2015药物性肝损伤指南解读
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
22
因果关系评估方案
23
诊断流程
24
治疗
基本治疗原则：
1. 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑 或同类药物； 2. 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝 损伤加重的风险； 3. 根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗； 4. ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右，单独报道 的药物多为何首乌、菊 三七、黄药子。
5
NSAIDs肝毒性
药物名称
发生频率
对乙酰氨基酚 剂量相关
阿司匹林
细胞骨架破坏
发病机制
特异质型肝毒性特点：
剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅在少数患者产生肝损伤
13
发病机制
特异质型
氯烷 异烟肼 苯妥英钠 阿奇霉素 氯丙嗪 特定个体形成药物代谢酶活性↑→毒性代谢物 常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞↑→（过敏机制） 结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 →损伤肝细胞
3
流行病学
法国 DILI年发病率约为13.9/100 000 冰岛 DILI 年发病率约为19.1/100 000 我国 急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%
4
引起DILI的药物
药物 传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药 心血管药 NSAIDs 免疫抑制剂 镇静和神经精神药物
比例（%） 23 17.6 15 14 10 8.7 4.7 2.6
诊断难点： 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 所谓病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准 诊断成立必须同时具备以下三点：
1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。
21
诊断要点
需注意排除其他病因所致肝损伤 当有基础肝病存在时，叠加的 DILI 易被误认 为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别； 当有多种病因存在时，更难诊断 DIL
剂量相关
双氯芬酸 布洛芬
少见 罕见
主要病变
坏死
坏死（局灶 ） 坏死
坏死
毒性机制 直接毒作用 直接毒作用
免疫易感性 免疫易感性
潜伏期 1～3天 数周
数周~数月 1～5周
萘普生
罕见
坏死
？
1～5周
对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损； ＞5g肝损发生率很小； ＞10g引起肝功能衰竭；
危险因素
8
发病机制
2015药物性肝损伤指南解读
临床药学室
内容
一、概念 二、流行病学 三、发病机制 四、DILI 的病理分类 五、DILI 的临床分型和表现 六、实验室、影像和病理检查 七、诊断和鉴别诊断 八、治疗
2
概念
药物性肝损伤（DILI）
是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制 剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保 健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产 物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
肝血管损伤型
————
17
临床表现
急性DILI 临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月 多数患者可无明显症状 血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏
19
实验室、影像和病理检查
实验室检查 ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR 影像 超声、CT、MRI 、ERCP 病理检查 新的生物标志物 细胞凋亡相关的 BM、细胞坏死相关的 BM、线粒体 特异性 BM、与免疫应答相关的 BM、反映胆汁淤积 的 BM、与药物代谢相关的 BM 等
20
诊断和鉴别诊断
表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 病情严重者可出现ALF或SALF
18
临床表现
慢性DILI 在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失 代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆 管消失综合征（VBDS）等。 少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。 SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等 表现。
14
病理
不能确诊DILI，尤其是AIH仍不能排除时； 停药后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功 能恶化； 停药1~3个月，肝脏生化指标未降至峰值的 50%或更低； 怀疑慢性ＤＩＬＩ或伴有其他慢性肝病时； 长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲 氨蝶呤等。
15
http://news.medlive.cn/all/info-progress/show-42105_35.html
脂溶性药物
第一相反应（氧化） P450细胞色素氧化酶
水溶性代谢产物
葡萄糖醛酶 第二相反应（结合）
谷胱甘肽（GSH）
wk.baidu.com高水溶性代谢物
9
发病机制
药物 肝毒性代谢物 药物直接肝毒性 药物间接肝毒性
药物在肝内生物转化 性） 超敏反应 代谢特异质性
肝损害（固有型肝毒性）
毒性损伤
肝毒性药物（特异质型肝毒
16
DILI 的临床分型和表现
病 程：急性DILI和慢性DILI 发病机制：固有型和特异质型
受损靶细胞类型分类
肝损类型 肝细胞型
ALT或ALP 仅有ALT>正常上限2倍
ALT/ ALP 或 R ≥5
胆汁瘀积型 仅有ALP>正常上限2倍
或 R ≤2
混合型
ALT、ALP均>正常上限2倍 和 R 2~5
免疫损伤
10
发病机制
固有型肝毒性特点： 短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型
11
发病机制
固有型
药物
P450 亲电子基团
肝细胞
大分子蛋白共价结合
自由基
释出 酶类
氧自由基（O2）
损害肝细胞结 构和功能
膜破坏
Ca++自稳机制
细
膜泵系统
胞 死
线粒体
亡
释出溶酶体酶
25
停药
最为重要的治疗措施(1A)
约95%患者可自行改善甚至痊愈 少数发展为慢性 极少数进展为ALF/SALF
26
停药原则
出现下列情况之一应考虑停用药物(1B)
（1）血清ALT或AST＞8 ULN； （2）ALT或AST＞5 ULN，持续2周； （3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5； （4）ALT或AST＞3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕
因果关系评估方案
23
诊断流程
24
治疗
基本治疗原则：
1. 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑 或同类药物； 2. 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝 损伤加重的风险； 3. 根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗； 4. ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右，单独报道 的药物多为何首乌、菊 三七、黄药子。
5
NSAIDs肝毒性
药物名称
发生频率
对乙酰氨基酚 剂量相关
阿司匹林
细胞骨架破坏
发病机制
特异质型肝毒性特点：
剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅在少数患者产生肝损伤
13
发病机制
特异质型
氯烷 异烟肼 苯妥英钠 阿奇霉素 氯丙嗪 特定个体形成药物代谢酶活性↑→毒性代谢物 常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞↑→（过敏机制） 结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 →损伤肝细胞
3
流行病学
法国 DILI年发病率约为13.9/100 000 冰岛 DILI 年发病率约为19.1/100 000 我国 急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%
4
引起DILI的药物
药物 传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药 心血管药 NSAIDs 免疫抑制剂 镇静和神经精神药物
比例（%） 23 17.6 15 14 10 8.7 4.7 2.6
诊断难点： 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 所谓病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准 诊断成立必须同时具备以下三点：
1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。
21
诊断要点
需注意排除其他病因所致肝损伤 当有基础肝病存在时，叠加的 DILI 易被误认 为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别； 当有多种病因存在时，更难诊断 DIL
剂量相关
双氯芬酸 布洛芬
少见 罕见
主要病变
坏死
坏死（局灶 ） 坏死
坏死
毒性机制 直接毒作用 直接毒作用
免疫易感性 免疫易感性
潜伏期 1～3天 数周
数周~数月 1～5周
萘普生
罕见
坏死
？
1～5周
对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损； ＞5g肝损发生率很小； ＞10g引起肝功能衰竭；
危险因素
8
发病机制
2015药物性肝损伤指南解读
临床药学室
内容
一、概念 二、流行病学 三、发病机制 四、DILI 的病理分类 五、DILI 的临床分型和表现 六、实验室、影像和病理检查 七、诊断和鉴别诊断 八、治疗
2
概念
药物性肝损伤（DILI）
是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制 剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保 健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产 物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
肝血管损伤型
————
17
临床表现
急性DILI 临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月 多数患者可无明显症状 血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏
19
实验室、影像和病理检查
实验室检查 ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR 影像 超声、CT、MRI 、ERCP 病理检查 新的生物标志物 细胞凋亡相关的 BM、细胞坏死相关的 BM、线粒体 特异性 BM、与免疫应答相关的 BM、反映胆汁淤积 的 BM、与药物代谢相关的 BM 等
20
诊断和鉴别诊断
表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 病情严重者可出现ALF或SALF
18
临床表现
慢性DILI 在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失 代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆 管消失综合征（VBDS）等。 少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。 SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等 表现。
14
病理
不能确诊DILI，尤其是AIH仍不能排除时； 停药后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功 能恶化； 停药1~3个月，肝脏生化指标未降至峰值的 50%或更低； 怀疑慢性ＤＩＬＩ或伴有其他慢性肝病时； 长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲 氨蝶呤等。
15
http://news.medlive.cn/all/info-progress/show-42105_35.html
脂溶性药物
第一相反应（氧化） P450细胞色素氧化酶
水溶性代谢产物
葡萄糖醛酶 第二相反应（结合）
谷胱甘肽（GSH）
wk.baidu.com高水溶性代谢物
9
发病机制
药物 肝毒性代谢物 药物直接肝毒性 药物间接肝毒性
药物在肝内生物转化 性） 超敏反应 代谢特异质性
肝损害（固有型肝毒性）
毒性损伤
肝毒性药物（特异质型肝毒
16
DILI 的临床分型和表现
病 程：急性DILI和慢性DILI 发病机制：固有型和特异质型
受损靶细胞类型分类
肝损类型 肝细胞型
ALT或ALP 仅有ALT>正常上限2倍
ALT/ ALP 或 R ≥5
胆汁瘀积型 仅有ALP>正常上限2倍
或 R ≤2
混合型
ALT、ALP均>正常上限2倍 和 R 2~5
免疫损伤
10
发病机制
固有型肝毒性特点： 短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型
11
发病机制
固有型
药物
P450 亲电子基团
肝细胞
大分子蛋白共价结合
自由基
释出 酶类
氧自由基（O2）
损害肝细胞结 构和功能
膜破坏
Ca++自稳机制
细
膜泵系统
胞 死
线粒体
亡
释出溶酶体酶
25
停药
最为重要的治疗措施(1A)
约95%患者可自行改善甚至痊愈 少数发展为慢性 极少数进展为ALF/SALF
26
停药原则
出现下列情况之一应考虑停用药物(1B)
（1）血清ALT或AST＞8 ULN； （2）ALT或AST＞5 ULN，持续2周； （3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5； （4）ALT或AST＞3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕