BAFF_APRIL系统研究进展
内质网应激PERK-eIF2α-AFT4-CHOP信号通路在血液肿瘤中的研究进展
内质网应激PERK-eIF2α-AFT4-CHOP信号通路在血液肿瘤中的研究进展贺梦可;徐子真;李军民【期刊名称】《肿瘤防治研究》【年(卷),期】2024(51)2【摘要】在生理状态下,内质网主要负责蛋白质的生物合成和成熟。
然而,当机体稳态受到内外因素干扰破坏后,引发内质网中未折叠和错误折叠蛋白的累积,进而诱导产生内质网应激和未折叠蛋白反应(UPR)。
在内质网应激条件下,未折叠蛋白反应可通过不同途径来维持细胞内稳态,其中活化蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)是其重要途径之一。
活化的PERK使真核翻译起始因子2亚基α(eIF2α)磷酸化,引发活性转录因子4(ATF4)选择性翻译,并与促凋亡转录因子C/EBP同源蛋白(CHOP)的启动子直接结合诱导细胞凋亡。
该信号通路也是UPR参与血液肿瘤细胞和免疫细胞调节的重要机制之一。
本文阐述了PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信号通路在血液肿瘤中的研究进展,以及靶向该信号通路在血液肿瘤治疗中的潜在价值。
【总页数】7页(P140-146)【作者】贺梦可;徐子真;李军民【作者单位】上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科;上海交通大学医学院附属瑞金医院检验系;上海交通大学医学院医学技术学院【正文语种】中文【中图分类】R733【相关文献】1.蛋白激酶R样内质网激酶信号通路在内质网应激中作用的研究进展2.慢性间歇性缺氧激活内质网应激PERK-eIF2α-ATF4通路损伤HUVECs胰岛素信号转导3.内质网应激与mTOR信号通路在消化系统肿瘤中的研究进展4.内质网应激PERK-eIF2α-ATF4信号通路在延缓APP/PS1小鼠移植瘤生长中的作用5.内质网应激及蛋白激酶R样内质网激酶/CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白/门冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-12信号通路介导的细胞凋亡在糖尿病肾病发病机制中的作用研究进展因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
eIF2α信号通路相关研究进展
eIF2α信号通路相关研究进展eIF2α（eukaryotic initiation factor 2 alpha）是一个关键的细胞信号通路蛋白，参与调控蛋白合成过程中的翻译起始。
它在哺乳动物细胞中具有重要的生物学功能，并参与调节细胞应激响应、凋亡、炎症等多种生理和病理过程。
近年来，对于eIF2α信号通路的相关研究取得了一系列重要的进展。
研究发现，eIF2α的翻译抑制作用主要是通过它的磷酸化修饰实现的。
eIF2α的磷酸化会导致其与eIF2B的结合增强，从而限制酶的活性，抑制全局蛋白合成。
eIF2α的磷酸化受到多种信号通路的调节，包括压力反应、营养状态、内质网应激等多种生理和病理刺激。
近年来，研究人员发现了一系列与eIF2α磷酸化相关的新分子机制。
一些最新的研究表明，一些疾病如神经退行性疾病、肿瘤、心血管疾病等都与eIF2α信号通路的异常活化有关。
eIF2α磷酸化的增加已经被证实与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病等神经退行性疾病的发生和发展相关。
这些疾病中，蛋白质在神经系统中的积聚和异常代谢，可能通过eIF2α信号通路的激活，引发翻译抑制和细胞应激响应，导致神经细胞的损害和死亡。
肿瘤细胞中eIF2α的磷酸化水平也明显升高。
研究人员发现，eIF2α磷酸化的增加可以抑制肿瘤细胞的蛋白质合成，并诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。
通过调节eIF2α信号通路的活性，可能有助于发展新的抗肿瘤治疗策略。
一些研究表明，eIF2α信号通路还与炎症反应和免疫应答密切相关。
炎症刺激可以诱导eIF2α的磷酸化，从而抑制翻译起始，限制炎症相关蛋白的合成。
eIF2α磷酸化还可以激活一些与抗病毒免疫相关的细胞应激反应，如产生干扰素和抗病毒蛋白等。
eIF2α信号通路在细胞生物学中具有重要的功能，参与调节细胞生存和死亡、炎症应答和免疫应答等多种重要的生理和病理过程。
对eIF2α信号通路的深入研究，将有助于揭示细胞信号调控的分子机制，以及开发新的治疗策略和药物靶点，用于治疗与eIF2α信号通路异常活化相关的疾病。
系统生物学方法在骨质疏松症中医证候研究中的应用
ʌ述评ɔ系统生物学方法在骨质疏松症中医证候研究中的应用❋章轶立1,2,齐保玉1,魏㊀戌1ә,戴建业3,王㊀旭1,申㊀浩4,谢雁鸣5(1.中国中医科学院望京医院,北京㊀100102;2.北京中医药大学中医学院,北京㊀100029;3.兰州大学药学院,兰州㊀730020;4.北京市丰台区长辛店社区卫生服务中心,北京㊀100072;5.中国中医科学院中医临床基础医学研究所,北京㊀100700)㊀㊀摘要:随着现代科学技术的进步及证候学研究的逐步深入,借助系统生物学的方法研究骨质疏松症中医证候以阐释证候科学内涵的研究逐年增多㊂本研究发现,目前骨质疏松症相关证候的基因组学与蛋白质组学研究仍停留在单个基因层面,主要包括骨钙素基因㊁雌激素受体基因以及Smad ㊁β-catenin 等蛋白,并未从整体的角度探究证候发生㊁发展的本质问题㊂代谢组学方面,虽然通过对骨代谢指标相关产物的检测,发现了与证候相关的代谢指标,但对于骨代谢终端产物的组学研究较少㊂未来研究仍需进一步运用组学技术手段,全方位㊁多层次㊁宽视角的探讨骨质疏松症中医证候的发生发展规律㊂㊀㊀关键词:骨质疏松症;证候;系统生物学;组学㊀㊀中图分类号:R2-03㊀㊀文献标识码:A㊀㊀文章编号:1006-3250(2021)04-0703-04Application of Systematic Biology Method in Traditional Chinese Medicine SyndromesResearch of OsteoporosisZHANG Yi-li 1,2,QI Bao-yu 1,WEI Xu 1ә,DAI Jian-ye 3,WANG Xu 1,SHEN Hao 4,XIE Yan-ming 5(1.Wangjing Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100102,China;2.Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China;3.School of pharmacy,Lanzhou university,Lanzhou 730020,China;4.Changxindian Community Health Service Center of Fengtai District,Beijing 100072,China;5.Institute of BasicResearch and Clinical Medicine,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700,China)㊀㊀Abstract :With the progress of science and technology and the gradual deepening of syndrome research ,the research on TCM syndromes of osteoporosis with the help of the method of systematic biology is increasing year by year.This study found that at present ,the genomic and proteomic studies of osteoporosis-related syndromes are still at the level of a single gene ,mainly including osteocalcin gene ,estrogen receptor gene ,Smad ,β-catenin and other proteins ,but fail to explore the nature of the occurrence and development of osteoporosis syndrome as a whole.In the aspect of metabolomics ,although the metabolites related to TCM syndrome have been found ,there are few studies on the end products of bone metabolism.Future research still needs to further use multi-omics technology to further explore the occurrence and development of TCM syndromes of osteoporosis.㊀㊀Key words :Osteoporosis ;Traditional Chinese medicine syndrome ;Systematic biology ;Omics❋基金项目:国家中医临床研究基地项目第二批科研专项(JDZX2015076)-中医综合干预方案预防原发性骨质疏松症骨折的前瞻性队列研究;中国中医科学院优秀青年科技人才(创新类)培养专项(ZZ13-YQ-039)-中医药防治脊柱退行性疾病的临床与基础研究;中国中医科学院循证能力提升建设项目(ZZ13-024-7)-骨伤科疾病中医药优先主题设置及循证研究实施方案设计;中国博士后科学基金(2019M662284)-基于多组学技术探究补肾中药治疗骨质疏松症的共有机制;中华中医药学会(2017 2019年度)青年人才托举工程项目(CACM-2017-QNRC2-A03)作者简介:章轶立(1991-),男,安徽芜湖人,在读博士研究生,从事老年病中医证候及中医药临床评价方法研究㊂ә通讯作者:魏㊀戌(1985-),男,四川绵阳人,研究员,博士研究生,博士研究生导师,从事骨关节退变与骨代谢疾病的临床与基础研究,Tel :134****6557,E-mail :weixu.007@ ㊂㊀㊀骨质疏松症(osteoporosis ,OP )主要表现为骨代谢异常,以全身性骨痛和易发生脆性骨折为特征性表现,与增龄关系密切,发病率呈逐年递增趋势[1]㊂中医药在提高OP 患者骨密度㊁改善临床症状㊁促进骨质疏松性骨折愈合等方面具有一定的优势[2-3]㊂证候作为中医临床诊治的重要依据,是中医学研究中的核心要素与学理支点[4]㊂系统生物学是研究生物系统中所有组分(如基因㊁蛋白质㊁代谢产物等)构成,以及在特定条件下(如遗传㊁环境变化等)各组分之间相互关系的学科,以多种组学技术为代表,为阐释中医证候生物学基础与辨证论治的科学内涵提供了重要的方法学支撑[5-7]㊂现就近年来系统生物学方法在OP 中医证候研究中的应用进行述评㊂1㊀基因组学研究基因组学关注微观的㊁相对稳定的生物基因精确结构㊁相互关系及表达调控,强调基因表达的差异是造成个体差异的主要原因㊂证候基因组学是在中医证候学理论指导下,运用基因组学的方法探讨OP 中医证候的科学内涵,特别是研究同病异证或异病3072021年4月第27卷第4期April 2021Vol.27.No.4㊀㊀㊀㊀㊀㊀中国中医基础医学杂志Journal of Basic Chinese Medicine同证时基因的差异表达情况,揭示与证候形成相关的基因及其功能[8-9]㊂肾藏精,主骨生髓,肾虚证与OP发病关系密切㊂郑洪新等[10]通过实验证实,OP肾虚证病理机制与转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)㊁TGFβ诱导早期应答基因1(TGF-βinducible early gene,TIEG1)mRNA等表达异常有关,并运用补肾益髓中药发挥对下丘脑-肾-骨反馈机制的调控作用以预防OP的发生发展㊂尚德阳等[11]发现,OP的发生可能与骨㊁肾㊁下丘脑组织中Smad泛素化调节因子1(Smad ubiquitination regulatory factor1,Smurf1)和Smad泛素化调节因子2(Smad ubiquitination regulatory factor2,Smurf2)的mRNA表达的异常变化有关,补肾中药可能通过调控上述因子表达发挥防治OP的作用㊂王爱坚等[12]研究提示,载脂蛋白E等位基因ε4频率升高与绝经后妇女肾虚证发生关系密切,肾虚证与载脂蛋白E基因多态性存在联系㊂在绝经后OP易感基因与基因多态性研究方面,国内葛继荣教授团队前期研究结果表明,OP证候与遗传特征可能存在关联性,在维生素D受体基因bb型中,绝经后OP肾阴阳两虚证腰椎骨密度明显低于肾阴虚证患者[13]㊂另有研究证实[14-15],绝经后OP肾阳虚证与骨钙素基因多态性㊁雌激素受体基因多态性存在关联,而肾阴虚证的发生与lncRNA uc431+的表达下调㊁富亮氨酸2糖蛋白1(leucine-rich-alpha-2-glycoprotein1,LRG1)的mRNA表达升高有关[16-18]㊂研究还发现,LINC00334等8条lncRNAs可能通过调控Janus激酶/信号传导与转录激活子(janus kinase/signal transducer and activator of transcription,JAK/STAT)信号通路㊁丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)等信号通路参与绝经后OP肾阴虚证的发生发展过程[19]㊂此外,李颖等[20]研究发现,绝经后OP中医证候与线粒体DNA拷贝数㊁DNA氧化损伤的产物8 -羟基脱氧鸟苷酸含量存在相关性,其中肝肾阴虚证与线粒体DNA拷贝数相关性高,脾肾阳虚证与8 -羟基脱氧鸟苷酸关系密切㊂李生强等已完成对原发性骨质疏松症肾阴虚证㊁肾阳虚证骨组织基因表达谱的测定,不同肾虚证候相关基因均与免疫调节相关,肾阴虚证基因还与激素合成㊁组氨酸代谢㊁矿物质吸收等通路相关,而肾阳虚证基因还与TGF-β㊁细胞周期等信号通路相关[21-22]㊂基于现有文献,目前针对OP证候的基因组学研究主要停留在个别基因对OP证候的关联,并未从整体的角度探究OP证候发生发展的本质问题,未来研究仍需构建OP非肾虚证候相关的基因差异表达谱,筛选出与之有关的基因,并从功能基因组学的角度对其调控网络进行分析㊂同时,从 同病异证 和 同证异病 的角度比较基因表达谱的差异,寻找OP证候的同一性和差异性,进而揭示OP证候的科学内涵,并为其客观化诊断提供依据㊂2㊀蛋白质组学研究蛋白质组学是对基因组学的继承与发展,可系统分析细胞内动态变化的蛋白质组成㊁表达水平和修饰状态,了解蛋白质之间存在的相互关系,揭示蛋白质功能与细胞生命活动规律[23-24]㊂证候蛋白质组学研究有助于获得疾病证候的生物学实质与生物标志物,进一步使证候研究走向客观化与标准化[25]㊂国内学者已初步发现绝经后OP肾阳虚证与LTBP1蛋白表达下调相关联,而肾阴虚证与CLCFI 蛋白下调存在关联[26-28]㊂王蕾等[29]研究发现,破骨细胞相关因子蛋白表达水平与肾阳虚证㊁脾胃虚弱证㊁肝肾阴虚证㊁气滞血瘀证具有相关性㊂其中,巨噬细胞集落刺激因子㊁核因子κB受体活化因子可作为区别肾阳虚证与其他证候的生物标志物㊂邓洋洋等[30]发现,肾虚OP模型大鼠Smurf1蛋白在股骨㊁肾中表达降低,在下丘脑中表达水平升高,而补肾中药可能通过调控股骨㊁肾㊁下丘脑中Smurf1表达发挥防治原发性OP的作用㊂章建华等[31-32]运用左归丸与右归丸含药血清,对去卵巢大鼠肾阴虚证与肾阳虚证动物模型进行干预,结果证实两方均能促进成骨细胞增殖与碱性磷酸酶表达水平,并对细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)与β-catenin的蛋白表达具有一定调控作用㊂此外,对比不同动物模型中蛋白表达水平发现, 左归丸滋肾阴 作用更强,而 右归丸温肾阳 作用更强,与中医理论相符㊂伍超等[33]结合网络药理学与实验验证,发现肾精亏虚证可能与促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)信号通路中低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)㊁生长因子受体结合蛋白2(growth factor receptor-bound protein2,GRB2)㊁MAPK3等蛋白密切相关,而补肾益精中药通过调控EPO信号通路中靶点蛋白水平的降低,可能是治疗肾精亏虚证的作用机制之一㊂另1项研究表明,电针命门穴可促进骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein-2,BMP-2)及其信号传导蛋白Smad1/5表达水平,为电针治疗绝经后OP提供了基础研究证据[34]㊂与证候基因组学的研究现状相似,OP证候层面的蛋白质组学研究仍然集中于对疗效机制的科学阐释,多数聚焦于补肾类中药可能作用的靶点㊂而从证候衍变规律角度出发,探索证候动态变化及其生物学内涵的相关研究还不够深入,尚未形成完整的OP证候蛋白质组学证据链㊂3㊀代谢组学研究代谢组学是对生物体内的代谢物进行定量分析,试图寻找代谢物与生理病理变化相对关系的研407中国中医基础医学杂志Journal of Basic Chinese Medicine㊀㊀㊀㊀㊀㊀2021年4月第27卷第4期April2021Vol.27.No.4究,也是系统生物学的重要技术方法之一[35-36]㊂OP 属于全身代谢性疾病,代谢组学为OP临床诊断和治疗提供了一种整体的方法,对深入理解OP病理机制及中药等干预机制具有重要作用[37]㊂证候代谢组学通过测定不同证候间代谢产物的差异,为证候生物学基础研究开辟了新途径㊂徐琬梨等[38]应用核磁共振氢谱技术测定绝经后OP常见实证(肾虚对照组㊁肾虚血瘀组㊁肾虚痰湿组㊁肾虚气滞组)血清代谢产物,结果表明各组间存在差异代谢物,主要生物学功能涉及体内能量代谢㊁氨基酸代谢㊁蛋白代谢等方面,证实不同中医证候与代谢产物密切相关㊂张波等[39]通过OP肾虚血瘀证与骨质疏松症常规检测指标相关性研究证实,OP肾虚血瘀证可能与血清Ⅰ型胶原C末端肽㊁骨密度㊁25羟维生素D㊁雌二醇等具有相关性㊂帅波等[40]研究证实,骨转换标志物β-骨原交联㊁血清白细胞介素-6㊁肿瘤坏死因子含量与中医 本痿标痹 证候评分存在正相关,建议骨代谢与炎症指标可作为OP进展评价及疗效判定的依据㊂当前多数研究虽然通过对骨代谢指标相关产物检测,发现与OP证候相关的部分代谢指标,但针对骨代谢终端产物的代谢组学研究依然较少㊂此外,在中医药干预OP的作用机制研究中,虽然应用了代谢组学方法,但因与证候关联性较弱,因此未引用相关原始研究文献㊂除应用基因组学㊁蛋白质组学㊁代谢组学方法研究OP证候外,还有学者运用表观遗传学方法研究中医证候,主要表观遗传机理是miRNA㊁DNA甲基化,但相关研究仍处于探索阶段[41]㊂4 讨论随着生命科学大数据时代的到来,组学技术广泛运用于中医中药研究,各种组学方法已在证候生物学基础研究方面取得了积极进展[43]㊂系统生物学因其强调整体性㊁时效性的特点与中医学整体观念㊁辨证论治的思想较为吻合[44],借助系统生物学的方法与思路,不仅丰富了OP证候的理论内涵,拓宽了研究思路,也有助于搭建微观研究(基因㊁蛋白㊁代谢组学研究)与整体研究(证候研究)的桥梁,为OP证候客观化提供科学依据[45]㊂尽管目前运用系统生物学进行OP证候本质研究尚处于探索㊁发展阶段,但基于系统生物学特点㊁研究思路㊁技术方法为OP证候本质的研究带来了新的方向[46-47]㊂因此,将系统生物学运用于OP证候研究,建立多方向㊁多层次的组学技术平台,并通过计算生物学等数学语言定量描述生物体功能㊁表型及行为,对揭示OP证候本质具有重要意义,进而促进中医药现代化研究进程㊂参考文献:[1]㊀QASEEM 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机械系统动力学研究进展初探
机械系统动力学研究进展初探江苏科技信息April 2010机械系统动力学研究进展初探摘要：本文简要概述了机械系统动力学的研究进展，讨论了国内外基于多体系统动力学理论开发的可视化仿真软件，给出了当前常见的机械系统动力学的建模方法，指出机械系统动力学进一步的发展趋势。
关键词：机械系统；多体系统；动力学■朱利刚1.机械系统动力学的研究进展随着高速、轻质机器人、航天器、车辆等复杂机械系统的高性能、高精度设计要求，对机械系统的精确、实时、有效的运动预测和控制已成为目前机械系统动力学领域的研究热点和难点。
在兵器、机器人、航空、航天、机械等国防和国民经济建设中，诸如发射系统、飞行器、机械手、民用机械等大量的机械系统均可归结为以各种方式相连接的多个刚体和弹性体组成的多体系统。
多体系统动力学是研究上述复杂机械系统动态特性最行之有效的方法，已成为现代力学的重要发展支流，各种新兴的研究方法层出不穷，成为现代理论与应用力学的重要热点之一[1-3]，出现了两个著名的专业学术国际期刊：Kluwer 学术出版社的《Multibody System Dy －namics 》和英国机械工程协会的《Journal of Multibody Dynamics 》。
国际理论与应用力学联合会发起的第一次多体动力学国际研讨会1977年由Magnus 组织在德国慕尼黑召开。
1983年在美国爱荷华成立的北大西洋公约组织计算机辅助分析优化高等研究所同样致力于多体系统动力学研究。
在1985年召开的第八次国际车辆系统动力学研讨会上，Kortum 和Schiehlen 制定了多体系统软件手册。
第二次国际理论与应用力学联合会组织的多体系统动力学研讨会于1985年在意大利的乌蒂内举行。
1990年在前苏联首都莫斯科举行的国际理论与应用力学联合会组织的研讨会上考虑了刚弹系统和结构动力学问题。
1993年在葡萄牙里斯本成立的北大西洋组织高等研究所特别强调多体系统动力学计算方法。
blys2fapril及其受体介...
安徽医科大学ANHUI MEDICAL UNIVERSITY硕士学位论文论文题目BLyS/APRIL及其受体介导佐剂性关节炎大鼠肠系膜淋巴结的病理机制及TACI-Ig治疗作用的研究The Effects of TACI-Ig on Mesenteric Lymph Node via BLyS/APRIL-Receptors in Rats with Adjuvant-induced Arthritis作者姓名秦琼指导老师魏伟教授学科专业药理学研究方向抗炎免疫药理学论文工作时间2009年9月至2012年4月_______________________________________________________本课题受以下课题资助：国家自然科学基金（No 30973543；81173075）；高等学校省级优秀青年人才基金项目(No 2010SQRL067)；安徽省高等学校省级自然科学研究项目（No KJ2011B398）和（No KJ2010B406）；安徽省自然科学基金项目（No 1208085QH158）。
得到抗炎免疫药理学教育部重点实验室、抗炎免疫药物安徽省工程技术研究中心、安徽省中药研究与开发重点实验室、安徽省中药抗炎免疫药理学科技创新团队和安徽省“115”产业创新团队的支持。
学位论文独创性声明本人所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。
据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。
与一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确说明并表示谢意。
学位论文作者签名：日期：学位论文使用授权声明本人完全了解安徽医科大学有关保留、使用学位论文的规定：学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权允许论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索，有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。
eIF2α信号通路相关研究进展
eIF2α信号通路相关研究进展eIF2α信号通路是一个重要的细胞内信号传递通路，参与了许多生物学过程的调节，包括蛋白质合成、应激反应、细胞增殖等。
eIF2α是一个关键的调节因子，能够直接或间接地影响蛋白质合成的速率和选择性，从而影响细胞的生物学功能。
近年来，eIF2α信号通路的研究正在不断深入，涉及到了许多方面，包括eIF2α磷酸化、eIF2α激酶、eIF2α磷酸酶、ATF4等。
以下将重点介绍近年来eIF2α信号通路的相关研究进展。
1. eIF2α磷酸化eIF2α磷酸化是一种通常被认为是负反馈调节的机制，它能够抑制蛋白质合成，并促进ATF4表达。
最近的研究表明，eIF2α磷酸化还能够影响脑发育和神经系统功能。
例如，一项研究发现，在小鼠的神经元中，eIF2α磷酸化的降低导致了神经元的异常形态和功能，这与多种神经退行性疾病有关。
另一项研究表明，eIF2α磷酸化在肥胖和代谢紊乱的发展中也发挥了重要作用。
该研究发现，eIF2α磷酸化的下降促进了脂肪沉积和体重增加，这与肥胖和代谢紊乱有关。
eIF2α激酶是eIF2α磷酸化的关键酶，它负责e IF2α的磷酸化。
最近的研究表明，eIF2α激酶的活性可以受到多种因素的影响，例如，缺氧、蛋白质泛素化和DNA损伤等。
其中一个著名的eIF2α激酶是HRI，它主要参与血红蛋白合成途径和维持红细胞稳态。
HRI在靶向eIF2α的磷酸化过程中扮演了非常重要的角色。
除了HRI， PERK和GCN2等eIF2α激酶也被广泛研究。
例如，一项研究表明，PERK抑制了肝癌细胞的增殖，促进了细胞的凋亡。
另一项研究表明，GCN2通过激活ATF4信号通路，抑制脂肪细胞的增殖和分化。
eIF2α磷酸酶可以逆转eI F2α的磷酸化状态，从而抑制ATF4表达和促进蛋白质合成。
一项最近的研究表明，eIF2α磷酸酶α 和β亚型在细胞中的表达水平不同，分别参与细胞周期调节和生长，表现出不同的生物学功能。
4.ATF4ATF4是eIF2α信号通路中的一个重要的下游转录因子，能够参与调节许多生物学过程，例如，代谢、生长、细胞周期等。
丙戊酸钠导致高氨血症及脑病的研究进展_孙振晓
引起高氨血症 的 机 制 尚 未 完 全 阐 明，可 能 机 制 表 述 如 下。在 肾 脏，正常情况下在谷氨酰胺酶作用下谷氨酰胺转化为谷氨酸的 过程中产生氨［12］。 谷 氨 酸 生 成 后，氨 基 与 谷 氨 酸 分 子 结 合，在 丙氨酸转氨酶作用下，经肝脏清除。丙戊酸 钠可增加谷氨酰胺通过线粒体膜，从而使氨的产生增加。另外， 丙戊酸钠可刺激谷氨酰胺酶，增加谷氨酰胺向谷氨酸的转化速 度，使氨的产生速度增加。也有研究认为，丙戊酸钠可通过不明 的机制诱导丙 氨 酸 转 氨 酶。在 肾 脏，丙 戊 酸 钠 通 过 这 些 综 合 作 用机制使氨的产生增加［12］。
在肝脏，丙戊酸钠可通过鸟氨酸循环引起血氨升高［12］，丙 戊酸钠可直 接 或 间 接 抑 制 氨 甲 酰 磷 酸 合 成 酶 Ⅰ （ CPS Ⅰ） ，而 CPSⅠ负责将氨引入鸟氨酸循环。通过这些机制，丙戊酸钠可抑 制 N-乙酰谷氨酸，它是 CPSⅠ的激活剂，是酶的正常功能所必需 的。有学者认为，丙戊酸钠可增加丙酮酸的浓度，在线粒体中丙 酮酸是 CPSⅠ的强的抑制剂。另一个机制是丙戊酸钠及其代谢 物由于脂酰辅酶 A（ CoA） 的作用抑制从氨甲酰磷酸生成瓜氨酸。 所有这些机制导致尿素的生成减少，氨的浓度增加［11］。
中华临床医师杂志（ 电子版） 2012 年 4 月第 6 卷第 8 期 Chin J Clinicians（ Electronic Edition） ，April 15，2012，Vol． 6，No． 8
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APRIL及其受体在消化系肿瘤中的作用研究进展
ｍｅｔ ｆ Ｇ ｓｒｅｔｒｌｇ Ａ ｆｌ ｔ ｓ ｉ ｌ ｆＮａ ｔｎ ｎｖｒｉ ｎ ａｔｏｎｅｏｏ ｙ， ｆ ｉ ａｅ Ｈｏｐｔ ｎｏｇ Ｕ ｉｅｓｔ ｏ ｉ ｄ ａｏ ｙ，Ｎａ ｔｎ （２ ０ １ ， ｈｎ ｎｏ ｇ ２ ６ ０ ） Ｃ ｉａ
Ａｂｓｒ ｃ Ａ ｏｌｆｒ ｔｏｎ ｉ ｄｕ ｉ ｇ ｌ ｎ （ ＰＲ Ｉ ｔａ ｔ ｐｒ ｉｅ ａ ｉ －ｎ ｃ ｎ ｉ ｄ Ａ ｇａ Ｌ）ｉ ｗ ｌ ｄｅ ｉｉｄ ｍ ｅ ｂｅ ｆｔ ｅ ｔ ｓａｎｅ ｙ ｉ ｎｔｆｅ ｍ ｒｏ ｈ ｕｍｏｒｎｅ ｒ ｓｓ ｆ ｃｏｒｆ ｍ ｉｙ， ｈｉｈ ｃ ｏ ｉ ａ ｔ ａ ｌ ｗ ｃ ｃ ｎ ｐ ｏ ｏ ｅｔ ｏｌ ｅ ａ ｉｎ ｆ ｃ ｌｓ ｎ ｈｅ ｒ ｇｕｌｔｏ ｆ ｉ ｍ ｕｎ ｓ ｔｍ ，ｃ ｎ ｂｅ ａｓ ｏ ｉｔ ｄ ｗ ｉｈ ｔ ｍ ｏ ｉ ｎ ｓｓ， ｔ ｍ ｏｒ ｃ ｌ ａ ｒ ｍ ｔ ｈｅ ｐｒ ｉ ｒ ｔｏ ｏ ｅ ｌ ａ ｄ ｔ ｅ ａ ｉ ｎ ｏ ｍ ｆ ｅ ｙｓ ｅ ａ ｓ ｃａ ｅ ｔ ｕ ｒｇｅ ｅ ｉ ｕ ｅｌ
ｔｖ ｒ ｃ ｕ ｏｒｂｕｔｖｅ ｙ ｌ ｉ ｅ ｔ ａ ｔ ｔ ｍ ｒ ｏｗｌ ｐｒ ｓ ｅ ｔ ｎ ｎ ｈｅ ｎｏ ｍ ａ ｔｓ ｕｅ Ｔｈｅ ｏｕｄ ｓ ａ ｉｈｅ ｓ ａ ｔ ｒ ｔｍ ｏｌｃ ｌ ｏ ｙ ｅｘ ｅ ｓ ｄ ｏｒｎｏ ｈｉ ｇ ｉ ｔ ｒ ｌ ｉｓ ． ｙ ｃ ｌ ｂｅ ｅ ｔ ｂｌｓ ｄ ａ ａ ｇｅ ｅ ｕｅｆｒ ｅ ｒｙ ｄｉｇｎ ｉ ｎ ｎｔ ｃ ｎ ｅ ｈ ｒ ｐ ａ ｌ ａ ｏｓｓ ａ ｄ ａ ｉ ａ ｃ ｒｔ ｅ ａ ｙ． — Ｋｅ ｒ ｓ Ａ ＰＲ Ｉ ｙ ｗｏ ｄ Ｌ； ＢＣＭ Ａ ； ＴＡＣＩ；Ｈ ＳＰＧ ；Ｃａ ｃｎ ｒ ｉｏｍ ａ
张健锋 毛 振 彪
抗人APRIL单克隆抗体的制备及三种免疫检测方法灵敏度的比较的开题报告
抗人APRIL单克隆抗体的制备及三种免疫检测方法灵敏度的比较的开题报告一、研究意义APRIL（A proliferation-inducing ligand）是一种细胞因子，在调节B 淋巴细胞增殖、巨噬细胞活化、炎症反应和神经元存活等方面发挥重要作用。
近年来研究发现，APRIL在肿瘤的发生、发展和转移等过程中也扮演着重要角色。
因此，对APRIL进行研究和检测有重要的临床意义。
目前，已经开发了抗人APRIL单克隆抗体用于相关研究和检测。
本研究的意义在于对抗人APRIL单克隆抗体的制备和三种免疫检测方法灵敏度进行比较，为科研人员提供可靠的检测工具，有助于深入了解APRIL在疾病发生和发展中的作用机制，为疾病的早期诊断和治疗提供支持。
二、研究内容和方法本研究将采用以下步骤进行：1. 制备抗人APRIL单克隆抗体。
通过合成相应肽段和克隆筛选等方法，制备出高亲和力的抗人APRIL单克隆抗体。
2. 构建三种免疫检测方法。
分别采用ELISA、Western blotting和免疫组化方法，构建三种免疫检测方法。
对抗人APRIL单克隆抗体进行灵敏度测试，选择灵敏度较高的方法作为主要检测方法。
3. 检测不同样品中APRIL水平的差异。
通过检测肿瘤组织、正常组织、血清和尿液中的APRIL水平，比较三种免疫检测方法的灵敏度和特异性，并探讨APRIL在不同疾病中的表达情况和作用。
三、预期结果本研究预计将获得以下成果：1. 成功制备出高亲和力的抗人APRIL单克隆抗体。
2. 构建出灵敏度较高的免疫检测方法。
3. 对不同样品中APRIL水平的差异进行比较，揭示APRIL在不同疾病中的表达情况和作用。
4. 提供可靠的检测工具，促进APRIL相关疾病的早期诊断和治疗。
四、研究意义1. 对APRIL的研究和检测具有重要的临床意义，可为疾病的早期诊断和治疗提供支持。
2. 本研究将提供高质量的抗人APRIL单克隆抗体和可靠的免疫检测方法，将在相关领域具有广泛应用前景。
肝癌发生免疫逃逸机制的研究进展
肝癌发生免疫逃逸机制的研究进展
张虹;晁旭
【期刊名称】《中西医结合肝病杂志》
【年(卷),期】2022(32)10
【摘要】肝癌是当前癌症最常见的死亡原因,手术、消融及放化疗是肝癌的主流治法^([1])。
然而,因多数肝癌患者难以做到早期发现和治疗,在术后及放化疗后其复发率和转移率仍然很高。
近期研究发现,免疫逃逸是肿瘤患者治疗后复发和转移的重要机制^([2])。
免疫系统在免疫清除和肿瘤发展之间发挥重要平衡作用。
【总页数】4页(P953-956)
【作者】张虹;晁旭
【作者单位】陕西中医药大学基础医学院;陕西中医药大学第二附属医院
【正文语种】中文
【中图分类】R392.11
【相关文献】
1.肝癌与凋亡抵抗性--肝癌发病进展中的免疫监视逃逸机制
2.幽门螺杆菌感染引起的免疫应答与免疫逃逸机制研究进展
3.多发肝癌免疫基因组特征及免疫逃逸机制的探究
4.肝癌免疫逃逸与免疫治疗的研究进展
5.中医药调节肠道菌群及其代谢产物在肝癌发生发展中的免疫机制研究进展
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乳腺癌放疗抵抗机制的研究进展
- 172 -*基金项目：国家自然科学基金青年项目（81903119）；中山大学高校基本科研业务费青年教师培育项目（20ykpy52）①中山大学附属第一医院 广东 广州 510080通信作者：毕月乳腺癌放疗抵抗机制的研究进展*毕月① 【摘要】 放疗是鼻咽癌、乳腺癌及直肠癌等多种恶性肿瘤的重要治疗手段，不过部分患者会出现放疗抵抗的现象，造成转移及复发，从而降低患者生存率。
乳腺癌患者放疗抵抗的发生与多种因素有关，如肿瘤干细胞及肿瘤微环境等。
乳腺癌放疗患者的治疗效果与放疗抵抗密切相关，对放疗抵抗的产生机制进行研究有助于减少或者抑制放疗抵抗，提高放疗效果，改善患者预后。
本文从肿瘤干细胞、自噬性调节及DNA 损伤修复等多个方面做一综述，旨在为随后研究提供思路。
【关键词】 乳腺癌 放疗抵抗 肿瘤干细胞 自噬性调节 细胞周期调控 上皮间充质转化 DNA 损伤修复 Research Progress on the Mechanism of Radiotherapy Resistance in Breast Cancer/BI Yue. //Medical Innovation of China, 2023, 20(30): 172-176 [Abstract] Radiotherapy is an important treatment method for nasopharyngeal carcinoma, breast cancer, rectal cancer and other malignant tumors. However, some patients may experience resistance to radiotherapy, which may cause metastasis and recurrence, thus reducing the survival rate of patients. The occurrence of radiotherapy resistance in breast cancer patients is related to many factors, such as cancer stem cell and tumor microenvironment. The therapeutic effect of breast cancer patients undergoing radiotherapy is closely related to their resistance to radiotherapy. Studying the mechanism of resistance to radiotherapy can help reduce or inhibit resistance to radiotherapy, improve the effect of radiotherapy, and improve the prognosis of patients. This article reviews cancer stem cell, autophagy regulation, DNA damage repair and other aspects in order to provide ideas for subsequent research. [Key words] Breast cancer Radiotherapy resistance Cancer stem cell Autophagy regulation Cell cycle regulation Epithelial mesenchymal transformation DNA damage repair First-author's address: First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.30.040 乳腺癌是严重危害女性身心健康的一种恶性肿瘤。
mTOR调控T细胞增殖与功能的研究进展
mTOR调控T细胞增殖与功能的研究进展目录一、内容综述 (2)（一）研究背景介绍 (3)（二）研究意义阐述 (5)二、mTOR概述及其生物学功能 (6)（一）mTOR定义与分类 (7)（二）mTOR信号通路简介 (8)（三）mTOR在细胞生物学中的作用 (9)三、T细胞增殖与功能概述 (11)（一）T细胞定义与分类 (12)（二）T细胞增殖过程解析 (13)（三）T细胞功能简述 (14)四、mTOR对T细胞增殖与功能的调控机制 (15)（一）mTOR与T细胞增殖关系研究 (16)（二）mTOR对T细胞功能的影响分析 (17)（三）调控机制路径探讨 (19)五、mTOR调控T细胞增殖与功能的最新研究进展 (19)（一）国内外研究现状概述 (21)（二）最新研究成果展示与分析 (22)（三）研究热点及趋势预测 (24)六、基于mTOR调控的T细胞临床应用研究前景展望 (25)（一）免疫治疗领域应用前景分析 (27)（二）肿瘤免疫治疗方向探讨 (28)（三）临床应用挑战与对策建议 (29)七、实验设计与研究方法介绍 (30)（一）实验设计思路及方案选择依据说明 (31)（二）实验材料及试剂介绍与使用注意事项说明 (32)一、内容综述mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)是一种广泛存在于真核生物中的蛋白，其在细胞生长、增殖、分化和凋亡等过程中发挥着关键作用。
研究者们对mTOR调控T细胞增殖与功能的研究取得了重要进展。
本文将对mTOR调控T细胞增殖与功能的最新研究进展进行综述，以期为该领域的深入研究提供参考。
mTOR信号通路在T细胞的发育过程中起着重要作用。
mTOR信号通路参与了T细胞的分化、活化和迁移等过程。
mTORC1在Th17细胞的分化中具有重要作用，而mTORC2则参与了Th2细胞的分化。
mTOR 信号通路还与T细胞的免疫应答密切相关，如在抗原刺激后，mTOR 信号通路通过调节ILIL5等炎性因子的产生，促进T细胞的活化和增殖。
特发性血小板减少性紫癜患者BAFF和APRIL表达及意义
特发性血小板减少性紫癜患者BAFF和APRIL表达及意义陆晔;潘湘涛;王金湖;程旭;李蓉;严敏【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2010(39)5【摘要】目的研究B细胞激活因子(BAFF)和增生诱导配体(APRIL)在特发性血小板减少性紫癜(ITP)的表达情况及其临床意义.方法应用双抗夹心ELISA方法检测27例ITP患者的血清BAFF和APRIL水平,并进行相关分析.结果①ITP组的血清BAFF和APRIL分别为3.92±1.88μg/ml和(34.12±30.52)μg/ml,均明显高于对照组的2.90±0.52μg/ml和17.97±4.96μg/ml(分别为P<0.05和P<0.01);②ITP组血清BAFF和APRIL水平相关分析为r=0.5019,t=2.9028,P<0.01;而对照组r=-0.2170,P>0.05.结论 ITP患者的BAFF和APRIL均高表达,可能是ITP发生机制的重要原因之一.【总页数】2页(P100-101)【作者】陆晔;潘湘涛;王金湖;程旭;李蓉;严敏【作者单位】215400,苏州大学附属太仓医院;215400,苏州大学附属太仓医院;215400,苏州大学附属太仓医院;215400,苏州大学附属太仓医院;215400,苏州大学附属太仓医院;215400,苏州大学附属太仓医院【正文语种】中文【相关文献】1.特发性血小板减少性紫癜患者血清及树突状细胞分泌APRIL、BAFF研究 [J], 周振海;庄兰;李小银;李娟;罗绍凯2.不同原因血小板减少症BAFF和APRIL表达及意义 [J], 陆晔;王金湖;程旭;李蓉;严敏;潘湘涛3.淋系血液肿瘤患者BAFF和APRIL表达及意义 [J], 潘湘涛;陆晔;王金湖;程旭;李蓉;严敏4.特发性血小板减少性紫癜患者血小板相关抗体的表达及意义 [J], 李杪5.BAFF,IL-10在干燥综合征患者血清中的表达及其意义 [J], 于杰;王晓东;慈春增;周阳;王树刚因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
APRIL及其受体在消化系肿瘤中的作用研究进展
・综述・A PRIL 及其受体在消化系肿瘤中的作用研究进展张健锋 毛振彪摘要 增殖诱导配体(A PRIL )是肿瘤坏死因子家族新成员,在体内外具有促进细胞增殖和调节免疫系统的作用,与肿瘤的发生和免疫性疾病有着密切的关系。
A PRIL 存在三种受体,即BCMA 、TACI 和HSP G 。
A PRIL/受体可能通过N F 2κB 途径完成信号转导。
A PRIL 及其受体在消化系肿瘤中异常高表达,而在正常组织中低表达或不表达,它们有望成为消化系肿瘤诊断和治疗的新靶点。
关键词 增殖诱导配体;B 细胞成熟抗原;穿膜蛋白活化物;硫酸乙酰肝素蛋白聚糖;肿瘤R esearch progress of APRI L and its recepters in the digestive system carcinom a Z HA N G J ian 2f eng ,MA O Zhen 2biao.De part 2ment of Gast roenterolog y ,A f f iliated Hos pital of N antong Uni versit y ,N antong (226001),ChinaAbstract A proliferation 2inducing ligand (A PRIL )is a newly identified member of the tumor necrosis factor family ,which can promote the proliferation of cells and the regulation of immune system ,can be associated with tumorigenesis ,tumor cell growth and immunity diseases closely.BCMA ,TACI and HSP G are three recepters for A PRIL.Survival or proliferation ap 2pears to be mediated by N F 2κB activation.APRIL and its recepters are very highly expressed in many tumors including diges 2tive tract tumor but very lowly expressed or nothing in the normal tissue.They could be established as a target molecule for early diagnosis and anti 2cancer therapy.K ey w ords A PRIL ;BCMA ;TACI ;HSP G;Carcinoma 基金项目:2005年江苏省社会发展计划基金资助项目(BS 2005625) 作者单位:226001南通大学附属医院消化内科 通讯作者:毛振彪,E 2mail :mzb 63@ 增殖诱导配体(A PRIL )亦称为TALL 22、TRDL 21和TN FSF 213a ,是1998年由Hahne 等[1]首先发现并克隆成功的肿瘤坏死因子家族新成员,在体内外肿瘤细胞系和肿瘤组织高表达,而在正常组织低表达或不表达。
Nrf2在神经退行性疾病中的作用及激活剂的研究进展_赵春阳
Nrf2在神经退行性疾病中的作用及激活剂的研究进展赵春阳, 王晓良*, 彭英*(中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050)摘要: 氧化应激被认为是多种神经退行性疾病的发病机制之一, 在疾病的发生发展过程中起重要作用。
核转录因子E2相关因子2 (nuclear factor erythroid 2 related factor 2, Nrf2) 是内源性抗氧化防御系统的关键调节蛋白, 在氧化应激条件下核转录因子Nrf2发生核转位, 与抗氧反应元件 (antioxidant response element, ARE) 结合, 启动下游大量的抗氧化酶基因的转录, 发挥抗氧化的保护作用。
Nrf2诱导剂在多种神经退行性疾病模型中能减缓氧化应激, 表现出良好的神经保护作用。
如何有效地激活Nrf2-ARE通路已经越来越受到研究者的重视。
本文概述了Nrf2-ARE通路的作用机制并具体阐述了激活Nrf2在不同的神经退行性疾病中所发挥的保护作用, 同时统计了目前研究中的Nrf2激活剂。
关键词: 神经退行性疾病; 氧化应激; 核转录因子E2相关因子2中图分类号: R963 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2015) 04-0375-10Role of Nrf2 in neurodegenerative diseases and recentprogress of its activatorsZHAO Chun-yang, WANG Xiao-liang*, PENG Ying*(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China)Abstract: The nuclear factor erythroid 2 related factor 2 (Nrf2) is a key protein of endogenous antioxidant defense systems in the body. In response to oxidative stress, Nrf2 translocates to nucleus and binds to antioxidant response elements (ARE), regulating the expression of a large amounts of antioxidant genes and maintaining a proper redox balance. The pathological processes of neurodegenerative diseases are associated with generation of reactive oxygen species, which cause oxidative stress. Oxidative stress plays a cardinal role in the onset and progression of neurodegenerative diseases. Nrf2-inducer compounds can reduce oxidant stress and have shown therapeutic efficacy in many neurodegenerative disease models. How to activate the Nrf2 signaling pathway effectively has been received much attention. Here we provided an overview of specific mechanism of Nrf2-ARE pathway and the protective effects of Nrf2 in different neurodegenerative diseases, and summarized the Nrf2 activators recently in preclinical study.Key words: neurodegenerative disease; oxidative stress; nuclear factor erythroid 2 related factor 2氧化应激 (oxidative stress) 是影响衰老和神经系收稿日期: 2014-10-11; 修回日期: 2014-12-05.基金项目: 国家自然科学基金资助项目 (81473200); 教育部新世纪优秀人才支持计划资助项目 (NECT-10-0961); 国家“重大新药创制”科技重大专项资助项目 (2012ZX09301002-004). *通讯作者 Tel: 86-10-63165173, Fax: 86-10-63017757,E-mail: ypeng@; wangxl@ 统疾病的重要因素, 氧化应激是由活性氧 (reactive oxygen species, ROS) 自由基介导的, 包括超氧阴离子、过氧化氢(hydrogen peroxide, H2O2) 和羟基自由基等。
cGAS-STING通路异常激活及其抑制剂在免疫和炎症疾病中的研究进展
网络出版时间：２０２３－１０－３０１９：４０：３７ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２３１０２７．１５２９．００２◇综 述◇ｃＧＡＳ ＳＴＩＮＧ通路异常激活及其抑制剂在免疫和炎症疾病中的研究进展李文欣，张贺峰，谢作权，段文虎（中国科学院上海药物研究所，上海 ２０１２０３）收稿日期：２０２２－１０－２１，修回日期：２０２３－０２－１５基金项目：临港实验室“肿瘤领域原创新药创制”项目（ＮｏＬＧ２０２１０３ ０２ ０８）作者简介：李文欣（１９９９－），女，博士生，研究方向：新型抗肿瘤药物的设计和合成，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｉｗｅｎｘｉｎ＠ｓｉｍｍ．ａｃ．ｃｎ；谢作权（１９８１－），男，博士，副研究员，研究方向：肿瘤代谢靶点及免疫靶点药物研发，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｑｘｉｅ＠ｓｉｍｍ．ａｃ．ｃｎ；段文虎（１９６５－），男，博士，研究员，博士生导师，研究方向：抗肿瘤药物的研究发现，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｗｈｄｕａｎ＠ｓｉｍｍ．ａｃ．ｃｎｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０７０３１文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）１１－２００１－０５中国图书分类号：Ｒ ０５；Ｒ３４２ ４；Ｒ３９４ ２；Ｒ５９３ ２；Ｒ９７７ ６；Ｒ９７８ ７摘要：ｃＧＡＳ ＳＴＩＮＧ通路是针对多种类型病原体进行免疫防御的主要途径之一，环鸟苷酸－腺苷酸合成酶（ｃＧＡＳ）通过识别细胞质的ＤＮＡ分子，催化生成第二信使ｃＧＡＭＰ（ｃｙｃｌｉｃＧＭＰ ＡＭＰ）与干扰素基因刺激因子（ＳＴＩＮＧ）结合，诱导产生Ｉ型干扰素（ＩＦＮ Ｉ），激活机体先天免疫系统。
ｃＧＡＳ ＳＴＩＮＧ通路的适当激活有助于机体实现自我保护，因此，近年来ＳＴＩＮＧ激动剂在肿瘤免疫治疗的研究中引起了广泛关注，一些候选药物已进入临床研究，用于多种肿瘤治疗。
与此同时，ｃＧＡＳ ＳＴＩＮＧ通路异常激活会导致自身免疫性疾病的发生，获得了药物研究者的广泛关注并积极开发其抑制剂。
干扰素基因刺激因子激动剂的研究进展
学院医学 与 健 康 科 技 创 新 工 程 项 目 （Ｎｏ２０２１－１Ｉ２Ｍ ０３０） 作者简 介：王 娅 （１９９８－），女，博 士 生，研 究 方 向：抗 病 毒 药 理，Ｅ ｍａｉｌ：ｗａｎｇｙａｉｍｂ＠１２６．ｃｏｍ； 李玉环 （１９７０－），女，博 士，研 究 员，博 士 生 导 师，研 究 方 向：抗病毒药理，通信作者，Ｅｍａｉｌ：ｙｕｈｕａｎｌｉｂｊ＠１２６．ｃｏｍ
ＥＲＩＳ）为靶点的药 物 开 发 已 成 为 近 年 创 新 药 领 域 的 研 发 热 点。 １ ＳＴＩＮＧ蛋白的结构 干 扰 素 基 因 刺 激 因 子 （ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｏｆｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｇｅｎｅｓ， ＳＴＩＮＧ，又称为 ＴＭＥＭ１７３／ＭＰＹＳ／ＭＩＴＡ／ＥＲＩＳ）作为一种先天 性免疫调节信号分子于 ２００８年首次报道，主要位于细胞内 质网（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ，ＥＲ），由 ＴＭＥＭ１７３基因编码，人 源 ＳＴＩＮＧ（ｈＳＴＩＮＧ）由 ３７９个氨基酸组成，鼠源 ＳＴＩＮＧ（ｍＳＴ ＩＮＧ）由 ３７８个氨基酸组成，两者相似度约 ８１％。ｈＳＴＩＮＧ的 Ｎ末端结构域（Ｎｔｅｒｍｉｎａｌｄｏｍａｉｎ，ＮＴＤ）主要分为 ４个跨膜 结构域（ＴＭ １～４），与其细 胞 内 位 置 密 切 相 关。Ｃ末 端 结 构 域（Ｃｔｅｒｍｉｎａｌｄｏｍａｉｎ，ＣＴＤ）包 括 配 体 结 合 结 构 域 （ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍｉａｎ，ＬＢＤ）和 Ｃ尾端结构域（Ｃｔｅｒｍｉｎａｌｔａｉｌ，ＣＴＴ） 两部分，ＬＢＤ负责与 ２′３′ｃＧＡＭＰ等配体相结合诱导 ＳＴＩＮＧ 蛋白构象转变，ＣＴＴ负责与 ＴＡＮＫ结合激酶 １（ＴＡＮＫｂｉｎｄｉｎｇ ｋｉｎａｓｅ１，ＴＢＫ１）和干扰素调节因子 ３（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｆａｃ ｔｏｒ３，ＩＲＦ３）相结合，促进信号的级联传导。 ２ ｃＧＡＳＳＴＩＮＧ通路激活及其应用 环 状 ＧＭＰＡＭＰ合 成 酶 （ｃｙｃｌｉｃＧＭＰＡＭＰ ｓｙｎｔｈａｓｅ， ｃＧＡＳ）包含一个核苷酸转移酶结构域和两个 ＤＮＡ结合结构 域，当胞质中无双链 ＤＮＡ（ｄｏｕｂｌｅｓｔｒａｎｄｅｄＤＮＡ，ｄｓＤＮＡ）时， ｃＧＡＳ会以自我抑制的状态存在，当存在 ｄｓＤＮＡ时，ｃＧＡＳ会 与 ｄｓＤＮＡ以序列非特异性的方式相结合，催化 ＡＴＰ和 ＧＴＰ 环化，形成 ２′３′ｃＧＡＭＰ。２′３′ｃＧＡＭＰ是内源性环二核苷酸 （ｃｙｃｌｉｃｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，ＣＤＮ）类 化 合 物，除 此 之 外，在 细 菌 感 染 的过程中也会产生其他种类的 ＣＤＮｓ，如 ２′２′ｃＧＡＭＰ、３′３′ ｃＧＡＭＰ、ｃｄｉＡＭＰ、ｃｄｉＧＭＰ等。作为 ＣＤＮｓ的下游受体蛋白， 静息状态下 ＳＴＩＮＧ以同源二聚体形式存在，与 ＣＤＮｓ结合后 形成四聚体或多聚体复合物，多聚化 ＳＴＩＮＧ脱离内质网，转 位到高尔基体，募集 ＴＢＫ１和 ＩＲＦ３。ＴＢＫ１二聚体自身磷酸 化激活其激酶活性，然后将 ＳＴＩＮＧＣＴＤ磷酸化并将 ＩＲＦ３磷 酸化激活，活化的 ＩＲＦ３二聚化并转位到细胞核，促进Ⅰ型干 扰素（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ，ＩＦＮ）基因的转录表达。除此之外，ＳＴＩＮＧ激 活后还会激活激酶 ＩＫＫ，催化 ＩκＢ蛋白的磷酸化，磷酸化的 ＩκＢ蛋白通过泛素 －蛋白酶体途径降解，从而将 ＮＦκＢ释放
抗肿瘤转录后修饰调控技术联合纳米载体递送系统的研发现状与未来趋势分析
抗肿瘤转录后修饰调控技术联合纳米载体递送系统的研发现状与未来趋势分析摘要：近年来，随着分子生物学和纳米科技的进步，抗肿瘤治疗领域迎来了新的发展机遇。
本文围绕抗肿瘤转录后修饰调控技术以及纳米载体递送系统的研发现状与未来趋势进行深入探讨。
本文首先介绍了转录后修饰在肿瘤发生发展中的作用及其对药物研发的启示，随后详细阐述了纳米载体递送系统的设计原理、功能优化及临床应用前景。
通过两个独立的数据统计分析，本文揭示了当前研究的主要成果和存在的问题，并基于此提出了未来发展的可能方向。
本文的研究结果不仅对抗肿瘤药物的研发提供了新的思路，也为纳米医学领域带来了创新的设计理念。
关键词：转录后修饰；纳米载体；药物递送系统；肿瘤治疗；研发趋势一、引言1.1 研究背景癌症是全球范围内导致死亡的主要原因之一，其复杂性和异质性使得治疗极为困难。
传统的化疗、放疗和手术治疗虽然在一定程度上可以缓解病情，但常常伴随着严重的副作用和复发风险。
因此，开发新型、有效的抗癌策略成为迫切需要解决的问题。
近年来，随着对肿瘤生物学理解的深入，特别是对基因表达调控机制的研究进展，人们开始关注到转录后修饰在肿瘤发生和发展中的关键作用。
转录后修饰包括RNA剪接、编辑、甲基化等多种方式，它们可以影响mRNA的稳定性和翻译效率，进而调节蛋白质的表达水平。
这些发现为靶向特定转录后修饰过程的小分子药物或生物制剂的开发提供了理论基础。
1.2 研究意义尽管转录后修饰调控技术在理论上具有巨大的潜力，但在实际应用中仍面临诸多挑战。
例如，如何精确地将药物递送到肿瘤细胞内部以避免系统性毒性，以及如何确保药物能够在适当的时间和地点释放以发挥最佳疗效等问题尚未得到解决。
纳米技术的发展为这些问题提供了可能的解决方案。
通过设计特定的纳米载体，可以实现对药物的有效封装、保护和定向输送，从而提高治疗效果并减少副作用。
纳米载体还可以用于实现药物的控释和靶向释放，进一步增强治疗的特异性和效率。
sAPRIL结合肽对LOVO细胞5-FU化疗敏感性的影响
sAPRIL结合肽对LOVO细胞5-FU化疗敏感性的影响何小庆;柳芳;许雯;何美蓉【摘要】目的：增殖诱导配体（APRIL）与结直肠癌细胞对5-氟尿嘧啶（5-FU）的耐药性密切相关。
我们前期已利用噬菌体随机肽库技术成功筛选并人工合成与sAPRIL有高亲和力的结合肽。
本研究旨在探讨sAPRIL结合肽对结直肠癌LOVO 细胞5-FU化疗敏感性的影响。
方法将LOVO细胞分为PBS组、5-FU组、sAPRIL结合肽+5-FU组。
采用CCK-8法检测细胞增殖、流式细胞仪测定细胞周期及细胞凋亡。
结果5-FU组和sAPRIL结合肽+5-FU组增殖抑制率分别为（37.62±7.07）%、（63.05±2.15）%；流式细胞仪检测各组的细胞周期显示5-FU组阻滞在S期，sAPRIL结合肽+5-FU组阻滞在G0/G1期和S期，且S期阻滞效应显著强于5-FU组；三组细胞凋亡率分别为（0.21±0.09）%、（12.80±0.30）%、（17.1±0.66）%。
结论 sAPRIL结合肽能增强结直肠癌LOVO细胞对5-FU的化疗敏感性，有望成为结直肠癌靶向治疗的新型候选制剂。
%Objective This study aimed to verify if the sAPRIL-binding peptide can enhance chemo-sensitivity of 5-FU on colorectal cancer cells. Methods LOVO cells were divided into three groups: PBS, 5-FU, and sAPRIL-binding peptide plus 5-FU. The cell growth inhibition rate was detected by CCK-8 assay, and the cell cycle and cell apoptosis were detected by flow cytometry. Results The cell growth inhibition rate was (0±0)%in PBS group, (37.62±7.07)%in 5-FUgroup, (63.05±2.15)%in sAPRIL-binding peptide plus 5-FU group, respectively. In 5-FU group, cell cycle was arrested at S phase;and in sAPRIL-binding peptide plus 5-FU group, in sAPRIL-binding peptide plus 5-FU group, cell cycle was arrested at both G0/G1 and Sphases ( more markedly at S phase compared with 5-FU alone). The percentage of early apoptotic cells was (0.21±0.09)%in PBS group, (12.80±0.30)%in 5-FUgroup, and (17.1±0.66)%in sAPRIL-binding peptide plus 5-FU group, respectively. Conclusions The sAPRIL-binding peptide can enhance chemo-sensitivity of 5-FU on colorectal cancer LOVO cells. This peptide might be a new approach for molecular targeted therapy of colorectal cancer.【期刊名称】《现代消化及介入诊疗》【年(卷),期】2015(000)004【总页数】3页(P336-338)【关键词】结直肠癌;增殖诱导配体;5-氟尿嘧啶;细胞增殖;细胞凋亡【作者】何小庆;柳芳;许雯;何美蓉【作者单位】543002 梧州市红十字会医院化疗科一区;510515 南方医科大学南方医院消化内科;510515 南方医科大学南方医院消化内科;510515 南方医科大学南方医院消化内科【正文语种】中文增殖诱导配体（a proliferation-inducing ligand，APRIL）是TNF超家族的一个新成员，在正常组织中表达很弱，但在包括结直肠癌在内的多种肿瘤组织中过表达［1］。
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4!(( 5 !"#$% 系统的生物学功能
对 4 淋巴细胞的作用 在体外作为 4 细胞增殖和 4!(( 具有很强的 4 细胞趋化性，
分化的共刺激因子，能诱导活化的 4 细胞分泌大量的 $F, 、 $F!、
$FA 等。对于休眠 4 细胞， 4!(( 虽 不 能 独 立 激 活 使 之 进 入 细 胞
能的相关性。
(ABB 与 AD$&! 分子结构及性质比较
跨膜 类型
V$’A
长度
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糖基化 有无 位点 信号肽
胞外 可溶区
(ABB AD$&!
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24f49=4@ 23Y2412
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无 无
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2 (ABB C AD$&! 配体!受体系统成员
［收稿日期］ 9::e=22=9e ［基金项目］国家自然科学基金项目 （4:932:<4 ） ［作者简介］管政兵 （2<‘2= ） ， 男， 硕士研究生 ［通讯作者］张双全， （"=V6F0 ） ^T6GHITJ6GHfJ6Gg9;41GNQ 表2 氨基酸 全长
,NGNQFM6007 NGHFGNNKNS YT6KV6MNJQFMI Q6KHNQFGH QTN (ABB C AD$&! I7IQNV Q/ YK/QNMQ 6H6FGIQ KN06QNS
肿大， 血清中 $FA 、 增而引起脾脏、 淋巴结、 派尔斑 （";N;8OP Q-9K: ）
$F,、 $F! 、 $FJ 滴 度 上 升 ， D 周 后 出 现 与 典 型 R%J （系 统 性 红 斑 狼 ’6.-7 等早期利用 ’689:;80 印迹和流式细胞仪分析了 4!((
的表达分布， 发现其主要在外周血单核细胞、 脾脏、 淋巴结和骨 髓中表达。此外在胎盘、 心脏、 肺、 胎肝、 胸腺及胰腺中也能见到 疮） 相似的症状。最近的研究 显 示 S 4!(( 还 具 有 调 节 4 细 胞 分 化的作用。 （AU） &-8T/.;L1D3发现 4!(( 是边缘区 4 细胞一个关键的 促分化因子； V-P;1E3证实 4!(( 能上调人体 4 细胞表面 "-WB 分子 的活性及 ?@=E 分子的表达水平， 而 ?@=E 正是调节 4 细胞分化 共受体复合物的一个主要成员。此外， 4!(( 在体外能促进 4 系 淋巴瘤的增殖， 并抑制 (-P%<(-P 的促凋亡作用， 提示其还可能具 有抑制细胞凋亡的作用。 并且在 由于 !"#$% 同 4!(( 一样能与 &!?$ 和 4?A! 结合， 小鼠体内大量注射重组 !"#$% 后可导致 4 细胞在脾脏中的积累 而 引 起 脾 重 量 增 加 ， 这 就 使 得 人 们 一 开 始 认 为 !"#$% 与 4!(( 具有相似的功能。但 4!((< 5<!"#$%H 5H小 鼠 模 型 表 现 出 的 4 细 胞 发育严重受阻表明 !"#$% 不能替代 4!(( 而弥补失去的 4 细胞 存 活 信 号 。 X-8Y6L6Z;;. 1=*3 对 !"#$%< 5<、 [O?60068 等 1==3 对 4?A! < 5<、
周期循环，但通过上调细胞表面的抗凋亡蛋白 4KL<) 、 4KL<M% 的 表达，可延长休眠 4 细胞的寿命。在体内，它可以促进脾脏 内
&=<4 细胞向 &)<4 细胞以及成熟 4 细胞的发育。 4!(( 的正常表
抗体亲和力成熟、 记忆性 4 细胞形成及 4 细胞正 达是 ,? 形成、 常发育的必须条件。 4!((< 5<小鼠的次级淋巴器官囊外及过渡区
［8"5 9,%)#］ (ABB] AD$&!] TJV/K60 FVVJGFQ7] 6JQ/FVVJGN SFIN6IN] QJV/KFHNGNIFI 肿瘤坏死因子 （#’B） 是一种具有多种生物学效应的细胞因 子， 其生物学效应包括促进细胞生长、 分化、 凋亡及炎症诱发等， 通过与细胞表面的相应受体结合而发挥生物学功能。 （(ABB， 或 称 (!7% 、 ( 淋巴细胞刺激因子 #+A’O 、 ^#’B=@ 、 和增 殖 诱 导 配 体 （AD$&!， 或 称 #A!!=9 、 #A!!=2 及 #’B%B=24( ） 分 别 由 %TJ （2<<< 年 ） 和 +6TGN （2<<‘ 年 ） #$_!=2 及 #’B%B=24 ） 发现并克隆成功。(ABB 能以膜结合型和胞外可溶性形式发挥作 用，而 AD$&! 几乎只以胞外可溶性形式起作用。由于两者在结 构、 功能、 信号通路及疾病发生方面的密切联系， 目前国内外研 究者普遍把两者及其受体群作为一个整 合 的 系 统 进 行 研 究 。 本 文就其近几年的研究进展作一综述。 形 成 同 源 三 聚 体 发 挥 活 性 是 #’B 配 体 家 族 成 员 的 特 征 之 一， (ABB 和 AD$&! 也不例外。有趣的是， $/INT[N 等 b9c研究发现， 当 (ABB 和 AD$&! 协同表达时，二者能形成有 活 性 的 异 源 三 聚 体分子， 并且在 $A （类风湿关节炎） 患者血清中检测到 了 异 源 三 聚体的存在，但 (ABB 和 AD$&! 在此异源三聚 体 中 的 分 子 比 例 还不得而知。与此同时， DK6SNQ=(606SN 等 b4c在天 然 # 细 胞 中 发 现 了 一 种 AD$&! 和 #d"AO （#’B 配 体 家 族 成 员 ） 的 融 合 蛋 白 为 #d"=D$&!，这是 AD$&! 和 #d"AO 的内生性杂交转录产物， 跨膜蛋白，含有 #d"AO 的胞内区、 AD$&! 的跨膜区和胞外受体
QK6GIHNGFM 6GS [G/M[/JQ VFMN FG QTFI I7IQNV KNLN60 QT6Q QTNFK RJGMQF/GI 6KN G/Q KNSJGS6GQ1
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
图 = 4!(( （棕色） 和 !"#$% （蓝色） 晶体结构重叠比较 两者天然空间三维结构十分相似， 但 !!O 环空间位置有所不同， 且 4!(( 比 !"#$% 多了个 “(L-Q ” （ 即 @J 环） 。自 I-LL];^;8 ， )**21=3。
4 细胞完全缺失，而 4!(( 转基因小鼠则由于 4))*H细胞数目剧
［(7#-%$&-］ (ABB 6GS AD$&! 6KN QX/ G/LN0 KN06QNS VNБайду номын сангаасPNKI /R QTN #’B 0FH6GS IJYNKR6VF071 A0QT/JHT QTN7 IT6KN QX/ KNZ
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4!(( 的少量表达，表达量及表达水平受到诸如 $’(<"、 $’(<# 、 $%<=* 和 $%<2 等细胞因子的调控。经 $’(<"、 $’(<# 及 $%<=* 处
现了 4!(( 的一个选择性剪接同源物 !4!((， 它能通过与 4!(( 形成异源多聚体而抑制 4!(( 的活性。 这一系列新的发现无疑增 加了 4!(( 5 !"#$% 系统的复杂性。
4?A! 高表达在浆细胞、浆母细胞 及 扁 桃 体 生 发 中 心 的 4 细 胞
同时在激 表面； 而 4!((<# 在所有的外周血 4 细胞上都有分布， 活的 & 细胞上也有表达。 配体 4!((、 !"#$% 与受体 4?A!、 &!?$ 结合的亲和力有所不同， 而 4?A! 与 !"#$% 的 结 合 优 于 4!((， 实验还发现 4!(( &!?$ 与 4!(( 的亲和力要超过 !"#$%。此外， 与 !"#$% 形成的异源三聚体只能结合 &!?$， 而 &IJ<"#$% 融合 蛋白可结合 4?A! 和 &!?$ 发挥作用。
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