物，延缓肝硬 化进程。
并发症处理
对肝硬化并发症如腹水、消化 道出血等进行积极治疗。
其他并发症预防与处理
肾功能损害预防
注意药物对肾脏的影响，避免使用肾毒性药 物。
神经系统损害预防
关注药物对神经系统的影响，及时调整用药 方案。
药物性肝损害
汇报人：XXX 2024-01-19
目 录
• 药物性肝损害概述 • 药物性肝损害危险因素 • 诊断方法与标准 • 治疗原则与措施 • 并发症预防与处理 • 患者教育与心理支持
01
药物性肝损害概述
定义与发病机制
药物性肝损害定义
药物性肝损害是指由药物或其代谢产物引起的肝脏损害。这种损害可以是药物直接毒性作用，也可以是药物引起 的过敏反应。
发病机制
药物性肝损害的发病机制复杂，包括药物直接毒性、药物代谢异常、免疫介导反应等。某些药物或其代谢产物可 直接损伤肝细胞，导致细胞坏死或凋亡；另一些药物可引起肝脏代谢异常，如胆汁淤积、脂肪变性等；还有一些 药物可引起免疫介导的肝脏损害，如自身免疫性肝炎。
流行病学特点
发病率
药物性肝损害在人群中的发病率 较高，但具体发病率因不同药物
立即停用
一旦确诊或怀疑药物性肝损害，应立即停用相关 或可疑药物。
避免再次使用
对于已知会引起肝损害的药物，患者应避免再次 使用。
谨慎用药
在必须使用药物治疗时，应谨慎选择肝毒性较小 的药物，并密切监测肝功能。
保肝降酶治疗及营养支持
保肝降酶治疗
根据病情严重程度，可选用适当的保肝降酶药物，如甘草酸制剂、还原型谷胱甘 肽等，以减轻肝脏炎症和坏死。
中国药物性肝损伤诊治指南(2023版)解读PPT课件
04
药物性肝损伤的临床表现和诊 断
Cha损伤
可表现为纳差、恶心、呕吐、腹 胀、肝区疼痛等症状，肝功能检 查可见ALT（谷丙转氨酶）、AST （谷草转氨酶）、ALP（碱性磷 酸酶）、GGT（谷氨酰转移酶） 、TBIL（总胆红素）、DBIL（直 接胆红素）等轻度升高。
中度药物性肝损伤
长期使用某种药物或多种药物联合使用可能增加DILI的 风险。
危险因素
药物因素
药物的化学结构、药理作用、代谢途径等均可能影响DILI的发生。某些药物如抗结核药物 、抗肿瘤药物、抗生素等较易导致肝损伤。
宿主因素
个体差异、遗传因素、免疫状态等均可影响DILI的发生。例如，患有某些慢性疾病或免疫 系统疾病的患者在使用某些药物时更容易发生DILI。
环境因素
营养不良、酗酒、吸烟等不良生活习惯可能增加DILI的风险。DILI的预后因个体差异而异 ，轻度病例可能在停药后迅速恢复，而严重病例可能导致急性肝衰竭甚至死亡。重型肝炎 和急性肝衰竭的死亡率较高，因此早期诊断和治疗对改善预后非常重要。
预后
DILI的预后因个体差异而异，轻度病例可能在停药后迅速恢复，而严重病例可能导 致急性肝衰竭甚至死亡。
诊断标准
诊断药物性肝损伤需满足以下条件 ①有明确的用药史
②出现肝损伤的症状和/或体征
诊断标准
③实验室检查显示肝功能异常
④排除其他原因引起的肝损伤：根据肝损伤的严重程度，可将药物性肝 损伤分为轻度、中度和重度。
①轻度药物性肝损伤：ALT和/或AST轻度升高，TBIL＜3×ULN（正常值 上限）。
诊断标准
中国药物性肝损伤诊治指南（2023版 ）解读
汇报人：xxx 2023-12-10
目录
• 药物性肝损伤的定义和分类 • 药物性肝损伤的流行病学 • 药物性肝损伤的病理学 • 药物性肝损伤的临床表现和诊断 • 药物性肝损伤的治疗和管理 • 总结和展望
药物性肝损害PPT课件
16
多烯磷脂酰胆碱
——不良反应
• 增加口服剂量时偶可引起胃肠不适、腹 泻等。
• 极少数患者可对本药注射液中的苯甲醇 发生过敏反应。
17
多烯磷脂酰胆碱
——注意事项
• 禁忌证：(1)对本药任一成分过敏者。 (2)新生儿和早产儿禁用本药注射液。
• 胶囊剂应于餐后用大量液体整粒送服。 • 静脉滴注时，只能用不含电解质的葡萄糖溶液
复方二氯醋酸二异丙胺 ——适应症
• 本品为护肝药，其主要用于：
• 1、用于急、慢性肝炎、肝肿大、早期肝硬 化。
• 2、用于脂肪肝，肝内胆汁淤积、一般肝脏 机能障碍。
复方二氯醋酸二异丙胺 ——产品特点
• 1、促进肝细胞再生、解毒、治疗脂肪肝。 • 2、保肝治疗一线用药。 • 3、维生素衍生物，促进肝细胞再生。 • 4、增强肝细胞的解毒能力。 • 5、抗脂肪肝作用。
• b、转运肝脂肪：卵磷脂、肝脂肪、胆固醇与载脂蛋白结 合成脂蛋白，脂蛋白易溶于血浆，从而将脂肪由肝内转运 到肝外，减少肝内脂肪聚集。
• c、本品能降低动脉中的甘油及游离脂肪酸的浓度，减少 肝脏对甘油的吸收。同时刺激甘油三酯以极低密度脂蛋白 （VLDL）入血，从而有效抑制肝脏甘油三酯的合成。
复方二氯醋酸二异丙胺
稀释(如5%或10%葡萄糖溶液、5%木糖醇溶液)，严 禁用电解质溶液(如0.9%氯化钠溶液，林格液等) 稀释。建议用患者自身的血液按1:1的比例稀释。 • 如患者少服用一次剂量，可在下次服药时补服； 如少服一日剂量，则无须补服. • 视病情的严重程度疗程可高达1年。
18
复方二氯醋酸二异丙胺 ——成分
11
生化检查
CHE、PT
反反映映肝肝细细胞胞损损伤 伤
反映肝脏分泌和排泄功能
多烯磷脂酰胆碱
——不良反应
• 增加口服剂量时偶可引起胃肠不适、腹 泻等。
• 极少数患者可对本药注射液中的苯甲醇 发生过敏反应。
17
多烯磷脂酰胆碱
——注意事项
• 禁忌证：(1)对本药任一成分过敏者。 (2)新生儿和早产儿禁用本药注射液。
• 胶囊剂应于餐后用大量液体整粒送服。 • 静脉滴注时，只能用不含电解质的葡萄糖溶液
复方二氯醋酸二异丙胺 ——适应症
• 本品为护肝药，其主要用于：
• 1、用于急、慢性肝炎、肝肿大、早期肝硬 化。
• 2、用于脂肪肝，肝内胆汁淤积、一般肝脏 机能障碍。
复方二氯醋酸二异丙胺 ——产品特点
• 1、促进肝细胞再生、解毒、治疗脂肪肝。 • 2、保肝治疗一线用药。 • 3、维生素衍生物，促进肝细胞再生。 • 4、增强肝细胞的解毒能力。 • 5、抗脂肪肝作用。
• b、转运肝脂肪：卵磷脂、肝脂肪、胆固醇与载脂蛋白结 合成脂蛋白，脂蛋白易溶于血浆，从而将脂肪由肝内转运 到肝外，减少肝内脂肪聚集。
• c、本品能降低动脉中的甘油及游离脂肪酸的浓度，减少 肝脏对甘油的吸收。同时刺激甘油三酯以极低密度脂蛋白 （VLDL）入血，从而有效抑制肝脏甘油三酯的合成。
复方二氯醋酸二异丙胺
稀释(如5%或10%葡萄糖溶液、5%木糖醇溶液)，严 禁用电解质溶液(如0.9%氯化钠溶液，林格液等) 稀释。建议用患者自身的血液按1:1的比例稀释。 • 如患者少服用一次剂量，可在下次服药时补服； 如少服一日剂量，则无须补服. • 视病情的严重程度疗程可高达1年。
18
复方二氯醋酸二异丙胺 ——成分
11
生化检查
CHE、PT
反反映映肝肝细细胞胞损损伤 伤
反映肝脏分泌和排泄功能
药物性肝损伤PPT课件
有（2）（4）（9）者可确诊，有（2）（4）两项及其他项者为可疑。
15
药物性肝炎的治疗与预防
（一）药物性肝炎的治疗
1．立即停用有关的或可疑药物，并观察几天内病情是否改善。 2．卧床休息，给予足够的热量与蛋白质、维生素类，饮食不佳者静脉输注葡萄糖，
同时可加速药物的排泄。 3．保肝药物，维生素类药物，降酶药等。 4．有过敏症状或明显胆汁淤积者可选用肾上腺皮质激素或强力宁。 5．特殊药物性肝损害有特异性治疗。如异烟肼引起的肝损害可用较大剂量的维生素
2．中草药引起的肝损害：
近年来中草药引起的肝损害发生率 据国内1995～1997年间文献报道，中草药所致的肝损害占所有药物性肝损
害的20～30.2%，且呈逐年上升的趋势。
4
5
3．治疗肝病的药物引起肝损害
许多治疗肝病的药物也可引起肝损害。 抗病毒药物（如干扰素）和免疫调节剂可引起肝损害。 保肝药物、降酶药物、治疗肝病的中草药 例如联苯双酯可加重肝损害，引起AST升高及黄疸。 小柴胡汤中的柴胡,Itoh等报道40例中9例转氨酶升高及黄疸，
四环素影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性氨甲喋呤6巯嘌呤等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节影响肝脏蛋白质的合成甲氰咪胍和心得安使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍利福平新生霉素干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取而引起淤胆型肝炎药物性肝损伤的发病机理二个体因素遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加
混合型:
ALT和ALP均升高，ALT/ALP 2～5
（医学科学国际组织委员会）
13
药物性肝炎的诊断
早期诊断 关键在于有高度警惕性。 凡遇肝损害者应首先排除药物性肝损害 问诊时应认真询问服药史及药物 过敏史，特别注意药物剂量、给药途径、疗程以及同时应用的其他药物。发现可疑 药物及时停药，观察停药后肝损害有无好转。 药物性肝损害的临床症状轻重可因所用药物和患者个体特异质性而出现较 大差异和不同的临床类型。因此在服用已知有肝损害的药物和新药或长期用药要注 意监测肝功能。
15
药物性肝炎的治疗与预防
（一）药物性肝炎的治疗
1．立即停用有关的或可疑药物，并观察几天内病情是否改善。 2．卧床休息，给予足够的热量与蛋白质、维生素类，饮食不佳者静脉输注葡萄糖，
同时可加速药物的排泄。 3．保肝药物，维生素类药物，降酶药等。 4．有过敏症状或明显胆汁淤积者可选用肾上腺皮质激素或强力宁。 5．特殊药物性肝损害有特异性治疗。如异烟肼引起的肝损害可用较大剂量的维生素
2．中草药引起的肝损害：
近年来中草药引起的肝损害发生率 据国内1995～1997年间文献报道，中草药所致的肝损害占所有药物性肝损
害的20～30.2%，且呈逐年上升的趋势。
4
5
3．治疗肝病的药物引起肝损害
许多治疗肝病的药物也可引起肝损害。 抗病毒药物（如干扰素）和免疫调节剂可引起肝损害。 保肝药物、降酶药物、治疗肝病的中草药 例如联苯双酯可加重肝损害，引起AST升高及黄疸。 小柴胡汤中的柴胡,Itoh等报道40例中9例转氨酶升高及黄疸，
四环素影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性氨甲喋呤6巯嘌呤等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节影响肝脏蛋白质的合成甲氰咪胍和心得安使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍利福平新生霉素干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取而引起淤胆型肝炎药物性肝损伤的发病机理二个体因素遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加
混合型:
ALT和ALP均升高，ALT/ALP 2～5
（医学科学国际组织委员会）
13
药物性肝炎的诊断
早期诊断 关键在于有高度警惕性。 凡遇肝损害者应首先排除药物性肝损害 问诊时应认真询问服药史及药物 过敏史，特别注意药物剂量、给药途径、疗程以及同时应用的其他药物。发现可疑 药物及时停药，观察停药后肝损害有无好转。 药物性肝损害的临床症状轻重可因所用药物和患者个体特异质性而出现较 大差异和不同的临床类型。因此在服用已知有肝损害的药物和新药或长期用药要注 意监测肝功能。
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临床试验设计
19
实验室、影像和病理检查
实验室检查 ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR 影像 超声、CT、MRI 、ERCP 病理检查 新的生物标志物 细胞凋亡相关的 BM、细胞坏死相关的 BM、线粒体 特异性 BM、与免疫应答相关的 BM、反映胆汁淤积的 BM、与药物代谢相关的 BM 等
临床试验设计
5
NSAIDs肝毒性
药物名称
发生频率
对乙酰氨基酚 剂量相关
阿司匹林
剂量相关
双氯芬酸
少见
布洛芬
罕见
主要病变 毒性机制
坏死
直接毒作用
坏死（局灶） 直接毒作用
坏死
免疫易感性
坏死
免疫易感性
潜伏期 1～3天 数周 数周~数月 1～5周
萘普生
罕见
坏死
？
1～5周
对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损；
＞5g肝损发生率很小；
肝细胞
大分子蛋白共价结合
自由基
释出 酶类
氧自由基（O2）
损害肝细胞结 构和功能
膜破坏
Ca++自稳机制
细
膜泵系统
胞 死
线粒体
亡
释出溶酶体酶
细胞骨架破坏
临床试验设计
12
发病机制
特异质型肝毒性特点：
剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅在少数患者产生肝损伤
临床试验设计
15
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16
DILI 的临床分型和表现
病 程：急性DILI和慢性DILI 发病机制：固有型和特异质型
受损靶细胞类型分类
肝损类型 肝细胞型
ALT或ALP 仅有ALT>正常上限2倍
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诊断和鉴别诊断
诊断难点：
发病时间差异太大
临床表现与用药关系隐蔽
所谓病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在
无很好确诊方法和诊断标准
诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。
临床试验设计
21
诊断要点
需注意排除其他病因所致肝损伤 当有基础肝病存在时，叠加的 DILI 易被误认 为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别； 当有多种病因存在时，更难诊断 DIL
ALT/ ALP 或 R ≥5
胆汁瘀积型 仅有ALP>正常上限2倍
或 R ≤2
混合型
ALT、ALP均>正常上限2倍 和 R 2~5
肝血管损伤型
————
临床试验设计
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临床表现
急性DILI 临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月 多数患者可无明显症状 血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏
临床试验设计
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发病机制
特异质型
氯烷 异烟肼 苯妥英钠 阿奇霉素 氯丙嗪 特定个体形成药物代谢酶活性↑→毒性代谢物 常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞↑→（过敏机制） 结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 →损伤肝细胞
临床试验设计
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病理
不能确诊DILI，尤其是AIH仍不能排除时； 停药后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功 能恶化； 停药1~3个月，肝脏生化指标未降至峰值的 50%或更低； 怀疑慢性ＤＩＬＩ或伴有其他慢性肝病时； 长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲 氨蝶呤等。
＞10g引起肝功能衰竭；
临床试验设计
6
引起肝损的常见中药
菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天 花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、 毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等
壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、 克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等 菊科的千里光属、泽兰属、菊三七属和蜂斗菜属； 紫草科的所有属； 豆科的猪屎豆属和野百合属； 兰科的羊耳蒜属；
表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 病情严重者可出现ALF或SALF
临床试验设计
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
临床表现
慢性DILI 在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失 代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆 管消失综合征（VBDS）等。 少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。 SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等 表现。
临床试验设计
7
危险因素
危险因素
宿主因素
药物因素 环境因素
遗传因素 非遗传因素 化学性质、相互作用
饮酒
临床试验设计
8
发病机制
脂溶性药物
第一相反应（氧化） P450细胞色素氧化酶
水溶性代谢产物
葡萄糖醛酶 第二相反应（结合）
谷胱甘肽（GSH）
高水溶性代谢物
临床试验设计
9
发病机制
药物 肝 毒性代谢物 毒性） 药物直接肝毒性 药物间接肝毒性
比例（%） 23 17.6 15 14 10 8.7 4.7 2.6
临床试验设计
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右，单独报道 的药物多为何首乌、菊 三七、黄药子。
2015药物性肝损伤指南解读
临床药学室
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内容
一、概念 二、流行病学 三、发病机制 四、DILI 的病理分类 五、DILI 的临床分型和表现 六、实验室、影像和病理检查 七、诊断和鉴别诊断 八、治疗
临床试验设计
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概念
药物性肝损伤（DILI）
是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制 剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保 健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产 物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
临床试验设计
3
流行病学
法国 DILI年发病率约为13.9/100 000 冰岛 DILI 年发病率约为19.1/100 000 我国 急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%
临床试验设计
4
引起DILI的药物
药物 传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药 心血管药 NSAIDs 免疫抑制剂 镇静和神经精神药物
药物在肝内生物转化 肝毒性） 超敏反应 代谢特异质性
肝损害（固有型肝
毒性损伤
肝毒性药物（特异质型
免疫损伤
临床试验设计
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发病机制
固有型肝毒性特点：
短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型
临床试验设计
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发病机制
固有型
药物
P450 亲电子基团