2015药物性肝损伤指南解读
药物性肝炎指南.
0级：无肝损伤。患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。
1级：轻度肝损伤。生化学检查仅有可恢复性的血清ALT和/或ALP升高， 同时TBIL＜2.5 mg/dl且INR＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、 虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。
2 级 ： 中 度 肝 损 伤 。 肝 功 能 减 退 ， 血 清 ALT 和 / 或 ALP 升 高 ， 且 TBIL≥2.5 mg/dl，或虽无TBIL升高但INR≥1.5。
Hy’s 法则
与对照药物或安慰剂比较，该药物更容易导致患者血清 ALT或AST出现较正常值3倍或3倍以上的升高；
在 临 床 试 验 中 ， 在 出 现 转 氨 酶 升 （ aminotransferase ，
AT），通常高于正常值 3倍以上的同时，少数患者会出现
血清TBL高于正常值2倍以上，而此前患者没有胆汁淤积的 表现（ALP上升）；
DILI的预后
Hy’s法则对判断DILI预后有重要参考价值。若在 临床试验数据库中发现符合Hy’s法则的案例，应 高度重视相关药物的肝毒性问题。
DILI的预防、管理与展望
临床医师应熟悉TCM-NM-DS的药效及不良反应， 严格按照病情需要和药品说明书遣方用药，充分 注意药物的配伍原则和配伍禁忌。应加强对公众 的健康教育，促使改变“TCM-NM-DS安全无毒” 的错误观念，警惕民间偏方、验方及有毒植物等 的肝毒性。 LiverTox 网站和 HepaTox 网站等网络互动平台的 建立、发展、完善和应用有助于医药专业人员和 公众对DILI的认知，在临床实践和科研中可充分加 以运用。
药物性肝损伤(教学及宣教)
药物性肝病可以表现为目前所知任何类型急性或慢性肝脏疾病，其中急性肝损伤约占报告病例数的9O%以上，少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭。
急性药物型肝病若为肝细胞型，可表现为肝炎型，在黄疸出现前1～2天有乏力、胃纳减退、上腹不适、恶心、呕吐、尿色深等前驱症状。严重病例可呈肝衰竭表现，可并发肝昏迷而死亡。生化检查ALT、AST明显增高，可伴有血清胆红素升高；亦可表现为脂肪肝型，临床特点为脂肪肝、氮质血症和胰腺炎。一般在连续用药3～5天以上，出现恶心、呕吐、厌食、上腹痛、尿色深、肝肿大、黄疸、肾功能减退，有少尿、血尿素氮增高及代谢性酸中毒。生化检查ALT及AST明显增高，血清胆红素一般低于 17.1μmol/L，亦可高达51.3μmol/L。凝血酶原时间延长，偶有血糖过低，本病预后差，如不及时停药，病死率很高。急性药物型肝病还可表现为肝内胆淤型药物性肝炎，包括单纯淤胆型，临床表现为起病隐袭，常无前驱症状，发病时无发热、皮痛或嗜酸粒细胞增多。黄疸轻，于停药后很快消失。生化检查AST增高，碱性磷酸酶和胆固醇大多正常；淤胆伴炎症型肝炎可有发热、畏寒、恶心、腹胀、乏力、皮疹，随后出现黄疸，皮肤瘙痒，大便色浅，肝大并压痛，嗜酸细胞增加。生化检查胆红素、ALT、AST、胆固醇及碱性磷酸酶均中高度升高。混合型药物性肝炎既有肝炎型的表现亦有胆汁淤积的表现。
药物性肝损伤 发病机制
要了解药物致肝损伤的机制，首先需了解药物在肝脏中的代谢特点。通常经消化道吸收的药物，经过门静脉进入肝脏。肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官，大多数药物在肝内的代谢过程包括转化与结合两个时相即Ⅰ相代谢及Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢反应主要包括氧化、还原和水解反应，药物经过此相反应后极性增高，即水溶性增大，易于排出体外，参与Ⅰ相代谢的酶主要是细胞色素P450(CYP);Ⅱ相代谢反应主要为结合反应，经过此相反应后，药物可与葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基团结合，形成极性更强的物质，通过胆汁或尿液排出体外。有些药物仅需Ⅰ相代谢，有些药物则需要Ⅰ相及Ⅱ相代谢才能完成。肝脏中Ⅰ相及Ⅱ相代谢酶的基因在人群中具有为多态性，因此，不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异。在有些个体，有些药物在此代谢过程中会产生有毒或致癌的物质，进一步造成肝损伤，或原本不具抗原性的药物，在肝内转化后形成具有抗原性的代谢产物，引起免疫性肝损伤。
药物性肝损伤2015版指南
危险因素
③妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫 氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性肝炎， 病死率高，FDA已给予黑框警示。 ④基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发生， 出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV） 或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险。人类 免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响HIV感染者DILI 发病率和病死率的重要因素。 自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生 风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的 风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严 重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。
超敏性
自身免疫性
DILI的临床分型
基于病程的分型：急性DILI和慢性DILI
慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持
续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
急性DILI占绝大多数，其中6%～20%可发展为慢性。
胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性。
推荐 RUCAM 因果关系评分量表作为临床实践中 DILI 临床诊断的 应用量表。＞8 分为极可能（Highly probable），6～8 分为很可 能（Probable），3～5 分为可能（Possible），1～2 分为不太可 能（Unlikely）， ≤0 分为可排除
因果关系评估方案
35
2017/5/1
抗肿瘤药
激素类药 心血管药 NSAIDs 免疫抑制剂 镇静和神经精神药物
药物性肝损伤指南解读
药物性肝损伤指南解读什么是药物性肝损伤？药物性肝损伤是指由药物及其代谢产物引起的肝细胞功能障碍和/或结构损害，表现为肝功能异常、肝脏组织损伤和/或肝脏炎症反应。
常见的药物性肝损伤包括非甾体抗炎药物、抗结核药物、抗癫痫药物、质子泵抑制剂等。
药物性肝损伤分为急性和慢性两种类型，其中急性药物性肝损伤通常在药物停用后数天至数周内发生，而慢性药物性肝损伤可发生在服用药物后数月至数年内。
如何预防药物性肝损伤？预防药物性肝损伤的关键是了解药物使用规范和潜在的肝脏风险因素。
以下是几点注意事项：1.避免滥用药物。
使用药物时应严格按照医生或药剂师的建议使用，不要自行更改用药剂量或使用时间。
2.了解药物剂量和剂型。
一些药物会因剂量过高或长期使用而造成肝脏损伤，因此在使用药物前应了解药物的剂量和剂型，尽量减少药物使用量。
3.避免饮酒。
饮酒对肝脏有一定的损害，与药物性肝损伤相互影响，应尽量避免或减少饮酒。
4.定期检查肝功能。
如果正在服用潜在有肝损伤风险的药物，应进行肝功能检查，及时发现肝脏异常指标并采取相应的治疗措施。
如何治疗药物性肝损伤？治疗药物性肝损伤的原则是立即停用引起药物性肝损伤的药物，并根据病情给予对症治疗。
在急性药物性肝损伤之后，肝功能往往会在数周内逐渐恢复，但慢性药物性肝损伤可能会持续多个月甚至数年。
对于药物性肝损伤有严重症状的患者，可能需要住院治疗，例如给予支持性治疗、肝脏营养支持、甚至是肝移植等手段。
治疗前，应了解使用的药物，了解可能造成药物性肝损伤的药理、代谢途径、潜在风险等因素，以便更好地开展治疗。
药物性肝损伤是一种严重的药物不良反应，可能会导致肝功能异常、肝脏组织损伤和/或肝脏炎症反应，甚至会威胁生命。
预防药物性肝损伤的关键是遵从医生的建议，严格避免滥用药物，同时做好肝功能检查。
对于药物性肝损伤的治疗，立即停用引起药物性肝损伤的药物并根据病情给予对症治疗是治疗的基本原则。
对于有严重症状的患者可能需要住院，进行更加深入的治疗。
中国药物性肝损伤诊治指南(2023版)解读PPT课件
04
药物性肝损伤的临床表现和诊断
临床表现
急性药物性肝损伤
急性药物性肝损伤通常会出现发热、恶心、呕吐、黄疸、瘙痒、乏力等症状。可能出现肝脏肿大、压痛或叩击痛等体 征。严重病例可能出现急性肝衰竭、肝性脑病等严重并发症。
慢性药物性肝损伤
慢性药物性肝损伤可能会出现乏力、食欲减退、腹胀、肝区疼痛等症状。病情严重时可能出现肝硬化、肝衰竭等并发 症。
中国药物性肝损伤诊治指南（2023 版）解读
汇报人：xxx 2023-12-10
目 录
• 药物性肝损伤的定义和分类 • 药物性肝损伤的流行病学 • 药物性肝损伤的病理学 • 药物性肝损伤的临床表现和诊断 • 药物性肝损伤的治疗和管理 • 总结和展望
01
药物性肝损伤的定义和分类
药物性肝损伤的定义
物性肝损伤中较为常见。
03
急性胆汁淤积型
急性胆汁淤积型的特征是肝内胆汁淤积，小胆管炎症和胆栓形成。这些
Hale Waihona Puke 胆栓可随胆汁排入胆道系统，造成胆道阻塞，引起黄疸。
药物性肝损伤的病理分型
肝细胞型
肝细胞型是指损伤主要集中在肝细胞，包括急性肝炎型和 慢性肝炎型。这类损伤通常是由于药物的直接毒性作用或 免疫反应引起的。
03
药物性肝损伤的病理学
药物性肝损伤的病理表现
01
急性肝炎型
急性肝炎型是药物性肝损伤最常见的病理表现类型。其特征是肝细胞肿
胀、气球样变、坏死和炎细胞浸润。在严重的情况下，可能会出现肝细
胞的大片坏死和肝衰竭。
02
慢性肝炎型
慢性肝炎型的特点是门静脉周围纤维化，门静脉分支的狭窄和假小叶的
形成。肝细胞可出现水肿、脂肪变性，严重时坏死。脂肪变性在慢性药
药物性肝损伤诊治指南
Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．
ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ
ｏｆＤｒｕｇ
Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｄ括ｅａｓｅ
ｏｆ
Ｃｈｉｎｅｓｅ
［ｇｅｙ ｗｏｒａｄ
Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋｓ
Ｌｉｖｅｒ
ｉｎｊｕｒｙ，ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ；Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；Ｔｈｅｒａｐｙ；
８１０
中华肝脏病杂志２０１５年１１月第２３卷第１１期Ｃｈｉｎ
Ｊ
Ｈｅｐａｔｏｌ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１５，Ｖ０１．２３，Ｎｏ．１ｌ
・诊治指南・ 药物性肝损伤诊治指南
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组
２０１５年１０ｆ］
【关键词ｌ
肝损害，药物性；
诊断；
ｏｎ
治疗；
指南 ｉｎｊｕｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ
本指南。本指南适用于固有型ＤＩＬＩ（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ＤＩＬＩ，ＩｎＤＩＬＩ） 和ＩＤＩＬＩ的防治。根据循证医学原则，对涉及ＤＩＬＩ临床诊治 的部分提出了相关建议。随着ＤＩＬＩ研究新证据的确认，指南 将适时更新。 本指南采用ＧＲＡＤＥ系统对推荐意见的级别（表１）和 循证医学证据的质量（表２）进行评估。
２０／１００ ０００或更低“’７１。２００２年法国报道ＤＩＬｌ年发病率
约为１３．９／１００ ０００，２０１３年冰岛报道ＤＩＬｌ年发病率约为
１９．１／１００ ０００“’８１。我国目前报道的ＤＩＬＩ发病率主要来自
相关医疗机构的住院或门诊患者Ｈ’９－１０］，其中急性ＤＩＬＩ约 占急性肝损伤住院比例的２０％Ｍｊ；由于缺乏面向普通人群的 大规模ＤＩＬＩ流行病学数据，故尚不清楚ＤＩＬＩ在人群中的 确切发病率。 我国人口基数庞大，临床药物种类繁多，人群不规范用
药物性肝损伤2015版指南
ppt课件完整
29
实验室、影像和病理检查
实验室检查
ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR
新的生物标志物
目前仅有吡咯-蛋白加合物对土三七、N-乙酰基-对-苯醌亚胺 （NAPQI）和对乙酰氨基酚（APAP）-蛋白加合物对APAP引起的肝损 伤具有特异性，其他如CK-18Fr、高迁移率族B1蛋白（HMGB1）、 miR-122等多种新的或潜在生物标志物对DILI诊断和预后判断的价 值尚不确定。
ppt课件完整
12
危险因素
2.药物因素
化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏 期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分 布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风险增加 不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗 痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等药物同时使用时，DILI的发生率将 增加。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险的 重要因素。
涉及
DILI
的风
险因
素、
诊断
/鉴
别诊
断、
再激
发、
治疗
等各
ppt课件完整
方面
4
中华医学会肝脏病学分会首部DILI临床诊治指南颁布
• 背景 • 流行病学 • 危险因素 • 发病机制 • 临床分型和表现 • 实验室、影像学和病理检查 • 诊断、鉴别诊断 • 治疗 • 预后 • 预防、管理和展望
2015年10月25日正式发布，北京
ppt课件完整
7
引起DILI的药物
药物 传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药 心血管药
比例（%） 23 17.6 15 14 10
2015药物性肝损伤诊治指南解读
山东大学附属济南传染病医院 山东省肝病诊疗中心 宋修光
背景
的定义：
药物性肝损伤（ ，）是 指处方或非处方化学药、 生物制剂、传统中药 （）、天然药（）、保 健品（）、膳食补充剂 （）及其代谢产物乃至 辅料所诱发肝损伤。
全球首个关于的临床指南颁布
2014.6美国胃肠病学会 （）
流行病学
在一般人群中的发病率很难估算。 在发达国家，发病率估计介于1/100 000～20/100 000
或更低 。 在我国以往缺乏大规模、面向普通人群的发病率等流行病学研
究。目前正在进行全国性大规模流行病学调查。 我国传统中药（）、天然药（）、保健品（）和膳食补充剂（）
应用广泛， 宿主因素（基因多态性、年龄、性别、妊娠、各类基础肝病、
遗传背景相关的危险因素 药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（）等的基 因多态性
能否用于临床，尚需大样本、设计良好的临床研究验证
非遗传背景相关的危险因素
高龄可能是易感因素
女性可能对米诺环素、甲基多 巴易感，易于呈自免肝（）的 特点
有基础肝病者更易发生的证据 有限。一旦发生，死亡风险更 高。糖尿病可能是某些药物引 起的易感因素。
基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查 和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断，是
目前诊断的基本策略
诊断
推荐意见1、 临床诊断目前仍为排他性诊断，应结合 用药史、临床特征和肝脏生化学指标动态改变的特点、 药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进行综合 分析。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊 断。 （1B）
药物的化学性质、剂量、疗程， 以及药物相互作用常可影响 的潜伏期、临床表型、病程和 结局
DILI诊疗策略：诊疗策略之药物性肝损伤
• 常见DILI病理组织学改变有：
汇管区周围炎症
小叶炎症
汇管区炎症
浆细胞、嗜酸粒细 胞和嗜中性粒细胞
肉芽肿
肝细胞凋亡
桥接或多腺泡炎症
融合性或凝固性坏 死
纤维化
胆汁淤积
胆管损伤
胆管缺失
慢性胆汁淤积
脂肪变性
血管损伤
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南. 临床肝胆病杂志. 2015；31(11):1752-69.
我国报道的引起DILI的药物
药物 传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药 心血管药物 NSAIDs 免疫抑制剂 镇静和神经精神药物
比例（%） 23 17.6 15 14 10 8.7 4.7 2.6
报道较多的与肝损伤相关 的TCM-NM-HP-DS有何 首乌、土三七，以及治疗 骨质疏松、关节炎、白癜 风、银屑病、湿疹、痤疮 等疾病的某些复方制剂 等。但由于组分复杂，很 难确定究竟是哪些成分引 起肝损伤。
• SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、 肝脏肿大等表现。
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南. 临床肝胆病杂志. 2015；31(11):1752-69.
DILI的实验室检查
• 血清ALT、ALP、GGT和TBil等改变为目前判断是否 有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南. 临床肝胆病杂志. 2015；31(11):1752-69.
肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性
耐受性 是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。
适应性
是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但 继续用药生化学指标恢复正常。
最新《药物性肝损伤诊治指南》解读
- 14 -
血清ALT、ALP及TBil等指标升高 和/或
腹水、静脉曲张等门脉高压表现
九、诊断流程
详细采集
性别、年龄
用药史：种类、剂量、疗程、起止日期、以往肝毒性信息、再用药反应 既往病史、饮酒史、疫区旅游史 症状特点、体检所见 实验室检查，B超、CT及MRI等辅助检查结果
12、人乱于心，不宽余请。12:13:4012:13:4012:13Saturday, May 15, 2021
13、生气是拿别人做错的事来惩罚自 己。21.5.1521.5.1512:13:4012:13:40May 15, 2021
14、抱最大的希望，作最大的努力。2021年5月15日 星期六 下午12时13分 40秒12:13:4021.5.15
感染：肝脏局部感染、全身性感染（脓毒症）等
血流动力学异常：心功能不全、低血压、休克
血管闭塞性疾病：各种非药物性因素引起的血栓或静脉炎，肿瘤等静脉外病变的
压迫或侵袭等
RUCAM评分 必要时肝活检
药物性肝损伤？
R＞5
肝细胞损伤型
计算R值*
2≤R≤5
混合型
R＜2
胆汁淤积型
SOS/VOD? PH?证据评估
采用GRADE系统对质量和级别进行评估
GRADE系统推荐强度等级
推荐强度
具体描述
强推荐（1级） 明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利
弱推荐（2级） 利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当
证据级别
高质量（A）
中等质量（B）
GRADE 系统证据质量及其定义
定义
非常确信估计的效应值接近真实的效应值，进一步研究也不可能改变该估 计效应值的可信度 对估计的效应值确信程度中等，估计值有可能接近真实值，但仍存在二者 不相同的可能性，进一步研究有可能改变该估计效应值的可信度
药物性肝损伤的诊断与治疗-精品文档
药 物 性 肝 损 伤 病 理
胆汁淤积
汇管区炎细胞浸润
药物性肝损伤的定义
ALT或CB≥2ULN
AST、ALP和TB同时升高，且其中一项指 标≥2ULN
未达到上述标准，称肝功能检查异常
International Consensus Meeting: J hepatol 1990，11:272-276.
药物性肝损伤的 诊断和治疗
中山大学附属第一医院消化内科 刘思纯
定义
药物性肝损伤(drug induced liver injury) 简称药肝，是指由于药物或/及其代谢产物 引起的肝脏损损伤。可以发生在以往没有 肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病 人，在使用某种药物后发生程度不同的肝 脏损害，均称药肝。
胆汁淤积型 14.3% 混合型 10.6%
肝细胞型 76.1%
药物性肝损伤的诊断
熟识常见的肝毒性药物 定期肝功能检查 注意肝损伤的早期临床表现 判断药物与肝损伤的因果关系 分析肝损伤的严重程度
可引起肝损害的各类药物
抗生素类：
青霉素类：美西林、苯唑西林钠、氯唑西林钠等可引 起ALT、ALP升高。 头孢霉素类：头孢唑林、头孢哌酮、头孢甲肟等可引 起ALT升高。 其他β-内酰胺类：泰能可引起ALT、ALP和TBIL升高。 大环内酯类：普遍都有肝损害，尤其是无味红霉素 （淤胆型或混合型肝损害）。 喹诺酮类：诺氟沙星 其他抗生素：四环素（剂量1.5g/d，既可引起），林 可霉素和克林霉素可引起淤胆型黄疸，磺胺可引起黄 疸。
抗结核药：异烟肼（快乙酰化体质）、利福霉 素类（利福平、利福定、利福喷丁和利福霉素 钠）、乙胺丁醇和对氨基水杨酸等均有肝损害。 抗真菌药：酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、二性 霉素B和氟胞嘧啶。 抗病毒药：阿糖腺苷、齐多夫定（AZT）。 抗原虫药：哌喹、咯奈啶，青蒿素、蒿甲醚、 伯氨喹。
中国药物性肝损伤指南解读试题
中国药物性肝损伤指南解读试题一、选择题1.基于发病机制的DILI分型:（）[多选题]*A.固有型√B.特异质型√C.间接型√2.DILI危险因素包括（）[多选题]*A.药物先关因素√B.非遗传因素√C.遗传因素√3.诊断急性DILI时，肝脏生物化学阈值需达到下列3个标准之一:（）[多选题]*A.ALT≥5×ULN√B.ALP≥2×ULN（尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高）√C.ALT≥3×ULN同时TBil≥2×ULN√4.下述哪些情况应怀疑DILI的可能:（）[多选题]*A.用药后出现ALT、AST、ALP、TBil显著升高√B.基线肝酶异常者，用药后出现肝酶较可获得的基线平均水平升高超过1倍而无法用基础肝病解释者√C.用药后出现明显非特异性肝病相关症状者√D.不明原因肝损伤或肝病，尤其是已排除了其他常见病因者√5.下述哪些情况建议肝活组织检查:（）[多选题]*A.其他竞争性病因无法排除，尤其是AIH仍无法排除√B.停用可疑药物后，肝酶仍持续升高者√C.或肝细胞损伤型患者的ALT峰值在发病后的30~60d，胆汁淤积型患者的ALP峰值在180d内，未下降>50%者√D.持续肝酶升高超过180d，怀疑存在慢性肝病和慢性DILI者√E.疑似慢性肝病基础上的DILI，病因无法甄别者√F.肝移植、骨髓移植等器官移植后出现的肝损伤√6.DILI基本治疗原则:（）[多选题]*A.及时停用可疑药物√B.合理的药物治疗选择√C.DI-ALF/ACLF的肝移植治疗。
√7.FDA制定了药物临床试验中的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用可疑药物:（）[多选题]*A.血清ALT或AST>8×ULN√B.ALT或AST>5×ULN，持续2周√C.ALT或AST>3×ULN，且TBil>2×ULN或INR>1.5√D.ALT或AST>3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（>5％）√8.DILI的药物治疗有哪些:（）[多选题]*A.N-乙酰半胱氨酸√B.激素√C.双环醇√D.异甘草酸镁√E.其他肝损伤治疗药物√9、我国引起肝损伤的最常见药物包括（）[多选题]*A、TCM/HDS√B、抗结核药物√C、抗肿瘤药物√D、免疫调节剂√10、根据发病机制，DILI分为（）[多选题]*A、固有型√B、特异质型√C、间接型√11、诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到（）[多选题]*A、ALT≥5×ULN；√B、ALP≥2×ULN√C、ALT≥3×ULN√12、急性DILI诊断建立后，需对其严重程度进行评估，可按以下国际DILI专家工作组标准轻度为：（）[单选题]*A、ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TBil＜2×ULN；√B、ALT≥8×ULN或ALP≥2×ULN且TBil＜2×ULN；2ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN 且TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎；C、ALT≥10×ULN或ALP≥2×ULN且TBil＜2×ULN；13、急性DILI诊断建立后，需对其严重程度进行评估，可按以下国际DILI专家工作组标准中度为：（）[单选题]*A、ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎√B、ALT≥8×ULN或ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎C、ALT≥10×ULN或ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎14、根据肝损伤的临床类型或表型，优先排查表现为相同肝损伤类型的其他常见肝病，DILI的诊断和鉴别诊断流程见图1。
药物性肝损伤的诊治方法
药物性肝损伤的诊治方法药物性肝损伤(DI1I),是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。
在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致D111发生，是最常见和最严重的药物不良反应之一，临床上可表现为急性或慢性肝病。
一、DI1I的诊断DI1I诊断是排除性诊断，全面、细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损伤的病因对诊断至关重要。
RUCAM量表可用于评估药物诱发的肝损伤的因果关系，指导对疑似D111患者进行系统和客观评估。
据RUCAM量表评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级：＞8分为极可能，6、8分为很可能，3~5分为可能，广2分为不太可能，≤0分可排除。
DI1I诊断的基本条件：(1)有药物暴露史Q(2)排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤。
(3)可能有危险因素和药物说明书含有肝毒性信息。
(4)肝脏损伤在相应的潜伏期，通常「4周。
(5)停药后，肝功能指标有所改善。
(6)偶尔再次给药，迅速激发肝损伤。
其中(1)(2)是诊断D111的必要条件，(3)、(6)是非必要条件。
目前国际上通常将急性D111的严重程度分为广5级，中华医学会参与制定的《药物性肝损伤诊治指南》中将DI11分为0~5级。
O级(无肝损伤)：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。
1级(轻度肝损伤)：血清丙氨酸转氨酶(A1T)和/或碱性磷酸酶(A1P)水平呈可恢复性升高，总胆红素(TBi1)<2.5倍正常值上限(U1N)(2.5mg∕d1或多数患者可适应。
可有或无42.75μmo1∕1),且国际标准化比值(INR)<1.5o乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。
2级(中度肝损伤)：血清A1T和/或A1P水平升高，TBi1≥2.5倍U1N,或虽无TBi1升高但INR21.5。
药物性肝损伤
Roussel Uclaf因果关系评价法（the Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM）即Dana量表
药物性肝损伤的治疗
1.
停用和防止再使用引起肝损伤的药物(避免 同类结构/作用) 误服大量肝毒性药的处理同中毒一样 加强支持疗法,维护内环境和重要脏器功能 应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物 重症肝功能衰竭建议人工肝,肝移植
Hy’s法则的局限性：广泛应用于DILI的生化诊断指标都是反映已经发生的肝 损伤，且在DILI发生早期只有40%的患者出现上升。 Hy’s法则的补充：RUCAM评分量表与结构性专家诊断程序 RUCAM是用来评估基线水平正常的DILI患者，在伴有活动性肝病（本身肝酶就 可能异常）基础的患者中建立DILI的诊断，ALT较基线升高的程度（提示DILI 发生的ALT水平约为基线水平的3~5倍）、原有肝病的活动程度是否能解释ALT 的升高、是否存在抗病毒治疗过程中病毒感染的再发（有效的抗病毒治疗往 往伴随ALT的复常）、是否存在另一种肝病等。 RUCAM因在酒精等多种参数的定义上模棱两可、过度考虑再用药的权重、打分 结果很低和不易使用等缺点，在临床上很少使用。但在临床和科研中RUCAM量 表不太难理解（适于非DILI专家用），故价值远大于SEOP。 结构性专家诊断程序（structured expert opinion process，SEOP）通过多 达65页的临床试验观察表（CRF）收集完整的DILI诊断基本元素，由3名独立 的肝病专家分别打分，帮助鉴别真正的DILI患者。临床使用局限。两种方式 各执一词，难以统一。
Hyman Zimmerman提出的Hy's规则
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。
21
诊断要点
需注意排除其他病因所致肝损伤 当有基础肝病存在时，叠加的 DILI 易被误认 为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别； 当有多种病因存在时，更难诊断 DIL
肝血管损伤型
————
17
临床表现
急性DILI 临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月 多数患者可无明显症状 血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏
14
病理
不能确诊DILI，尤其是AIH仍不能排除时； 停药后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功 能恶化； 停药1~3个月，肝脏生化指标未降至峰值的 50%或更低； 怀疑慢性ＤＩＬＩ或伴有其他慢性肝病时； 长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲 氨蝶呤等。
15
/all/info-progress/show-42105_35.html源自细胞骨架破坏发病机制
特异质型肝毒性特点：
剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅在少数患者产生肝损伤
13
发病机制
特异质型
氯烷 异烟肼 苯妥英钠 阿奇霉素 氯丙嗪 特定个体形成药物代谢酶活性↑→毒性代谢物 常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞↑→（过敏机制） 结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 →损伤肝细胞
脂溶性药物
第一相反应（氧化） P450细胞色素氧化酶
水溶性代谢产物
葡萄糖醛酶 第二相反应（结合）
谷胱甘肽（GSH）
高水溶性代谢物
9
发病机制
药物 肝毒性代谢物 药物直接肝毒性 药物间接肝毒性
药物在肝内生物转化 性） 超敏反应 代谢特异质性
肝损害（固有型肝毒性）
毒性损伤
肝毒性药物（特异质型肝毒
2015药物性肝损伤指南解读
临床药学室
内容
一、概念 二、流行病学 三、发病机制 四、DILI 的病理分类 五、DILI 的临床分型和表现 六、实验室、影像和病理检查 七、诊断和鉴别诊断 八、治疗
2
概念
药物性肝损伤（DILI）
是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制 剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保 健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产 物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
25
停药
最为重要的治疗措施(1A)
约95%患者可自行改善甚至痊愈 少数发展为慢性 极少数进展为ALF/SALF
26
停药原则
出现下列情况之一应考虑停用药物(1B)
（1）血清ALT或AST＞8 ULN； （2）ALT或AST＞5 ULN，持续2周； （3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5； （4）ALT或AST＞3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕
16
DILI 的临床分型和表现
病 程：急性DILI和慢性DILI 发病机制：固有型和特异质型
受损靶细胞类型分类
肝损类型 肝细胞型
ALT或ALP 仅有ALT>正常上限2倍
ALT/ ALP 或 R ≥5
胆汁瘀积型 仅有ALP>正常上限2倍
或 R ≤2
混合型
ALT、ALP均>正常上限2倍 和 R 2~5
3
流行病学
法国 DILI年发病率约为13.9/100 000 冰岛 DILI 年发病率约为19.1/100 000 我国 急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%
4
引起DILI的药物
药物 传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药 心血管药 NSAIDs 免疫抑制剂 镇静和神经精神药物
比例（%） 23 17.6 15 14 10 8.7 4.7 2.6
22
因果关系评估方案
23
诊断流程
24
治疗
基本治疗原则：
1. 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑 或同类药物； 2. 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝 损伤加重的风险； 3. 根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗； 4. ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 病情严重者可出现ALF或SALF
18
临床表现
慢性DILI 在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失 代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆 管消失综合征（VBDS）等。 少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。 SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等 表现。
剂量相关
双氯芬酸 布洛芬
少见 罕见
主要病变
坏死
坏死（局灶 ） 坏死
坏死
毒性机制 直接毒作用 直接毒作用
免疫易感性 免疫易感性
潜伏期 1～3天 数周
数周~数月 1～5周
萘普生
罕见
坏死
？
1～5周
对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损； ＞5g肝损发生率很小； ＞10g引起肝功能衰竭；
危险因素
8
发病机制
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右，单独报道 的药物多为何首乌、菊 三七、黄药子。
5
NSAIDs肝毒性
药物名称
发生频率
对乙酰氨基酚 剂量相关
阿司匹林
免疫损伤
10
发病机制
固有型肝毒性特点： 短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型
11
发病机制
固有型
药物
P450 亲电子基团
肝细胞
大分子蛋白共价结合
自由基
释出 酶类
氧自由基（O2）
损害肝细胞结 构和功能
膜破坏
Ca++自稳机制
细
膜泵系统
胞 死
线粒体
亡
释出溶酶体酶
19
实验室、影像和病理检查
实验室检查 ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR 影像 超声、CT、MRI 、ERCP 病理检查 新的生物标志物 细胞凋亡相关的 BM、细胞坏死相关的 BM、线粒体 特异性 BM、与免疫应答相关的 BM、反映胆汁淤积 的 BM、与药物代谢相关的 BM 等
20
诊断和鉴别诊断