方法验证、转移和确认的几点补充
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方法。 耐用性 不同的方法耐用性不同： 例如，色谱条件：流动相组成和比例、离子强度、pH，流速，固
定相的种类，粒径，表面改性（如多孔，表面多孔），化学改性（包 括封端、碳载量），柱径，柱长，柱温和压力等。
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一 方法验证的几个重点补充
又例如，滴定分析：滴定液的保存时间，滴定液的加入量，搅拌 速度等，如电位测定，还有电极更换等。
方法验证、转移和确认 的几点补充和问题解答
江苏省食品药品监督检验研究院 王玉
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一 方法验证的几个重点补充
1 在验证开始阶段将待验证方法的目的清晰的表述出来是十分必要 的。
ICH Q2 （R1）：分析方法的目的应能很清晰地被理解，因为它将 主导哪些验证参数需要被评估。 2 提供验证实施所要的条件是必要的。如果发现条件与方法所要求条 件不一致时，应指出。
应在实际使用的情况下确认。” EC GMP 第六章，“6.15 分析方法应验证。所有上市批准产品的测试操作都应
Fra Baidu bibliotekJSIDC
二、分析方法转移
1 法规对分析方法转移有什么要求？ 目前，很多制药企业都建立了内部的方法学转移指导文件
和/或规程，但尚没有一个官方指导原则来说明接收方法的实 验室如何具体操作。对分析方法转移，中国药典、ICH 均没有 指导原则，仅 USP 在通则<1224>中给出相应的要求。因此， 目前，只能参考 USP<1224>。 2 分析方法转移可以选择的方案有哪些？
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三、分析方法验证和确认
验证与确认的区别 Validation: The process necessary to demonstrate that a method is suitable for its intended use. 验证：阐明方法适合于它使用目的的一个必要过程。 Verification: The process whereby it is established that the conditions under which an article is to be tested by a validated method are indeed suitable for that method. 确认：阐明建立的、已验证的测试产品方法的条件确实适合 于这个方法的过程。
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三、分析方法验证和确认
1 相关的法规对方法验证和确认的要求 FDA GMP “21 CFR 211.165 测试与放行Testing and release for distribution” “（e）工厂所用方法的准确性，灵敏性，专属性和重现性需要建立并
文件化。这样的验证活动和文件化过程应符合211.194（a）（2）的要求。” “21CFR 211.194 实验室记录（a）（2）…所有测试方法的适用性都
对于要求具有稳定性指示的方法，专属性尤其 重要。
稳定性指示方法的专属性定义：能检测出药物 的性质随着时间的延长而出现变化的经验证的分 析方法，可以精确地检测出有效成分或有关物质， 而不受降解产物、工艺杂质、辅料或其他可能杂质 的干扰。
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一 方法验证的几个重点补充 有两种基本方法来确定杂质检查方法的专属 性 ⑴ 当能获得杂质对照品时 应可获得足够的量； 从历史数据获得降解和合成杂质信息； 建立杂质或降解产物的信息库并表征；
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一 方法验证的几个重点补充
⑵ 当不能获得杂质对照品时 可通过与另一种具有较强分辨能力的方法进行结果比较来证明
（药典方法或其他法定方法） 用强制降解试验来证明。 峰纯度检查 应表明被分析物的色谱峰不是由多个组分构成（不含多个组分） 二极管阵列，质谱和不同色谱系统等 如是杂质检查方法—可将不同的方法检出的结果进行比较 如不够专属，可结合其他分析方法。
参见另一 PPT。
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二、分析方法转移
被测样品的数量与方法的重要性、复杂性和接受实验室此前是否 有操作此类方法的经验有关。很重要的是建立一份详细的转移步骤程 序，确保双方实验室有关人员之间有良好的沟通。转移程序要说明检 测内容和双方实验室的职责，同时要确定各参数的转移可接收范围。
比对性测试中考虑的因素包括：被测样品的数量、批次（如 2-5 批），被测样品的浓度级别（如 1- 3 个浓度），重复测定次数（如 46 次），被分析物个数（如 1- 2 个），分析时间（如 2-5d），使用分 析仪器（2 个实验室都用相同的仪器）。
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一 方法验证的几个重点补充
有些方法不具备足够的专属性，如 滴定法测定含量 非手性方法测定对映体 紫外吸收法用于鉴别 因此，推荐结合使用两种或更多的方法以达到充 分的专属性。
非专属性的含量测定可采用其他分析方法予 以支持（如滴定法和一种合适的杂质检查方法）。
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一 方法验证的几个重点补充
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一 方法验证的几个重点补充
线性 线性统计评估 接受标准—回归系数≥0.99～0.9999
Y轴截距：无明显统计性差异，在标准溶响应值的10% 之内。
单点标准的准确性在±10%。 范围 分析方法的范围是指该分析方法能够达到一定的准确度、精密度 和线性时，被分析物的高、低限浓度或量的区间（包括上限或下限）。
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一 方法验证的几个重点补充
专属性 例如，鉴别试验的专属性 “适当的鉴别试验应该能够区分可能共存的结构相似的化合物。需 确证被分析物的供试品呈正反应（可与已知的对照品比较），而不含 被测成分的样品呈负反应。此外，结构相似或组分中的有关化合物也 应呈负反应。选择这些潜在的干扰物质应该基于合理的科学判断，考 虑有哪些干扰可能出现。” 注意：鉴别试验的最终目的是确保鉴别出被测成分。无论最终采用 了哪些种方法，都必须能够在其它组分可能共存的情况下，鉴别出样 品中的被测成分。
ICH Q2 （R1）：如果测试结果易受分析条件变量的影响，就应 该适当控制或在方法中预先阐明。耐用性评价的结果之一就是确立一 系列的系统适用性参数（如分离度）以确保所用分析方法的有效性。
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一 方法验证的几个重点补充
3 验证的参数 按方法的类型（见中国药典通则9101中的表或USP的分类）选择。 注意：溶出度测定方法包括两个方面：一是溶出过程，二是检测
定相的种类，粒径，表面改性（如多孔，表面多孔），化学改性（包 括封端、碳载量），柱径，柱长，柱温和压力等。
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一 方法验证的几个重点补充
又例如，滴定分析：滴定液的保存时间，滴定液的加入量，搅拌 速度等，如电位测定，还有电极更换等。
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江苏省食品药品监督检验研究院 王玉
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一 方法验证的几个重点补充
1 在验证开始阶段将待验证方法的目的清晰的表述出来是十分必要 的。
ICH Q2 （R1）：分析方法的目的应能很清晰地被理解，因为它将 主导哪些验证参数需要被评估。 2 提供验证实施所要的条件是必要的。如果发现条件与方法所要求条 件不一致时，应指出。
应在实际使用的情况下确认。” EC GMP 第六章，“6.15 分析方法应验证。所有上市批准产品的测试操作都应
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二、分析方法转移
1 法规对分析方法转移有什么要求？ 目前，很多制药企业都建立了内部的方法学转移指导文件
和/或规程，但尚没有一个官方指导原则来说明接收方法的实 验室如何具体操作。对分析方法转移，中国药典、ICH 均没有 指导原则，仅 USP 在通则<1224>中给出相应的要求。因此， 目前，只能参考 USP<1224>。 2 分析方法转移可以选择的方案有哪些？
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三、分析方法验证和确认
验证与确认的区别 Validation: The process necessary to demonstrate that a method is suitable for its intended use. 验证：阐明方法适合于它使用目的的一个必要过程。 Verification: The process whereby it is established that the conditions under which an article is to be tested by a validated method are indeed suitable for that method. 确认：阐明建立的、已验证的测试产品方法的条件确实适合 于这个方法的过程。
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三、分析方法验证和确认
1 相关的法规对方法验证和确认的要求 FDA GMP “21 CFR 211.165 测试与放行Testing and release for distribution” “（e）工厂所用方法的准确性，灵敏性，专属性和重现性需要建立并
文件化。这样的验证活动和文件化过程应符合211.194（a）（2）的要求。” “21CFR 211.194 实验室记录（a）（2）…所有测试方法的适用性都
对于要求具有稳定性指示的方法，专属性尤其 重要。
稳定性指示方法的专属性定义：能检测出药物 的性质随着时间的延长而出现变化的经验证的分 析方法，可以精确地检测出有效成分或有关物质， 而不受降解产物、工艺杂质、辅料或其他可能杂质 的干扰。
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一 方法验证的几个重点补充 有两种基本方法来确定杂质检查方法的专属 性 ⑴ 当能获得杂质对照品时 应可获得足够的量； 从历史数据获得降解和合成杂质信息； 建立杂质或降解产物的信息库并表征；
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一 方法验证的几个重点补充
⑵ 当不能获得杂质对照品时 可通过与另一种具有较强分辨能力的方法进行结果比较来证明
（药典方法或其他法定方法） 用强制降解试验来证明。 峰纯度检查 应表明被分析物的色谱峰不是由多个组分构成（不含多个组分） 二极管阵列，质谱和不同色谱系统等 如是杂质检查方法—可将不同的方法检出的结果进行比较 如不够专属，可结合其他分析方法。
参见另一 PPT。
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二、分析方法转移
被测样品的数量与方法的重要性、复杂性和接受实验室此前是否 有操作此类方法的经验有关。很重要的是建立一份详细的转移步骤程 序，确保双方实验室有关人员之间有良好的沟通。转移程序要说明检 测内容和双方实验室的职责，同时要确定各参数的转移可接收范围。
比对性测试中考虑的因素包括：被测样品的数量、批次（如 2-5 批），被测样品的浓度级别（如 1- 3 个浓度），重复测定次数（如 46 次），被分析物个数（如 1- 2 个），分析时间（如 2-5d），使用分 析仪器（2 个实验室都用相同的仪器）。
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一 方法验证的几个重点补充
有些方法不具备足够的专属性，如 滴定法测定含量 非手性方法测定对映体 紫外吸收法用于鉴别 因此，推荐结合使用两种或更多的方法以达到充 分的专属性。
非专属性的含量测定可采用其他分析方法予 以支持（如滴定法和一种合适的杂质检查方法）。
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一 方法验证的几个重点补充
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线性 线性统计评估 接受标准—回归系数≥0.99～0.9999
Y轴截距：无明显统计性差异，在标准溶响应值的10% 之内。
单点标准的准确性在±10%。 范围 分析方法的范围是指该分析方法能够达到一定的准确度、精密度 和线性时，被分析物的高、低限浓度或量的区间（包括上限或下限）。
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一 方法验证的几个重点补充
专属性 例如，鉴别试验的专属性 “适当的鉴别试验应该能够区分可能共存的结构相似的化合物。需 确证被分析物的供试品呈正反应（可与已知的对照品比较），而不含 被测成分的样品呈负反应。此外，结构相似或组分中的有关化合物也 应呈负反应。选择这些潜在的干扰物质应该基于合理的科学判断，考 虑有哪些干扰可能出现。” 注意：鉴别试验的最终目的是确保鉴别出被测成分。无论最终采用 了哪些种方法，都必须能够在其它组分可能共存的情况下，鉴别出样 品中的被测成分。
ICH Q2 （R1）：如果测试结果易受分析条件变量的影响，就应 该适当控制或在方法中预先阐明。耐用性评价的结果之一就是确立一 系列的系统适用性参数（如分离度）以确保所用分析方法的有效性。
JSIDC
一 方法验证的几个重点补充
3 验证的参数 按方法的类型（见中国药典通则9101中的表或USP的分类）选择。 注意：溶出度测定方法包括两个方面：一是溶出过程，二是检测