生物药剂学：第一章 绪论

生物药剂学与药物动力学Biopharmaceutics and Pharmacokinetics药学院临床药学教研室张丽锋zhlf7@第一章生物药剂学概述生物药剂学的基本概念药物的体内过程？一、生物药剂学的由来苯妥英钠、地高辛中毒事件异烟肼、奥美拉唑普萘洛尔，泼尼松片1961年，Wagner总结了影响药物疗效的因素包括药物的剂型因素和生物因素，标志着生物药剂学的形成。

二、生物药剂学定义：biopharmaceutics研究药物及其剂型在体内的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢(metabolism)、排泄（excretion）过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药效之间相互关系的科学。

剂型因素：化学性质：不同的盐、酯、络合物或前体药物等。

物理性质：粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速度。

剂型及用药方法：不同剂型、给药途径。

制剂处方中辅料的性质与用量：影响药物吸收状况。

处方中药物的配伍和相互作用：影响药效。

制剂工艺过程、操作条件及贮存条件：影响药物稳定性。

生物因素：种族差异：不同种属、同一种属不同地域的差异;性别差异：男性和女性之间的生理差异;年龄差异：生理功能的差异，药物反应性不同。

生理和病理条件的差异：生理节律、妊娠期、各种疾病等因素能引起药物体内过程的变化;遗传因素：药物代谢酶的比较大的个体差异;三、药物的体内过程分布代谢药物制剂结合型药物游离型药物血浆蛋白吸收血液循环排泄口服、皮肤、粘膜、肌注、皮下注射等给药途径游离型药物结合型药物组织代谢物体外组织蛋白、受体疗效ExcretionSystemicCirculation Target Non-targettissuesAbsorptionMetabolism Distribution基本概念吸收：药物从用药部位向体循环转运的过程。

分布：指进入体循环的药物随血液向组织、脏器及体液的转运过程。

代谢：在酶的参与下发生的结构转变，又称生物转化。

排泄：指药物或代谢物排出体外的过程。

转运（transport）------吸收、分布、排泄 消除（elimination）------代谢、排泄处置(disposition)------分布、代谢、排泄四、研究内容与发展☐研究药物理化性质与体内转运的关系☐研究剂型、制剂处方和工艺对药物体内过程的影响☐研究新的给药途径与给药方法☐根据生理功能或节律设计新型给药系统☐研究微粒给药系统在血液循环中的命运☐研究中西药制剂的溶出度和生物利用度☐研究生物药剂学的研究方法⏹药物吸收预测⏹蛋白多肽类药物的非注射途径给药研究⏹分子生物药剂学五、学科间关系药剂学药理学生理学生物化学高等数学药剂学生物药剂学与药物动力学药效学药物因素生物因素第二章口服药物的吸收Oral Drug Absorption生物膜的结构与性质药物在胃肠道的转运机制影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的药物因素第一节药物的膜转运与胃肠道吸收口服制剂崩解溶出小颗粒溶液吸收膜转运（membrane transport）药物吸收必须通过生物膜一、生物膜的结构与性质1935年Danielli Davson经典模型classical model 脂质双分子层1972年SigerNicolson液态镶嵌模型fluid mosaic model不对称性、流动性1975年Wallach晶格镶嵌模型无序和有序的相变过程生物膜组成：膜脂（磷脂、糖脂、胆固醇）、蛋白质和少量糖生物膜性质：流动性、不对称性、半透性膜转运途径：细胞通道转运（transcellular pathway）脂质途径和借助载体转运细胞旁路转运（paracellular pathway）微孔途径二、药物转运机制被动转运：单纯扩散、膜孔转运载体媒介转运：主动转运、促进扩散膜动转运：胞饮或吞噬作用（一）、被动转运（passive transport )单纯扩散：顺浓度梯度转运、不耗能Ficks d C/d t =－ＤＡk （C GI -C ）/h =KC GI转运物质一定脂溶性，分子型膜孔转运：0.4~0.8 nm 微孔，水性孔道小分子水溶性药物可以通过C GI C（二）、载体媒介转运（carrier-mediated transport）主动转运(active transport) ：借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运。

特点：逆浓度梯度、载体、消耗能量、竞争抑制性、饱和现象、结构和吸收部位特异性、受代谢抑制剂影响。

转运物质：内源性物质米氏方程：-d C/d t = V m C/(K m+ C)转运速度被动转运载体媒介转运浓度促进扩散（易化扩散，facilitated diffusion）在细胞膜载体帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散。

特点：顺浓度梯度、载体、不消耗能量等。

转运物质：水溶性不好，脂溶性也比较差，如单糖类，氨基酸，季铵盐等极性物质。

药物溢出泵（drug flux pump）：P-糖蛋白P-gp effluxCaco-2 细胞（三）、膜动转运（mambrane mobile transport）细胞膜通过主动变形而将某些物质摄入细胞内（入胞endocytosis）或从细胞内释放到细胞外（出胞exocytosis）这个过程称为膜动转运。

粘附----凹陷----断裂----修复胞饮（pinocytosis）、吞噬（phagocytosis）转运蛋白质、多肽类、脂溶性维生素，甘油三酯膜动转运（入胞）总结Absorption mechanism被动转运passive transport类脂、膜孔浓度差脂溶性药物水溶性小分子主动转运activetransport载体、能量饱和现象内源性物质促进扩散facilitateddiffusion载体、浓度差饱和现象极性药物膜动转运membranemobiletransport大分子化合物P-gp外排（P-glycoprotein efflux）：与吸收反方向肠道代谢（CYP3A4)三、胃肠道的结构与功能部位pH 长度吸收表面积作用其他胃1~3 褶皱、小崩解溶出被动转运弱酸性药物小肠4~7 2~3米褶皱、绒毛，主要部位所有物质微绒毛、很大所有转运途径大肠7~8 1~2米光滑、小储存糟粕结肠和直肠第二节影响药物吸收的生理因素消化系统因素循环系统因素疾病因素一、消化系统因素（一）胃肠液成分与性质不同部位的胃肠液有不同的pH值。

酶类对药物的降解：胃蛋白酶、胰蛋白酶等。

胆汁酸盐：可增加难溶性药物的溶解度。

糖蛋白：吸附药物阻碍药物吸收。

不流动水层（stagnant layer）：400nm溶媒牵引效应（solvent drag effect）：促进作用（二）胃排空与胃空速率胃排空：胃内容物从幽门排入十二指肠的过程运动方式：全胃性的慢紧张性收缩以波形向前推进的蠕动胃空速率：gastric emptying rate与胃内容物的体积成正比（-d V/dt=KV）em影响胃空速率的因素：5点食物的理化性质：流体食物较固体食物胃排空快 粘度和渗透压：粘度小、渗透压低时，胃排空快 食物的组成：糖类＞蛋白质＞脂肪药物：胃动力药（甲氧氯普胺，吗叮啉）延缓排空药物（抗胆碱药，抗组胺药） 其他：身体位置、精神因素等药物的排空速度：大多数药物：扑热息痛，空腹服用吸收部位局限的主动转运药物：维生素B2，饭后 易被胃酸破坏或有刺激性的药物：阿司匹林，饭后（三）药物在肠内运行分节运动：环型肌的收缩与舒张，起混合作用蠕动：推进内容物粘膜与绒毛的运动：粘膜肌层收缩，更有利于吸收（四）食物的影响胃内粘度增加，吸收水分，影响崩解和溶出速度 改变胃排空速率，影响吸收速度或吸收量高脂肪食物增加难溶性药物的吸收：灰黄霉素高蛋白食物影响以主动转运吸收的药物：左旋多巴（五）药物在肠内的代谢：消化酶、肠道菌群产酶二、循环系统因素（一）血液循环：血流速度与透膜速度（二）肝首过作用：liver first pass effect药物进入体循环前的降解或失活（三）淋巴循环：大分子药物三、疾病因素（自学）（一）疾病可改变胃内酸碱度：溃疡病（二）改变肠内停留时间：腹泻、甲状腺功能的变化第三节影响药物吸收的物理化学因素解离度与脂溶性溶出速率药物在胃肠中的稳定性药物的生物药剂学分类一、解离度与脂溶性（一）解离度pH—分配学说Henderson-Hasselbalch （H-H）方程：/ C i )弱酸性药物pKa –pH = lg ( Cu弱碱性药物pKa –pH = lg ( C/ C u)i 例题：水杨酸、奎宁药物在肠内的吸收不符合pH－分配假说，一般较高，原因：吸收表面的微环境pH较低，大约5.3左右分子型和离子型药物的平衡转化有膜孔途径小肠吸收表面积大（二）脂溶性二、溶出速率（dissolution rate ）（一）溶出速率理论在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。

Noyes-Whitney 方程：d C /d t =DS (C s-C )/h =kSC sCs C胃肠壁Dh（二）影响溶出的药物理化性质药物的溶解度：pH的影响粒子的大小：微粉化多晶型：稳定型、亚稳型、不稳定型、无定型 溶剂化物：有机溶剂化物＞无水物＞水合物（三）药物在胃肠中的稳定性衍生物或前体药物，或改变给药途径液态无定型A 型B 型熔融骤冷>80°C 缓慢冷却熔融室温放置315 h 棕榈氯霉素的晶型转变。