新型镇静催眠药物的研究进展

新型镇静催眠药物的研究进展

潘集阳1，王雀良1，常青2

1暨南大学附属第一医院精神心理科、睡眠中心（广州510630）；2广东省广州市精神病医院（510370）

失眠是极常见的临床主诉，对个体及社会构成明显的卫

生负担［1］。失眠既可以是一种原发疾病，也可能是其他疾病

的一种临床症状，镇静催眠药物（sedatives and hypnotics）是

目前治疗失眠的主要临床手段。美国目前用于治疗失眠的

药物有：（1）苯二氮艹卓受体激动剂类镇静催眠药物；（2）非苯

二氮艹卓受体激动剂类催眠药物；（3）褪黑素受体激动剂类催

眠药物；（4）有镇静作用的抗抑郁药物、非典型抗精神病药物

以及抗抽搐药物等［2］。苯二氮艹卓类药物作为最常见的镇静

催眠药仍在国内临床上广泛使用，但因其残留效应、呼吸抑

制和耐药性、成瘾性等问题，国外临床医生已渐少用于治疗

失眠。近年来，涌现出众多的非苯二氮艹卓受体激动剂类催眠

药物和褪黑素受体激动剂类催眠药物等新型镇静催眠药物。

其中许多已进入了临床试验阶段或被美国食品药品管理局

（FDA）批准用于临床治疗失眠。一些与H

1

受体亲和力较强

镇静作用明显的药物治疗失眠的疗效也越来越为临床医生

所关注。因这些新型催眠药物有起效快、疗效明显、作用时

间短、“宿醉作用”少、不良反应少、无耐药性及成瘾性较低等

特点，正逐渐成为欧美临床医生治疗失眠的主要手段。现简

要介绍新型催眠药物如下，以期对国内临床医生治疗失眠和

科研人员寻求新的镇静催眠药提供一定帮助。

1非苯二氮艹卓类催眠药物

非苯二氮艹卓类催眠药物已成为治疗失眠的首选药物。

此类药物不影响健康人的正常睡眠生理结构，甚至可以纠正

失眠患者的睡眠紊乱结构，而且次晨无残留效应，不易产生

耐药性和药物成瘾性，无反跳性失眠。目前国内临床常使用

的非苯二氮艹卓类药物有唑吡坦、艾司佐匹克隆、扎来普隆，均

为选择性GABAA－苯二氮艹卓类受体复合物激动剂，与Ⅰ型

（α

1、β

2

、γ

2

）受体有相对强的结合特异性。

1．1唑吡坦（zolpidem）唑吡坦系咪唑吡啶类化合物，吸收快速，由于首关效应，口服20mg时，生物利用度约为67%。其血药浓度达峰值时间为1.6h，总蛋白结合率近92%，饱食后其吸收稍有下降。唑吡坦代谢产物无生物活性，主要经肾脏排泄。

唑吡坦具有快速起效的特点，可维持患者夜间睡眠稳态，减少夜间觉醒。唑吡坦常用于治疗各种类型的失眠，耐受性良好。唑吡坦缓释片是唑吡坦的新剂型。唑吡坦缓释制剂分为两层：一层为速效释放的唑吡坦，另一层则提供缓慢释放的唑吡坦，以维持体内唑吡坦的血药浓度。对慢性阻塞性肺疾病失眠患者研究发现，唑吡坦可显著改善患者的失眠症状，并且对日间及夜间呼吸功能、警觉度、身体功能等无明显影响［3］。有研究［4－5］发现，间断地服用唑吡坦对失眠亦有良好疗效，且其效果和持续用药疗效相当。

长期服用治疗剂量唑吡坦，临床未见耐受现象与撤药不适。老年人服药后活动能力不受影响，自评镇静量表无明显受损，其常见的不良反应是头痛、嗜睡和头昏。但有一些研究［6－7］发现，唑吡坦可能增加睡眠异常行为发生的风险，如睡行症、梦驾症或在明显睡眠状态下的其他潜在危险行为，包括准备食物、进食、打电话和性交等。因此，美国FDA 及澳大利亚治疗商品管理局（TGA）均发布信息要求含唑吡坦的药品说明书中加入了黑框警告，提示唑吡坦可能与危险复杂的睡眠行为相关，并建议唑吡坦限于短期使用，在严密医疗监护下最长可使用4周。最近也有台湾地区学者观察到，孕期服用唑吡坦分娩低出生体重儿、早产儿、小于胎龄儿及先天畸形儿的风险较未服用者高［8］。

1．2艾司佐匹克隆（eszopiclone）艾司佐匹克隆属三环吡咯酮类化合物，口服后0.5 2h血药浓度达峰值。生物利用度近80%，脂溶性强，首关效应少，能快速进入中枢神经系统，蛋白结合率约45%，代谢产物主要经肾脏和肺排泄。

艾司佐匹克隆具有镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用，临床多用于治疗入睡困难和睡眠维持困难。艾司佐匹克隆可依据治疗目的不同而使用剂量略有改变。若用于诱导快速入睡，剂量一般为1 2mg，而用于维持睡眠则多使用3mg。原发性失眠患者服用艾司佐匹克隆治疗后入睡时间明显缩短，睡眠维持能力提高，睡眠中觉醒次数减少，次日精神状况良好［9］。为期超过6个月的持续性观察发现，每夜服用艾司佐匹克隆患者睡眠潜伏期、入睡后觉醒次数和时间较安慰剂组均有持续且显著的改善［10］。抗抑郁药联用艾司佐匹克隆治疗重度抑郁症伴失眠症状的患者，兼有改善失眠及抑郁症状的明显疗效［11］。

艾司佐匹克隆次晨残留效应少，患者服药后次日工作能力、警觉性以及健康感的月度评级明显改善，且无耐药性的报道。艾司佐匹克隆有弱的肌松作用，对呼吸有一定抑制作用，可增加有严重睡眠呼吸暂停低通气综合征或其他严重呼吸疾病患者呼吸紊乱的危险，临床上应慎用。艾司佐匹克隆最常见的不良反应是味觉不适和头痛［12］。由于患者服用艾司佐匹克隆后可出现口中异味，主要为口苦等味觉不适，可能影响患者的治疗依从性。

1．3扎来普隆（zaleplon）扎来普隆为吡唑嘧啶类药物，口服快速吸收，1h即可达血药峰值，消除半衰期约为1h，蛋白结合率约60%。扎来普隆可快速代谢成无活性形式，其代谢物约71%在尿中重吸收，17%在肠道重吸收。

扎来普隆是一种超短效药物，可作为入睡困难者的首选药物。扎来普隆有睡眠初期加速催眠作用，可缩短睡眠潜伏期，但并不增加总睡眠时间。一些相关研究［13］发现，扎来普隆可缩短入睡潜伏期，明显改善睡眠质量，不影响正常睡眠结构，次日少宿醉现象，成瘾性、停药后戒断反应和反弹性失眠均较少。扎来普隆作用持续时间短，患者可在入睡醒来后再次服药而次日的残留效应仍小，但推荐至少在晨醒前4h 服药，以免可能出现记忆困难。扎来普隆不良反应与剂量有