抗HIV药物综述

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导的凋 亡 。它 的类似 物 ＡＭＤ３ ６ 作 为 ｃ ｃ ４的拮抗 剂更 有效 ， 然 口 ４５ ｘ Ｒ 虽 服 利用率 尚未达 到 要求 。然 而 ， 衍生 物 ＡＭＤ ７ （ ０ ０ ＡＭＤ１ ０ ０ 显 示 了 良 １ ７） 好 口服 利 用 率 和 耐 受 性 。 Ｋ ＲＨ 一 １ ３ ６ ６是 另 一 个 Ｃ Ｃ ４ 抑 制 剂 ． Ｘ Ｒ Ｋ ＲＨ１ ３ 可 以通过 十二 指肠 被 吸收 ， 止初级 细胞 被初 级的 和实 验 室适 ６ ６ 阻 应的 ｘ ４病毒 感染 ， ＡＭＤ １ ０ 样有 效 。虽 然 Ｃ ｃ ４拮 抗剂 可能 用 和 ３０ 同 Ｘ Ｒ 于 ＡＩ ｓ的治 疗 ， Ｄ 但关 于 Ｃ ｃ ４的疗 法仍存 在挑 战 ， 括 Ｃ ｃ ４的 宽组 ｘ Ｒ 包 Ｘ Ｒ 织分 配 ， 有 ， 还 仅感 染 Ｘ ４病 毒的 患者很 少 。 除 了 Ｃ Ｒ５或 Ｃ Ｒ４特定 药 物 之 外 ， Ｃ Ｘｃ 发展 同 时 针对 Ｃ Ｒ ｃ ５和 Ｃ Ｘ— Ｃ ４的新抑 制剂 也 不是不 可 能的 。例如 ， 毒趋 化 因子 ｖ Ｐ Ｒ 病 ＭＩ２能 够对 抗 Ｃ Ｒ５ ｃ ｃ ， Ｃ 和 ｘ Ｒ４ 因此 能 够阻断 病 毒 Ｒ５ Ｘ 和 ４的感 染 ， 最近 产生 的 Ｃ Ｒ２ Ｃ 抗体 诱 导 ｃ Ｒ２与 ｃ Ｒ ｃ ｃ ５或 ｃ ｃ ４的 聚 合 反 应 ， 止 Ｈｌ ｘ Ｒ 防 Ｖ一 １通 过 ＣＲ Ｃ ５和 Ｃ ｃ 感染 。 ｘ Ｒ４ 另外 ， 于 膜融合 以及相关 信 号传导 也有 相应 抑制 性化合 物 存在 ， 对 但 通览 全文 可 以看 出 ， 论 何 种靶 点特 异 的 抑 制药 物 。 不 都无 法 完 美 的 根 除 ＨＩ Ｖ病 毒 ， 然人 类 的不懈努 力取 得 了可 喜 的成 果 ， 放 眼前 方 ， 旧任 虽 但 依 重道 远 。在 当今科 研基 础 上进一 步研 发药 力更 强 ， 特异 性更好 ， 副作 用 更 小 的药物 ， 是 未来 的主 要任 务 ， 将 这有 也待 于我 们这些 有志 年轻人 去 探索 发现 。相 信在 不远 的将 来 ， 艾滋 病也 能像 鼠疫 、 天花等 疾病 一样 得到 有效 控制 ， 人类 的生 活质 量还 会进 一步 提升 ！
ｃ ４和 Ｃ ＤＡ 在后 翻译 水平 下 调 Ｃ ４受 体表 达 ） 基 端 的两 个 区域 的 Ｄ Ａ （ Ｄ 氨 小 分 子 ＮＳ Ｃ一 １ ７ ８。 ３７ ２ 对 抗 ｇ ｌ Ｏ上 与 Ｃ ｐ２ Ｄ４的 连 接 点 因 为 Ｃ ４与 ｇ １ ０ 纳摩 尔 级 的亲 和 力 ， 与 ＭＨＣＩ 类 分子 仅 有 Ｄ ｐ２ 有 丽 Ｉ 微摩 尔级 或更 低 的亲和 力 ， 以可 溶的 Ｃ ４代替 物 便成 为 了用 于 医疗 的 所 Ｄ
ｃｒ ｃ５功能 的有 限 的影 响 ， ｃ５ 制剂 有可 能成为 抗 ＨＩ Ｃｒ抑 Ｖ药物 。 自然趋 化 因子配 体 是用 于治 疗的 被选 物质 ， 而 ， 于趋 化因子 的 可能成 为炎 性 细 然 对 胞因 子 的担心 阻 止了其 临床 应用 。所 以 ， 修饰 后 的细胞 因子 受体 以及 结 合 在 预期 受体 上 而不引 起细 胞 内主要 的信 号 转导 的 小分 子 ， 为 了所 要 成 寻找 的共 受体 抑制 剂 。Ｎ端 修饰 的趋 化因 子 （ Ｏ趋 化 因 子） 在 活化 时 ＡＰ ， 可 以有抑 制 Ｒ Ｖ功 能的 潜力 。后 来 研究 证 明 了 Ａ Ｏ 趋 化 因子 诱 导 ５ ＨＩ Ｐ 了 Ｃ Ｒ５的摄 人 并 抑制 再 循 环 。另 外 ， Ｏ 趋化 因子 也 阻止 ＨＩ 侵 占 Ｃ ＡＰ Ｖ Ｃ Ｒ 。除了 ＡＰ Ｃ ３ Ｏ趋化 因子 外 ， 两个 经 修 饰 的 趋 化 因子 ＮＮ 趋 化 因 子 Ｙ 和 Ｐ Ｃ趋化 因 子也有 抗 ＨＩ Ｓ Ｖ活动 的潜 能 。这 些趋 化 因子 类似 物 也 抑 制 相 关表 面 分子表 达 ， 防止 ＨＩ 感 染 。 目前 。 些 其 它 的小 分子 表 达 产 物 Ｖ 一 亦可 抑制 Ｒ５ 毒复 制 。小 分 子抑 制 物 的 优 点是 它 们 不 干扰 信 号 转 导 ， 病 间接 的抑制 病 毒感 染途径 。最小 的 Ｃ Ｒ Ｃ ５抑制 物 Ｔ ＡＫ７ ９ Ｃ Ｒ ９ 对 Ｃ ５有很 强的结 合 能力 ， 可 以减 少 Ｃ Ｒ Ｂ的表达 。ＴＡ ９ 也 Ｃ ２ Ｋ７ ９通过 抑制 ｇ ｌ Ｏ和 ｐ２ ｃＲ ｃ ５的核 质 问相互 作用 抑制 ＨＩ Ｖ在膜 表 面的 表达 。Ｃ Ｒ Ｃ ５有 与膜 表 面 吻合极 好 口袋状 结 构 。Ｔ ＡＫ７ ９填 充到 口袋 中， 而 起 到抑 制病 毒 感染 ９ 从 的作用 非正 式 的生物 抑制 剂 ＴＡ Ｔ ２ ０ ＴＡ ５ Ｋ， ＡＫ ０ ， Ｋ６ ２也能表 现 出抗病 毒 活动 的潜 力 。Ｃ Ｒ５ 制剂 Ｓ Ｃ 抑 ＣＨ— Ｃ Ｓ Ｈ３ Ｉ２ ） 一个 强 有 力 的抗 （ Ｃ ５ １５ 是 ｈｖ病 毒活性 。与 ｓ ｉ ｃＨ类 似 ，Ｃ Ｓ Ｈ—Ｄ Ｓ （ ＣＨ 一 ４ ７ ９ 和 Ａ ０ （ ＣＨ一 １ ６） Ｄ１ １ Ｓ ３ ０ ８ ） 可 以有 效 地抑 制 ＨＩ ５ ５１ ， Ｖ一 １ 发 性淋 巴细胞 的复 制 ， 原 以及 病 毒进 入 和 ｇ ｌ０ 合到 细胞 株 。其他 体 内 、 ｐ２ 结 体外 试 验研 究 的 ｃ Ｒ５ 抗 剂 在 ， Ｃ 拮 包 括 ｕＫ一 ４ ７ ６ 、 Ｗ 一 ８ ３ ４ 、 ＭＰ １ ７以及 １ ３ ３ ４ 四代 吡咯 ２８ ７ Ｇ ７１ ０ ｃ Ｄ ６ ，，， 一
１ 以 Ｃ Ｄ４受 体 为 作 用 靶 点 从 ｃ ４被识 别 为 ＨＩ Ｄ Ｖ一 １的初级 受体 以后 ， 就被 作为 目标 来 阻滞 它 ＨＩ ｖ— Ｉ 的侵 入 。Ｃ ４的抗体 是在 被确 认 最有 效 的抗 ＨＩ Ｄ Ｖ一１化 合物 之
中 ， 降低 免疫 力 的可能 性 限制 了它在 治疗 中 的应 用 。尽符 如此 ， 但 一种 人 类化 的抗 ｃ ４的单 克隆 抗 体 Ｔ Ｘ３ ５ 现在 已 经 开始 临 床 试 验 ， Ｄ Ｎ ５， 而且 降 低 免疫力 的 可能 性 很 小 。其 他 的抗 Ｃ ４通 路 的 ＨＩ 抑 制 剂 包 括 连 接 Ｄ Ｖ
卫生 论坛
至
２ １年９ 第２ 卷 第９ ００ 月 ３ 期
未
医学 信 息
抗 ＨＩ 药 物 综述 Ｖ
郝 枭雄 崔 劲驰 张 夕哲 张 骁 封 明昊
【 摘要】 作为 上世 纪 中后 期 急速传 播 的一 类新 型免 疫缺 陷病 ， 艾滋病 引起 了人 类越 来越 多 的关 注。 而随 着科技 的发展 和生 活水平 的提 高 ， 类 对 于 人 攻克 艾 滋的 呼声 日渐 强烈 。艾 滋病 病毒 主要 感染 Ｃ ４阳 性 Ｔ细胞 以及 其他表 面袁 达 Ｃ ４的 组织 细胞 ， Ｄ Ｄ 具有其 独特 的 感染 细胞 的途径 ， 也为 各种 治 这 疗 药物提 供 了作 用靶 点。 本文 以艾 滋病 病毒侵 入 细胞 的途 径为 线 索， 目前 主要 的抑制 性 治 疗药物 及其 作用 机制进 行 综述 。 对
烷 。
５ ｃ Ｃ ４为 靶点 ｘ Ｒ 参 与 ＨＩ １和 Ｃ Ｃ ４的相互 作用 的病 毒 成分 是 病 毒包 膜 蛋 白基 Ｖ一 Ｘ Ｒ 因 ｇ ｌ ０的 Ｖ ｐ２ ３环 。Ｃ Ｃ ４的天然 配 体即 Ｓ Ｆ Ｘ Ｒ Ｄ 一１ 其 基本 形式 总 电荷为 ， ＋ ８ 就像 ｇ ｌ ０的 Ｖ ， ｐ２ ３环 一样 ， ｃ Ｃ ４的对应 细胞 外 区域 的网 电荷为 而 ｘ Ｒ ９ 。一些 阳 离子 的 ， 富含 精 氨酸的 肽 链 ， Ａ ｘ ０ Ｃ（ 如 Ｌ ４ ～４ Ｎ—ａ 乙 酰 一 一 ９ 一精 氨酸 ） Ｔ一２ 及 其 缩短 的分 子 Ｔ一１ Ｏ和 Ｔ一１ ４ 它 们 与 ｃ Ｃ ４ 、 ２ ４ ３， Ｘ Ｒ 连接， 抑制 Ｘ ４病毒 的感 染 。ＡＭＤ３ ０ 。 种 小 分子 重 氰 酸盐 衍 生 物 ， １ ０一 结 合并 对抗 经 由 ｃ Ｃ ４的通信 。Ａ Ｘ Ｒ ＭＤ １ ０不 仅强 烈 抑制 Ｘ Ｖ～ １ ３０ ４ ＨＩ 复 制 而且 阻止 未被 感染 细胞 发生 细胞 表面 表达 的 ＨＩ Ｖ一１ 膜蛋 白基 因诱 包
一
候选 分子 。然而 ， 管 它在 体 外 有 着 有 效 的 中和 作 用 ， 当可 溶 的 Ｃ ４ 尽 但 Ｄ 作受 体诱 饵 防止 ＨＩ Ｖ一１的糖 蛋 白外 壳 结 合 Ｃ ４时 ， 活 绺 内没 有显 示 Ｄ 在 任何 重要 的抗 病 毒作用 。虽 然如 此 ， 是 Ｐ Ｏ～５ ２ 在 Ｃ ４和 ＩＧ之 间 但 Ｒ ４（ Ｄ ｇ 的一 种 四聚 体融合 蛋 白质 ） 体 外抑 制 活 性 能 力 比亲 代 单 体 更 加有 效 在 当给 感染 ＨＩ Ｖ一１的人群 一 次 或 多 次 静脉 注 射 限 制 为 １ ｍｇ ｋ ０ ／ ｇ的剂 量 时 ， Ｒｏ～５ ２证 明了它 优秀 的耐 受性 和药 理学 上 可行 性 ， 且 在 统计 学 Ｐ ４ 并 上介 导 了病毒 负载 的有 效急 性 减少 。 除 了 Ｐ Ｏ一５ ２之外 ， 有其 它 小 Ｒ ４ 还 分子 ｃ 代 替 物 ． Ｄ 包括 ＮＢ Ｄ一 ５ ６和 Ｎ Ｄ一５ ７ ５ Ｂ ５ 。一 个 被 称 为 Ｂ 一 ＭＳ ３８ ０ ７ ８ ６的小分 子有 选择性 抑 制 ＨＩ Ｖ一１活性 的能 力 ， 没 有抑 制 ＳＶ 和 但 Ｉ ＨＩ Ｖ一２的能 力 。值 得注 意 的是 ， Ｍｓ ７ ８ ６可 以阻 滞 ｇ ］ ０和 Ｃ ４ Ｂ 一３ ８ ０ ｐ２ Ｄ 的联 系 。 代 表 了第 一 个 可 以 阻 止 这 种 相 互 作 用 的 小 分 子 Ｂ 它 ＭＳ 一 ４８ ４ （ ８ ０ ３ 一种 Ｂ 一３ ８ ０ Ｍｓ ７ ８ ６的类 似物 ） 表现 了抗 ＨＩ 的功 效 。 Ｖ ３ 其 它相关 作 用靶点 Ｉ： Ｉ Ｎ （ Ｄ ０ ） Ｘ 一Ｓ Ｇ Ｃ ２ ９ 表达 在 Ｄ ｃ细胞 表 面 ， 附带 ｇ ｌ０高度选 择 连 接 ｐ２ 它的 天然 配体 Ｉ ＡＭ一３ Ｃ ．ＨＩ Ｖ～１和 Ｄ —ｓ Ｇ 相互 作用 不 导致 Ｄ Ｃ ＩＮ Ｃ细 胞 的感 染 ， 相反 增进 表达 ｃ 和 细胞 因子受 体 。 由于 Ｄ 但 Ｄ４ Ｃ细胞 在 粘 膜 表 面 和淋 巴结 间穿行 ， 意味着 ＨＩ 它 Ｖ一１ Ｄ 把 Ｃ细胞 作 为 携带 者 ， 许 病 允 毒 进入 淋 巴组织 。Ｄ — ＳＧＮ 可能在 病毒 粘膜 传播 中起 重要 作 用 。如 果 Ｃ Ｉ 这 样 ， 制 Ｄ — ＳＧＮ 能作 为 杀 菌 剂 阻 止 Ｈ Ｖ一１移 动 的 性 征 。另 外 ， 抑 ｃ Ｉ Ｉ ＨＩ 一 １ 蛋 白能约束 硫 酸肝 索蛋 白多 糖 （ Ｐ ｓ 。糖 脂半 乳糖 脑 苷 和 Ｖ 糖 ＨＳ Ｇ ） 几 种其 他 Ｃ 型凝集 素受 体 。ＨＩ － Ｖ一１也 能通 过 细胞 源 性 蛋 白与 病 毒 未 感 染细 胞识 别贴 住不 同种 类细 胞 。虽然 仍然 不确 定这些 附 着 的受 体 是 否 对 ＨＩ Ｖ—ｌ 人体 向细 胞 内转移 有影 响 ， 些 细胞 分 子 能 作为 干扰 ＨＩ 在 这 Ｖ ｌ 运 的靶点 。 转 ４ 以 Ｃ Ｒ５ 作用 靶点 ｃ 为 趋 化 因子受体 被 作为 ＨＩ Ｖ～１共 受 体发 现 ， 激活 人 们 了 寻找 化 合 物 来 阻止 ｈｖ 感 染 的灵 感 。由 于 ｃｒ 在 传 输 过 程 的 重 要 性 ， 上 缺 失 ｉ一１ ｃ５ 加