非甾体抗炎药

非甾体抗炎药以抗炎为主，兼有解热镇痛作用，临床主 要用于抗炎，抗风湿；而通常所说的解热镇痛药物大多 也具有抗炎作用；另外，风湿性关节炎的治疗除了用非 甾体抗炎药外，还可使用抗痛风药物。 解热镇痛药物作用与外周神经，可使发热病人体温下降
前言

至正常，而不影响正常人的体温。该类药物对头疼、牙 痛、神经痛和关节痛等镇痛作用效果较好，而对外伤性 及内脏平滑肌痉挛引起绞痛无效。其中大多数药物还兼 有抗炎作用，可使炎症反应时的红肿热痛症状减轻，明 显控制风湿性及类风湿性关节炎的症状，但不能根治， 也不能防止疾病的发展及并发症的发生。 对于炎症的治疗，早期曾使用糖皮质激素类甾体抗炎药， 但使用中经常产生依赖性，且易引起肾上腺皮质功能衰 退等副作用。 1971年，Vane提出阿司匹林是通过抑制环氧合酶阻断
非甾体抗炎药的作用机理





1、前列腺素 花生四烯酸有两条代谢途径，其一是在环氧合酶(COX) 催化下，氧化代谢成前列腺素和血栓素两大系统。 前列腺素类在体内普遍存在于各组织中，其生物活性广 泛而复杂。 前列腺素是一类含有20个碳原子的不饱和脂肪酸，分子 中有一个五元环和两条侧链。 按照五元环上取代基团和双键位置的不同，把。前列腺 素分为PGA,PGB,PGC,PGD,PGE,PGF,PGG,PGH,PGI 等九种。其中PGE2、PGI2和PGD2能扩张血管，增加血 管通透性，并能增强其他炎症介质的致炎作用，促进炎
非甾体抗炎药的作用机理

成其5位氧化的5-HPETE，再经一系列的代谢过程生成 白三烯类(LTs)。LTs可调节白细胞的功能，其中白三烯 C4、白三烯D4和白三烯E4可增加血管的通透性，促进 血浆渗出而导致水肿；白三烯B4会引起炎症部位白细胞 的聚集，加重炎症症状。
非甾抗炎药的作用靶点



研究炎症介质的化学结构及其生物活性，设计丙 合成炎症介质的拮抗剂及各种炎症介质合成酶的 抑制剂，是开发NSAIDs的重要途径。 在花生四烯酸机理中，与炎症物质产生有关的酶 分别是脂氧化酶(LOX)和环氧合酶(COX)，因此 目前解热镇痛药和非甾体消炎药的作用机理是通 过抑制环氧合酶或抑制脂氧化酶，阻断前列腺素 和白三烯的生物合成，进而达到抗炎作用。 目前新的发展趋势是设计对这两种酶同时具有抑 制作用的双重抑制剂。
前言

本反应。


分为全身性的和局部的应答。 一般机体的炎症产生过程可以概括如下：（1）最初的 损伤导致炎症调控因子的释放（如组胺、5-羟色胺、 白细胞激肽、迟缓反应物质、溶酶体等）；（2）血管 舒张；（3）血管渗透性及渗出的增加；（4）白细胞 移入，趋因子的释放及吞噬发生；（5）结蒂组织细胞 增殖。 最常用的化学调控因子包括神经亲和素、嗜碱细胞、 肥大细胞、血小板、巨噬细胞和淋巴细胞。

经典的非甾体抗炎药如阿司匹林和吲哚美辛等都是环氧合 酶选择性抑制剂，一般对脂氧化酶代谢不起作用。
非甾抗炎药的作用靶点


由于它们单一地抑制环氧合酶，导致脂氧化酶代谢活 性增高，促进了白三烯类物质的合成，从而增加了血 管通透性。 既然花生四烯酸可通过环氧合酶与脂氧化酶两条途径 代谢产生致炎物质，如果设计环氧合酶和脂氧化酶双 重阻断途径，将极大提高抗炎的活性和降低副作用。 因此开发双重阻断剂是目前抗炎药研究的方向。
非甾抗炎药的作用靶点

COX-1和COX-2是结构不同蛋白质，两者的区别在于：


COX-1是原生型的酶，是一个组成酶，主要位于内质网附 近，其功能是促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞 的生理活动，如对消化道粘膜起保护作用，改变血管张力 等。 COX-2为其同工酶，是诱导型的酶，简称诱导酶。COX-2 存在于内质网膜和核周围，作为酶的诱导形式，当细胞受 炎症等刺激时，在炎症细胞中高度表达，使炎症组织中前 列腺素含量增加。COX-2在炎症部位可促使PGE2,PGI2和 PGE1含量增加，产生红肿、水肿、痛觉和发热，故COX2在炎症过程中起重要作用。
非甾抗炎药的作用靶点




1、环氧合酶 环氧合酶存在于哺乳动物各种细胞内质网内，具有很高 的活性。阿司匹林是最早发现的花生四烯酸环氧合酶不 可逆的抑制剂，但由于抑制环氧合酶时，同时胃粘膜前 列腺素的生物合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对它的 保护作用，造成胃部血流减少、缺血而引起溃疡。 为了克服阿司匹林的这一副作用，人类进行了的大量研 究。 1989年发现了一种新的COX同工酶，在结构和功能等多 方面不同于“经典”的COX蛋白酶，故分别命名为COX1和COX-2。
内容
非甾抗炎药的作用机理
非甾抗炎药的作用靶点
解热镇痛药
非甾体抗炎药 痛风治疗药
非甾体抗炎药的作用机理

一、花生四烯酸的代谢途径与炎症




炎症的产生是一个复杂的过程，多种因素均能生成 “致炎物质”，其中一种机理与花生四烯酸代谢过程 有关。 细胞膜磷脂在磷脂酶催化下生成花生四烯酸（AA）， 花生四烯酸是5,8,11,14-二十碳四烯酸。 当细胞膜受到刺激时，AA的释放增加，AA的代谢在炎 症过程中起着重要的作用。AA的代谢途径如图。 花生四烯酸可通过两种途径完成生化转化：①在花生 四烯酸环氧合酶的作用下产生前列腺素、血栓素。前 列环素等；②在脂氧合酶的作用下产生白三烯类。
解热镇痛药



发现两者均被氧化生成毒性较低的对氨基酚。将 对氨基酚的羟基醚化，得到非那西丁，它的解热 镇痛作用增强，曾广泛用于临床，由于对肾的毒 性极大，目前已停用。 1948年Brodie发现非那西丁的代谢产物对乙酰氨 基酚（扑热息痛）毒性及副作用都较低，临床上 用于镇痛和退烧。 对乙酰氨基酚有较强的解热镇痛作用，但无抗炎 作用及抗风湿作用，这可能是由于不同组织中的 环氧合酶对药物的敏感性不同的结果。
非甾体抗炎药的作用机理



症发展，PGE2还是最强致热物质之一，引起体温升高。 前列腺素类是一类“致炎作用”的总称，在所有损伤组 织中，均有PGs类似物的合成与释放。前列腺素类是由 花生四烯酸经环氧合酶的作用而合成的。当各种致炎因 素刺激组织细胞时，细胞膜的膜磷脂酶被激活，膜磷脂 在磷脂酶催化下水解，生成花生四烯酸。游离的花生四 烯酸在环氧化合酶催化下经环氧化，过氧化先后生成 PGG2的环内过氧化物中间体，再在不同的组织和细胞 中继续代谢生成不同的其他前列腺素类产物。 2、白三烯类 花生四烯酸的另一条途径是在5-脂氧化酶(LOX)催化下生

疼痛是—种极为复杂的生理病理过程。
前言



游离的神经未梢一般认为是痛觉感受器，它是一种化 学感受器。一些内源性或外源性化学物质如组胺、 5—羟色胺、缓激肽、前列腺素、钾离子、酸性或碱 性物质等涂布于神经末梢，即可引起疼痛反应。这类 物质称为致痛物质。 在组织损伤，局部发炎或过敏反应时，组织细胞内可 生成并释放上述化学物质并产生痛觉。前列腺素本身 致痛作用较弱，但能增强炎症部位组胺及缓激肽类的 致痛作用，这种现象称为痛觉致敏。 消炎药物的镇痛作用主要是抑制受损伤或发炎组织细 胞前列腺素的合成，降低由缓解肽一类物质引起的痛 觉敏感性。
非甾体抗炎药
nonsteroidal antinflammatory drugs
前言


非甾体抗炎药是全球用量最大的一类药物。它代 表了处方药和非处方药的主要市场。 解热镇痛药是具有解热和镇痛两种作用的药物， 其大部分药物还兼有消炎抗风湿作用，凡消炎镇 痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体消炎药 （NSAIDs）。
非甾抗炎药的作用靶点

Hale Waihona Puke Baidu
总结：非甾抗炎药的作用机理和靶点。

从作用机理上分析，非甾抗炎药的作用靶点与甾体抗炎药 不同，后者的作用是阻断花生四烯酸的生成，而前者的作 用是阻断花生四烯酸继续代谢的过程。


环氧合酶与脂氧化酶催化的代谢产物间存在着一定 平衡制约关系，单纯抑制其中一条代谢途径将引起 花生四烯酸进入其他代谢途径，从而造成炎症的进 一步发展。 经典的非甾抗炎药和目前的抗炎药：
解热镇痛药
OR NH
CH3 R=-C H 非那西丁 2 5 R=H 对乙酰氨基酚 O

常见的解热镇痛药：

HO
NH
CH3
1、对乙酰氨基酚 O （1）化学名：N-(4-羟基苯基)-乙酰胺；又名扑热息痛。 （2）特性：


对乙酰氨基酚是酰胺结构，pKa为9,51，在pH6和45℃以下稳定，在 pH6和25℃时，半衰期可达21.8年，但在潮湿的条件下易水解成对氨 基酚。 水解产物对氨基酚可进一步发生氧化降解，生成醌亚胺类化合物，颜 色逐渐变深，由黄色变成红色至棕色，最后成黑色。
前言



化学调控因子在炎症中的作用： 1、概括：
有许多假设的化学调控因子在炎症发生过程中充当着重要 的角色。 1971年前，人们广泛接受的观点是Shen提出的非甾体抗 炎药（NSAIAs）通过与假定的抗炎受体的相互作用。 假设的受体的轮廓是通过以吲哚美辛为代表的吲哚乙 酸衍生物的构效关系研究获得。 大多数NSAIAS，不管是水杨酸衍生物、芳基链烷酸衍 生物、邻氨基苯甲酸衍生物，其共有结构特征是有一 个酸
解热镇痛药

解热镇痛药有水杨酸类，如阿司匹林(水杨酸)； 乙酰苯胺类，如对乙酰氨基酚；吡唑酮类，如安 乃近。

其中，仅乙酰苯胺类药物只有解热镇痛作用，而无抗炎 作用。


苯胺具有一定的解热镇痛作用，但毒性太大不能 药用。1886年将苯胺乙酰化，得到乙酰苯胺，称 为退热冰，曾用于临床。由于它在体内容易水解 生成苯胺，故毒性仍很大，已被淘汰。 后来在研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢过程时，

COX-1与胃肠粘膜有关，故抑制COX-1，会引起胃肠道 溃疡。而选择性抑制COX-2，则产生强大抗炎活性，且
非甾抗炎药的作用靶点



副作用低。这使选择性抑制COX-2的药物成为非甾抗炎 药研究的热点，如美洛昔康就是一个选择性好的COX-2 抑制剂。 依据COX-2和COX-1在结构上的差异，开发选择性COX2抑制剂，是目前非甾抗炎药物研究的一个重要方向。 2、脂氧化酶 花生四烯酸的另一条代谢途径是经5-脂氧化酶(LOX)的催 化生成白三烯类，白三烯类化合物可增加血管的通透性， 导致水肿，也是一种“致炎物质”，其中LTC4,LTD4, LTE4是过敏性慢反应物质的主要成分，能增加血管通透 性，促进血浆渗出。

发展：


前言


前列腺素的合成而产生抗炎作用。 由此，促进了非甾体抗炎药的发展，使之迅速发展成为 一类临床上常有的多品种的抗炎药物。


注意：非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、 镇痛作用，如吡罗昔康兼具有抗炎和镇痛作用， 而布洛芬、萘普生等具有抗炎、镇痛和解热三种 作用。由于这类药物在化学结构上与甾体类的肾 上腺皮质激素不同，故称为非甾体抗炎药。 疾病现状：这类疾病主要是宿主自身防御机制造 成。炎症是宿主对威胁自身的有害物质产生的基
解热镇痛药

酸性及碱性均能促进水解反应，故制剂及保存药注意。
HO NH
CH3 O
HO
NH2
O
NH
黄色—红色—黑色

本品结构中具有酚羟基，遇三氯化铁试液产生蓝紫色。
HO NH
CH3 O
FeCl3
O
H N
CH3
Fe
O
3
3+


本品在酸性介质中水解后生成对氨基酚，滴加亚硝酸钠试液， 生成重氮盐，再加碱性β -萘酚试液，生成红色偶氮化合物， 可用于鉴别反应。 对乙酰氨基酚在体内的代谢主要是受CYP450酶系的催化，代 谢的途径和产物较多，对乙酰氨基酚主要的代谢过程如图。除 了和体内葡萄糖醛酸结合或形成硫酸酯直接排出体外，一些代 谢产物均能产生毒性。如氮氧化物，可引起血红蛋白溶血症的
前言

性中心、一个芳香或芳杂环和另一个由支链活芳香环构 称的亲脂中心。那么相应的假设的受体与有一个与吲哚 美辛羰基阴离子作用的阳离子位点，一个与吲哚环发生 范德华力作用的平台区和另一个与对氨苄基的苯环通过 疏水相互作用或电荷转移相互作用结合的疏水凹陷。此 外还可能存在甲氧基和羰基结合位点。

1971年，Vane发表了吲哚美辛、阿司匹林、水 杨酸盐可以抑制无细胞制备的几内亚猪肺从花生 四烯酸至前列腺素的生物合成，活性依次降低。 并指出它们的临床应用基于同一机理。这一理论 就是目前最广为接受的NSAIAs作用机理。