药用天然产物的生物合成-红霉素的生物合成与衍生物的研究进展
生物合成新颖天然产物及药物开发研究进展
生物合成新颖天然产物及药物开发研究进展自然界中存在着丰富多样的天然产物，很多天然产物具有重要的药用价值。
随着科学技术的不断发展，研究人员们通过解析植物和微生物生物合成途径，成功合成了许多新颖的天然产物，并且在药物开发领域取得了重要突破。
本文将回顾生物合成新颖天然产物及药物开发的最新研究进展。
生物合成是指生物体内通过多步骤的催化反应产生天然产物的过程。
通过分析生物合成途径，研究人员们可以通过转基因技术和合成生物学手段来合成目标产物。
在过去的几十年里，研究人员们成功合成了许多复杂的天然产物，包括抗生素、抗癌药物、免疫调节剂等。
这些合成的天然产物具有良好的活性和选择性，对于药物开发具有巨大的潜力。
一种重要的研究方法是通过植物生物合成途径来合成目标产物。
植物具有丰富的次生代谢途径，通过研究植物生物合成途径，研究人员们可以合成特定的天然产物。
例如，通过研究拟南芥中的异黄酮生物合成途径，研究人员们成功合成了一系列异黄酮类化合物，这些化合物具有抗癌和抗氧化的作用，对药物开发具有重要意义。
另一种常见的方法是通过微生物生物合成途径来合成目标产物。
微生物生物合成途径具有高效和多样性的特点，是合成复杂天然产物的重要工具。
例如，通过研究链霉菌的产氯黄霉素途径，研究人员们成功合成了氯黄霉素，这是一种重要的抗生素。
此外，通过对其他微生物的研究，研究人员们还合成了多种抗生素、免疫调节剂和抗癌药物等。
除了通过研究现有生物体内的合成途径，研究人员们还开发了多种合成生物学技术来合成新颖的天然产物。
合成生物学是利用工程原理和分子生物学技术设计和构建人工合成途径的学科。
通过合成生物学技术，研究人员们可以合成原生不存在的化合物，从而扩展了合成生物学的研究领域。
例如，通过利用合成生物学技术，研究人员们成功合成了一种抗癌新药——坎贝西辛。
这种新药可 selectively 激活癌细胞的凋亡途径，从而达到治疗癌症的目的。
在药物开发领域，合成的新颖天然产物具有重要的应用价值。
红霉素衍生物的研究进展
红霉素衍生物的研究进展
张召真;冯润良;张国库
【期刊名称】《药学研究》
【年(卷),期】2005(024)007
【摘要】红霉素A是目前临床常用的大环内酯类抗生素,但由于抗菌谱窄、酸稳定性差,其应用受到限制.第二代大环内酯类抗生素具有良好的抗菌活性和酸稳定性, 但是目前耐药性问题成为当务之急.本文主要综述了目前红霉素结构改造的研究进展,为解决耐药性问题提供良好途径.
【总页数】3页(P419-421)
【作者】张召真;冯润良;张国库
【作者单位】曲阜市人民医院,曲阜,273100;济南大学化学化工学院,济南,250022;山西潞安矿业集团公司总医院,长治,046204
【正文语种】中文
【中图分类】R978.1+5
【相关文献】
1.红霉素衍生物非抗菌活性化学修饰研究进展 [J], 修志远;毕小玲
2.新一代红霉素衍生物及其构效关系研究进展 [J], 李小辉;毕小玲
3.红霉素衍生物抗菌活性构效关系研究进展 [J], 尹戎;包凯;张为革;程卯生
4.红霉素衍生物的研究进展 [J], 赵继男;王新刚
5.浅谈SciFinder~在药物研发过程中的应用——以检索红霉素衍生物的研究进展为例 [J],
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红霉素基因工程研究进展
红霉素基因工程研究进展张部昌1,2 赵志虎1 马清钧1(1军事医学科学院生物工程研究所 北京 100850)(2安徽大学生命科学学院 合肥 230039)摘要 红霉素是一类广谱大环内酯类抗生素,在临床上具有广泛的应用。
近10年来用基因工程方法对红霉素结构改造已经取得了很大的进展。
通过基因工程不仅可以改造红霉素内酯环环的大小、环的骨架和环的侧链,而且可以对后修饰的羟基、糖基和甲基进行改造。
迄今用基因工程方法合成的新的大环内酯环结构已超过100种,所合成的各种红霉素类似物也有数十种,且经过基因改造的红霉素类似物都具有生物活性。
但基因工程产物产量都普遍降低,抑菌活性也不理想,因此未来红霉素基因工程研究的重点应加强产量和高活性结构筛选的研究。
关键词 糖多孢红霉菌 红霉素 基因工程 大环内酯类 红霉素(erythromycin,Er)是由糖多孢红霉菌(Saccharopolyspora erythraea)合成的次生代谢产物,为一类广谱大环内酯类抗生素。
自1952年发现以来红霉素及其衍生物在临床上得到了广泛的应用,但红霉素有两个致命的弱点:一是口服时易为胃酸降解;二是对其耐药性致病菌逐年增多,为此,人们不断地对其结构进行改造。
通过化学途径改造红霉素结构已经取得了可喜的成果:对红霉素大环C26位羟基进行甲基化、对大环结构进行肟化等形成了当前临床上广泛使用的第二代红霉素,如阿奇霉素、克拉霉素等。
第二代红霉素虽然能够克服胃酸对红霉素的降解,但仍不能解决细菌耐药性问题。
现在正在研制和推向市场的第三代红霉素2酮内酯类抗生素(ketolide),不仅可以增强红霉素的酸稳定性,而且对许多耐药性细菌也具有杀死或抑制作用[1]。
目前红霉素类抗生素年销售额超过35亿美元,位居抗生素销售额第三位,被认为是下一代治疗耐药性细菌的抗生素[2]。
在对红霉素结构进行化学改造的同时,也在积极探索通过基因工程途径对红霉素的结构进行改造,以期获得抗酸和对耐药性细菌具有活性的新的红霉素类抗生素药物。
红霉素发酵工艺研究及进展
红霉素发酵工艺研究及进展09食安4班小组成员：徐萌0938421 陆吉林0938423仇沙磊0938420 周炳楠0938422红霉素发酵工艺研究及进展一、红霉素简介与发酵发展现状红霉素属大环内酯类抗生素，其水溶液呈强碱性,0 .0 66%的红霉素溶液pH为8.0～10 .5 ,8.5 %浓度的乳糖酸盐pH亦达6.0～7.5。
具有广谱抗菌作用，其抗菌谱与青霉素类似，对革兰氏阳性菌尤其敏感，对葡萄球菌，化脓性链球菌，绿色链球菌，肺炎链球菌，白喉杆菌等都有较强的抑制作用。
临床主要用于扁桃体炎，猩红热，白喉，淋病，皮肤组织感染等，对于军团肺炎和支原体肺炎可以作为首选药物。
也可用于上下呼吸道感染。
特别对于不耐青霉素的人也适用。
红霉素被收入中国药典外，还被收入美国，日本，等药典。
近年来，在竞争激烈的抗生素市场上，红霉素及其衍生物产量还在不断增长，销售节节上升，后市拓展仍有广阔空间。
红霉素最早于1952年的J.M.Mcguire等人在菲律宾群岛土样中分离到的红霉素经发酵制得，美国礼莱公司和Abbott公司最先生产并将产品推向市场多年来红霉素生产稳定增长，20世纪80年代全世界产量已达到800吨，占全球抗生素产量的3.2%20世纪90年代以来，国际市场上红霉素畅销，促进了生产，产量有了较大副增长。
1995年产量达到1500吨，1996年达到3200吨，目前为6000吨左右，成为世界抗生素市场上除头孢类和青霉素类以外的第三大抗生素药物。
我国红霉素发酵水平属低水平重复操作，与发达国家相比差距较大。
目前国外发酵单位已达8 000～12 000 g／ml，而国内大多企业红霉素发酵水平却一直在4 000～5 000g／ml 。
由于国外企业的技术封锁，国内红霉素生产的发酵水平一直比较落后。
红霉素发酵水平主要受工作菌种、培养基组成、发酵条件控制以及后期的分离提纯条件等多方面因素的影响，国内很多科技工作者从红霉素发酵相关参数和调控人手，希望提高红霉素发酵水平。
红霉素衍生物的合成探讨
红霉素衍生物的合成探讨摘要】在新药的研发领域，通过组合生物合成优化先导化合物的结构与随机合成化合物库筛选相比具有明显的优势，对红霉素进行组合生物合成理论上几乎可以产生无数种红霉素的结构类似物。
本文主要探讨红霉素衍生物的合成。
【关键词】红霉素衍生物合成【中图分类号】R914.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）05-0366-02在化学结构方面具有丰富多样性的天然产物，一直是人类治疗疾病的主要药物，寻找和开发新的天然产物药物，也是化学界与医药界关注的重点领域。
20世纪20年代末弗莱明偶然从青霉菌里发现青霉素，不仅标志着人类历史上第一个抗生素的诞生，同时也掀起了人们从微生物代谢产物中寻找药物的大潮。
在这期间，不仅成千上万的抗生素被发现，具有其它生物活性的微生物天然产物如抗真菌的两性霉素(Amphotericin B)、抗肿瘤的柔红霉素(Daunorubicin)及免疫抑制剂FK506等也被发展成为各式各样的药物[1]。
1 红霉素衍生物的类型红霉素是一类用于治疗革兰氏阳性细菌感染的广谱大环内酯类抗生素，最早于1952年从红色糖多孢菌(Saccharopolyspora erythraea，当时命名为红霉素链霉菌Streptomyces erythreus)的发酵产物里分离得到。
红霉素A (1)是发酵液的主要产物，结构上由一个十四元环内酯及在大环内酯上接合两个糖基组成。
目前以红霉素 A 为基础开发出来的第二代红霉素如阿齐霉素(2)、克拉霉素(3)、罗红霉素(4)以及第三代红霉素泰利霉素(5)等是临床上广泛使用的抗生素之一。
这些对红霉素进行结构修饰所产生的新一代药物不仅能提高它的临床疗效，甚至对原本红霉素的抗菌谱也有较大的扩展。
显然，通过组合生物合成对红霉素进行结构改造在新药开发上具有巨大的潜力。
目前关于红霉素的生物化学方面的研究有许多报道，包括生物合成途径的阐明、关键酶结构的鉴定和催化机制的推导，以及产生菌的全基因组测序等，这为红霉素的组合生物合成提供了丰富的理论基础。
红霉素衍生物的研究进展
・综 述・红霉素衍生物的研究进展张召真,冯润良1,张国库2(曲阜市人民医院 曲阜 273100;11济南大学化学化工学院 济南 250022;21山西潞安矿业集团公司总医院 长治 046204)摘要:红霉素A是目前临床常用的大环内酯类抗生素,但由于抗菌谱窄、酸稳定性差,其应用受到限制。
第二代大环内酯类抗生素具有良好的抗菌活性和酸稳定性,但是目前耐药性问题成为当务之急。
本文主要综述了目前红霉素结构改造的研究进展,为解决耐药性问题提供良好途径。
关键词:红霉素衍生物 研究 进展中图分类号:R97811+5 文献标识码:A 文章编号:1672-7738(2005)06-0419-03R ecent advances in E rythromycin derivativesZhang Zhao2zhen,Feng Run2liang1,Zhang Guo2ku2(Qufu People’s Hospital,Qufu,273100;11Chemical Engineering and Technology of Ji’nan University,Ji’nan,250022;21G eneral Hospital of Shanxi Lu’an Mine Group,Changzhi,046204)Abstract:Erythromycin A has been routinely used in clinical treatment1However,Erythromycin is hindered by its narrow antimi2 crobial spectrum and poor stability in acid solution1The second generation macrolide antibiotics has the satisfactory antibacterial activi2 ty and the stability in acid1But the tolerance has been the urgent problem1This article summarized the structure reform of Ery2 thromycin to offer the pretty pathway to solve the tolerance1K ey w ords:Erythromycin derivatives;research;development 红霉素A是目前临床常用的大环内酯类抗生素,主要用于治疗由革兰氏阳性菌引起的呼吸道感染、性病、皮肤以及软组织感染等疾病。
红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究共3篇
红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究共3篇红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究1红霉素类抗生素是一种重要的临床药物，对多种细菌感染具有广谱的杀菌作用。
随着人们对细菌感染的研究不断深入，红霉素类抗生素还在不断发展和改进中。
制备红霉素类抗生素相关物和研究有关反应方法学已成为当前研究热点之一。
首先，制备红霉素类抗生素相关物主要包括三个方面：结构修饰、全合成及半合成。
结构修饰主要是在分子结构上进行修饰，包括氧化、还原、脱氧、环化等。
例如，将环呋喃酮或苄基化合物引入5号位可得到5-苯甲氧基红霉素；将3号羟基脱除得到3-去羟红霉素；将6-酮基还原得到6-脱氢红霉素等。
全合成是从简单的原料开始，通过一系列复杂的反应逐步合成目标化合物。
半合成则是在天然产物的基础上，通过微生物发酵或化学合成获得半合成衍生物，如红霉素A衍生物。
其次，有关反应方法学的研究主要包括两个方面：反应机理及反应条件的优化。
红霉素类抗生素分子骨架的复杂性和活性位点的特殊性使得反应机理研究显得尤为重要。
例如，在环丙醛-吲哚-两性离子三组分反应中，环丙醛会在弱碱催化条件下先与质子转移碱TBD来发生亲核加成，然后与吲哚缩合，接着由质子转移反应来生成中间产物，最终与两性离子反应得到目标化合物。
反应条件的优化主要涉及催化剂、溶剂、温度、气氛等因素的控制。
例如，在催化剂选择上，常用的包括金属催化剂如Pd，Cu等，以及有机催化剂如过渡金属复合物或有机催化剂等。
此外，溶剂的选择、温度的控制、反应时间的选择等也能对反应效率、产率和纯度等方面产生重要影响。
总的来看，红霉素类抗生素相关物制备及有关反应方法学的研究对于研发新型抗菌药物，提高红霉素药物的抗菌效果、克服抗药性等方面有着重要的意义。
值得指出的是，尽管目前已经有大量研究成果，但仍面临着许多挑战和机遇。
未来的研究方向可能包括基于计算机大数据的定量结构-活性关系预测、新型催化剂的筛选、绿色合成方法的开发等，以求取得更好的研究效果综上所述，红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究对于开发新型抗菌药物、提高红霉素药物的抗菌效果及克服抗药性等方面具有重要的意义。
新一代红霉素衍生物及其构效关系研究进展
药学进展
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ，１００１—５０９４．２００９，１ １．００２
·综述与专论 ２００９年第３３卷第１１期
新一代红霉素衍生物及其构效关系研究进展
李小辉， 毕小玲‘
Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ Ｎｅｗ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ—ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ
ＬＩ Ｘｉａｏ—ｈｕｉ， ＢＩ Ｘｉａｏ—ｌｉｎｇ
（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００９，Ｃｈｉｎａ）
（中国药科大学药物化学教研室，江苏南京２１０００９）
【摘要］综述国内外关于十四元大环内酯类抗童素红霉素的结构修饰和所得衍生物抗菌活性的研究近况，介绍了 若干个有较好抗菌活性的先导化合物。大环内酯类抗生素广泛应用于临床的同时，细菌对其产生耐药性的问题也 愈发突出。以酮内酯为代表的新一代大环内酯类红霉素衍生物具有良好的药动学性质，且对耐药菌有很好的活 性，成为近年来大环内酯类抗生素研发的重点。 【关键词】 红霉素；酮内酯；非酮内酯；构效关系 ［中图分类号】Ｒ９１４．２ ［文献标识码】Ａ ［文章编号】１００１—５０９４（２００９）１ｌ一０４９１—０７
１酮内酯类红霉素衍生物
酮内酯类红霉素衍生物是近年来世界先进国家 竟相研发的新热点。许多大型医药企业，如雅培、辉 瑞、施贵宝及大正制药等，均投入巨资对该类化合物 进行了广泛系统的研究，合成了大量结构新颖的酮 内酯类红霉素衍生物。 １．１ １１，１２－３，－内酯酮内酯类化合物
红霉素衍生物抗菌活性构效关系研究进展
收稿日期:2007-11-05基金项目:沈阳市科学技术计划项目(106322323200)作者简介:尹戎(1966-),男(汉族),辽宁海城人,助理研究员,硕士研究生,E 2mail :yinrong66@ ;程卯生(1964-),男(汉族),内蒙古包头人,教授,博士生导师,主要从事药物设计、合成与生物活性研究,Tel :(024)23986413,E 2mail :maoshengcheng @ 。
文章编号:1005-0108(2008)03-0222-06红霉素衍生物抗菌活性构效关系研究进展尹戎,包凯,张为革,程卯生(沈阳药科大学制药工程学院,辽宁沈阳110016)摘 要:为解决抗生素的耐药性问题,近年来在红霉素化学结构修饰方面开展了大量的研究,并发现了诸如酮内酯、酰内酯、双环内酯等多种具有良好抗耐药菌活性的新型大环内酯类化合物。
该文对红霉素衍生物抗菌活性研究成果做一概括,并对构效关系研究的某些重要结论加以探讨。
关键词:红霉素衍生物;抗菌活性;构效关系中图分类号:R914 文献标志码:AR ecent development in the structure 2activity relationships for the antimicrobial activity of erythromycin derivativesYIN Rong ,BAO Kai ,ZHAN G Wei 2ge ,CHEN G Mao 2sheng(School of Pharm aceutical Engi neeri ng ,S henyang Pharm aceutical U niversity ,S henyang 110016,Chi na )Abstract :To address the problem of antibiotic resistance ,tremendous efforts had been devoted to the chemical modification of erythromycin during the past several years.As a consequence ,several novel series of macrolides ,such as ketolide ,acylide ,bicyclolide ,etc .,had been recognized to be highly effective against macrolide 2resistant pathogens.In this review ,the recent progress on the antimicrobial research area of ery 2thromycin derivatives were summarized and some important conclusions regarding structure 2activity rela 2tionships were also discussed.K ey w ords :erythromycin derivatives ;antimicrobial activity ;structure 2activity relationship 红霉素(erythromycin )是人类发现的第一个具有临床实用价值的大环内酯类抗生素,主要用于治疗由革兰阳性菌引起的多种感染[1]。
天然产物的生物合成和组合生物合成研究进展
Ｂｉ — ｇ ｎ ｃａ ｄＮａ ｒ ｌ ｒ ｄ ｃ ｅ ｓｒ ， ｈ ｎ ｈ ｉ ｎ ｔ ｕ ｅｏ ｇ ｎ ｃＣｈ ｍｉｔ ， ｉ ｅ ｅＡｃ ｄ ｍｙ ｏ ｃ ｅ ｃ ｓ Ｓ ａ ｇ ａ ｏ Ｏｒ ａ ｉ ｎ ｔ ａ ｏ ｕ ｔ ｕ Ｐ Ｃｈ ｍｉｔ Ｓ ａ ｇ ａ ｓｉ ｔ ｆ ｙ Ｉ ｔ Ｏｒ ａ ｉ ｅ ｓ ｙ Ｃｈ ｎ ｓ ａ ｅ ｆ ｉ ｎ ｅ ， ｈ ｎ ｈ ｉ ｒ Ｓ
Ｎ ａ ｕｒ ｌＰｒ ｄｕ ｔ ｔ ａ ｏ ｃ ｓ
ＷＡＮＧＹ ｎ ，ＹＵＹ ，Ｚ ＡＯ ｕ ．ｅ ，ＫＯ ａ ｉ Ｈ Ｑ ｎｆｉ ＮＧＹ ，Ｌ ＵＷｅ ｚ ｉ Ｉ ｎ
ｆ ． ｃｏ ｌ ｆ ｉ ｃｅｃ Ｔ ｃｎ ｌｇ ， ｈｎ ｈ ｒ ｃｕｉａＵｎｖ ｒ ｔ Ｎ ｎｉ １０ ９ Ｃ ｉａ ２ Ｓａｅ ｙ ａｏａｏｙｏ Ｓｈ ｏ ｏ ｆ Ｓ ｉ ｅ＆ ｅ ｈ ｏｏ ｙＣ ｉａ ａｍａｅｔ ｌ ｉｅｓｙ ａｊ ｇ２ ０ ， ｈｎ ； ． ｔ ｂ ｒｔｒ ｆ １ Ｌｅ ｎ Ｐ ｃ ｉ， ｎ ０ ｔ Ｋｅ Ｌ
摘 要 ：天然产物 一直在 药物 的发现 和发展过 程 中发挥 着重要 作用 。化学合 成作为增加 天然产 物结构 多样性的 传统
方法 ，工艺繁杂 。组 合生物合成正逐渐 成为药物研发 的重 点 ，与化学合 成相比 ，其 目标 产物 可以 由重组 菌株发酵大量生
组合生物合成在红霉素结构改造中的应用研究
红 霉 素 的 大 环 内 酯 环 为 ６－ 脱 氧 红 霉 内 酯 Ｂ （ ６－ ｄｅｏｘｙｅｒ ｙｔ ｈｒ ｏｍｙｎｏ１ｉ ｄｅ Ｂ， ６－ ｄＥＢ） ， ６－ ｄＥＢ 的生物 合成类似于饱和脂肪酸的合成， 是由小分子羧酸经缩 合、酮还原、脱水和烯还原等多轮循环完成。与脂肪酸 合成不同的是 ６－ ｄＥＢ 由一个复合酶系— ——聚酮合成
在 ６－ ｄＥＢ的立体结构中， 其羟基有 Ｓ－ 和 Ｒ－ 两种 构型， 而羟基的构型由相应模块中的 ＫＲ酶域决定， 通 过替换 ＫＲ酶域可以改变 ６－ ｄＥＢ的立体结构。在 ＤＥＢＳ／ ＣＨ９９９ 或 Ｓ． ｌ ｉ ｖｉ ｄａｎｓ 系统， 用 Ｒａｐ ＫＲ ２ 替换 ＤＥＢＳ ＫＲ ６ 合成了 ３－ 位羟基差向异构的 ６－ ｄＥＢ类似物［２］。 ２． ３ 内酯环侧连结构的改变
组合生物合成的研究是建立在各种化合物在生 物体内的生物合成途径的基础上的， 所以要对一基因 进行组合生物合成操作， 必须对其生物合成途径要有 相当的认识。在红霉素生物合成过程中， 目前已知的 可用于进行组合生物合成的基因酶系主要有 ＰＫＳ， 又 称为聚酮生物合成酶（ Ｐｏｌ ｙｋｅｔ ｉ ｄｅ ｓ ｙｎｔ ｈａｓ ｅ） 。
新型红霉素类大环内酯衍生物的合成及抗菌活性研究
新型红霉素类大环内酯衍生物的合成及抗菌活性研究Li Li-jing;Gao Lei;Sun Jing;Li Jing;Chen Hua;Zhang Lei【摘要】目的对大环内酯类抗生素进行结构改造,拟筛选获得抗菌活性更高的候选药物;方法分别对氟红霉素和克拉霉素的C-3及C-11,C-12进行结构修饰,设计合成了17个大环内酯类衍生物,采用微量稀释法测定了衍生物的最低抑菌浓度(MIC).结果 12d、12e和12fB.subtilis 168和S.aureus USA 300表现出了较好的抗菌活性;结论通过结构改造获得了抗菌活性增强的大环内酯类衍生物,进一步探讨了大环内酯类抗生素的构效关系,为后续研究提供了参考.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2019(044)006【总页数】10页(P687-696)【关键词】抗生素;大环内酯;氟红霉素;克拉霉素;合成【作者】Li Li-jing;Gao Lei;Sun Jing;Li Jing;Chen Hua;Zhang Lei【作者单位】;;;;;【正文语种】中文【中图分类】R978.1大环内酯类抗生素是一类分子中含有14～16元大环内酯结构的抗生素，因其抗菌谱广、组织分布广泛、副作用较少且价格低廉，在医药领域和农药领域都有着广泛的应用[1-3]。
第一代大环内酯类抗生素以红霉素为代表(图1)，主要包括红霉素及其衍生物，如琥乙红霉素、硬脂酸红霉素等。
该代抗生素抗菌谱广、组织分布广泛、药动学性质良好，但在胃酸等酸性条件下不稳定，易降解失活，并导致胃肠道不良反应[4]。
第二代大环内酯类抗生素包括克拉霉素、氟红霉素、阿奇霉素等(图1)。
分别针对红霉素的C-6、C-8和C-9等不同位点进行结构改造，极大地增强了酸稳定性、延长了半衰期、减缓了胃肠道不良反应[5]。
然而，随着耐药菌的不断出现，对新型抗生素的需求更加迫切。
1977年，Allen等[6]发现，C-3上的克拉定糖并非大环内酯类抗生素发挥抗菌活性的必需基团，相反的，它还与诱导细菌产生耐药性相关，因此围绕C-3脱克拉定糖后进行结构修饰的第三代大环内酯类抗生素(主要包括酰内酯与酮内酯)应运而生。
红霉素2'位衍生物的合成
红霉素2'位衍生物的合成
王雪耘;王学东;翟筱;张普庆;于敏
【期刊名称】《潍坊医学院学报》
【年(卷),期】1998(20)2
【摘要】目的合成红霉素的两种２＇位衍生物红霉素琥珀酸乙酯及乙酰红霉素硬
脂酸盐。
方法丁二酸酐经酯化及酰氯化，再与红霉素缩合制得红霉素琥珀酸乙酯，红霉素经乙酰化再与硬脂酸成盐制得乙酰红霉素硬脂酸盐。
结果两种产物的红外吸收光谱均符合其结构特征。
结论乙酰红霉素硬脂酸盐比红霉素琥珀酸乙酯工艺简单，更易合成。
【总页数】2页(P137-138)
【关键词】乙酰红霉素;硬脂酸盐;琥珀酸乙酯;红霉素
【作者】王雪耘;王学东;翟筱;张普庆;于敏
【作者单位】潍坊医学院化学教研室;泰山医学院中心实验室
【正文语种】中文
【中图分类】TQ465.5
【相关文献】
1.红霉素衍生物的合成研究 [J], 程海霞;
2.红霉素衍生物中间体红霉素A肟的合成新工艺 [J], 姜华;许青青
3.红霉素衍生物的合成探讨 [J], 李福良
4.红霉素衍生物的合成及临床应用效果评价 [J], 张清
5.新型红霉素类大环内酯衍生物的合成及抗菌活性研究 [J], Li Li-jing;Gao Lei;Sun Jing;Li Jing;Chen Hua;Zhang Lei
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红霉素的生物合成与衍生物的研究进展崔小清微生物与生化药学21140811040摘要红霉素及其衍生物属于大环内酯类抗生素，近年来作为抗菌药物被广泛使用在临床、养殖业和农业中。
作为抗生素类生物合成的一种模式化合物，本文对红霉素的生物合成机制和红霉素衍生物的研究进展进行了概述，并对其前景作了展望。
Biosynthesis of Erythromycin and Research progress of itsDerivativesAbstract Erythromycin and its Derivatives are belong to macrolide antibiot ics, recently, they,as Antimicrobial agents, are Widely used in clinical, aquaculture and agriculture. Being a model compound of antibiotic biosynthesis, research progress on erythromycin biosynthesis mechanism and erythromycin derivatives were reviewed, and the prospects were studied.红霉素( erythromycin) 作为人类发现的第一个大环内酯类抗菌药物，它的临床应用可追溯到20世纪50 年代，红霉素等大环内酯类抗生素主要用于治疗由革兰氏阳性菌引起的多种感染，不良反应为对消化道的刺激作用[1]，在临床和畜用上都具有良好的治疗效果，属人畜共用药物，由于红霉素在动物体内代谢时间较长，因此不可避免地在动物体内产生残留，其毒、副作用给人蓄带来危害[2]。
对红霉素类抗生素的分析一直是药物分析中令人注目的研究课题，因此，自红霉素问世以来，红霉素衍生物的研究一直是抗菌药物研究的重要领域之一。
霉素最早于1952 年从红色糖多孢菌(Saccharopolyspora erythraea)，当时命名为红霉素链霉菌（Streptomyces erythreus)的发酵产物里分离得到。
红霉素A 是发酵液的主要产物, 结构上由一个十四元环内酯及在大环内酯上接合两个糖基组成.目前关于红霉素的生物化学方面的研究有许多报道，包括生物合成途径的阐明、关键酶结构的鉴定和催化机制的推导，以及产生菌的全基因组测序等，这为红霉素的组合生物合成提供了丰富的理论基础。
也正因为如此，红霉素成为当今组合生物合成研究最为热点的模式化合物。
由于大部分天然产物的结构十分复杂，采用化学方法进行合成或结构修饰往往非常困难[3]，近年来发展的组合生物合成(Combinatorial biosynthesis)技术为复杂天然产物及其类似物的获得提供了一条生物合成的方法，本文综述了近年来红霉素生物合成机制的相关研究以及其组合生物合成取得的进展。
1 红霉素的生物合成[4-5]红霉素的生物合成包括2 个方面：大环内酯环的合成（见图1）和大环内酯环的后修饰（见图2）。
1. 1 大环内酯环( 6-deoxyery thronolide B, 6- dEB)的合成6- dEB的生物合成是由丙酸和甲基丙二酸在复合酶系多酮合成酶Ⅰ( poly- ketide synthase, P KS) 的催化作用下，经缩合、酮还原、脱水和烯还原等多轮循环完成的。
DEBS 由DEBS1、DEBS2 和DEBS3 三条肽链组成。
DEBS的3 条肽链每个都含有两套结构和功能相近的酶域( domain)，每套酶域称为一个模块（module，M) , 每个M催化完成一轮碳链的延伸和还原，每个模块都有 3 个基本酶域。
在DEBS1 的N 端有一个由AT 和ACP 组成的 1 个起始模块( loading domain, LD)，负责选择和结合起始单元第一个小分子羧酸；在DEBS3 的羟基端有一个硫酯酶酶域( t hioesterase,TE)，负责将合成的长链脂肪酸从P KS 上水解下来，并与PKS 的其它部位共同作用，将产物环化成一个十四元环的化合物6-脱氧红霉内酯[6]。
6- dEB的合成首先通过LD中的AT0特异性识别丙酰辅酶A，将其转移到ACP0上作为合成的起始单元。
随后起始单元被转移到module1的KS1上，同时module1的AT1特异识别甲基丙二酸单酰辅酶 A 为底物并将其转移到module1的ACP1上。
在ACP1上KS1催化起始单元丙酰基与延伸单元物甲基丙二酸单酰基缩合形成β-酮完成第一轮延伸。
其它 5 个module采用类似的机理依次线性完成缩合，最终形成一个十四碳骨架的单元链。
在DEBS3 的羟基端TE作用下，将合成的长链脂肪酸从PKS 上水解下来并环化形成一个十四元环的化合物—6- dEB。
1. 2对大环内酯环的结构修饰6- dEB的后修饰首先是通过EryF在C-6 位接上一个羟基形成红霉内酯(erythronolide B，EB, 7)，在C-3 羟基的位置上由EryBV连接上一个L-碳霉糖(mycarose)形成3-O-碳霉糖基红霉内酯(erythronolide B, MEB, 8). 紧接着又通过EryCIII在C-5羟基的位置上连接一个D-德胺糖(desosamine)，从而形成红霉素合成中间代谢产物中第一个有生物活性的Er-D。
Er-D 在一个C-12 EryK 的催化下合成Er-C，在EyG作用下在C-3的碳霉糖上加上一个甲基合成最终产物Er-A。
此外，Er-D 也可以先在EryG的作用下在C-3 碳霉糖的糖基上得到一个甲基合成红霉素B，再通过EryK在C-12位置羟化合成红霉素A。
此条途径催化效率较低，为Er-A合成的副途径(图2)在红霉素工业生产的发酵液里有大量中间产物Er-B和Er-C 积累。
Er-B 和Er- C 的抗菌活性要比Er- A 低，毒副作用却比Er- A 大，在红霉素工业生产过程中属于很难除去但又必须除去的杂质，将Er-B和Er-C高效率转化为Er-A，为今后提高红霉素的工业生产带来了新的途径。
图1 红霉素DEBS 蛋白的模块组成图 2 合成红霉素 A 的后修饰步骤Figure 2 Post-PKS pathway in erythromycin A biosynthesis图3 各类红霉素的结构2 红霉素衍生物[7]为解决红霉素衍生物的耐药性问题，多家跨国制药企业投入巨资对红霉素的化学修饰方法和红霉素衍生物抗菌活性构效关系进行了深入系统的研究，先后设计并合成了酮内酯(ketolide) 、酰内酯( acylide) 和双环内酯（cyclolide）等不同类型的化合物以及红霉素与其他抗菌药物结构片段的杂合物，希望从中发现具有抗耐药性的红霉素衍生物。
2.1 酮内酯(ketolide)泰利霉素（4）Sanofi-Aventis公司研制开发的第一个酮内酯类药物，3位上去除克拉定糖再转化为酮羰基，11与12位间形成N-取代噁唑烷酮环，并在 A 上引入4-(4-(3-吡啶基) -咪唑-1-基) -丁基侧链，3位为羰基使泰利霉素( 4) 对耐药细菌保持活性，11、12位的噁唑烷酮环及含杂环侧链明显提升了药物与靶点的结合能力，使其抗菌作用大幅度增强。
对多种细菌包括部分大环内酯耐药菌引起的肺炎!支气管炎、扁桃体炎、咽炎和鼻窦炎等呼吸道疾病疗效突出。
随着临床应用范围的扩展，发现极少数患者使用该药后出现肝功能衰竭等不良反应，泰利霉素( 4) 的安全性问题尚需进一步研究。
随着研究工作的不断深入，一些结构独特的酮内酯类化合物被合成出来，化合物12 的11、12位羟基形成碳酸酯，9位成肟并连接含喹啉侧链，该化合物在三维结构上与泰利霉素近似，具有较强的抗耐药菌活性，化合物13其突出的结构特征是在5位氨基糖上的5’位甲基上引入了苯甲酰氧基团，该化合物的抗菌活性略优于泰利霉素(4)泰利霉素( 4) 12 132酰内酯是继酮内酯之后的又一类具有抗耐药菌活性的红霉素衍生物，Johnson& Johnson公司报道了一系列结构更为新颖的酰内酯类化合物，如化合物14、15、16，在成功的经验加以发展，这些化合物均具有与泰利霉素相当的抗菌活性。
14 15 163 双环内酯双环内酯是继酮内酯!酰内酯之后的新类别的第三代大环内酯类抗生素，2008年，Or课题组报道了不同系列的11、12位成3,6-噁唑酮环的双环内酯类化合物，并对其进行了药理活性研究，发现此类化合物的抑菌活性很高，尤其是17、18、19活性更为突出。
17 18 19目前以红霉素A为基础开发出来的第二代红霉素如阿齐霉素(2)、克拉霉素(3)、罗红霉素(4)以及第三代红霉素泰利霉素(5)等是临床上广泛使用的抗生素之一。
这些对红霉素进行结构修饰所产生的新一代药物不仅能提高它的临床疗效，甚至对原本红霉素的抗菌谱也有较大的扩展。
显然，对红霉素进行结构改造在新药开发上具有巨大的潜力[5]。
随着抗菌药物的广泛使用，耐药细菌大量出现，红霉素及第二代大环内酯类抗生素对具有大环内酯外排基因的细菌仅有微弱活性，而对具有红霉素核糖体甲基化酶基因的细菌则完全丧失活性，为解决红霉素衍生物的耐药性问题，多家跨国制药企业深入系统的研究，先后设计并合成了酮内酯酰内酯和双环内酯学性质之间的关系以及消化道刺激作用产生的原因等相继被发现，促进了红霉素类抗菌药物研究的发展，与红霉素相比，克拉霉素、阿奇霉素等第二代大环内酯类抗生素药代动力学性质明显改善，抗菌活性显著提高，消化道不良反应也有所下降，现已成为抗感染治疗的一线药物[4]。
抗耐药菌活性红霉素衍生物，第三代大环内酯类抗生素的研究是目前抗感染创新药物研究的热点领域之一，发展势头强劲，开发难度颇高，酮内酯研究十分活跃，受到多家跨国制药企业的高度关注；以solithromycin为代表的氟酮内酯类化合物被寄予厚望，发展潜力巨大，目前已有酮内酯类药物上市，而酰内酯由于成药性不够理想，已经退出临床研究，其研发前景并不看好，双环内酯是第三代大环内酯类抗生素中的后起之秀，蕴含着新的发展机遇，尽管modithromycin的开发遇到一些挫折，但该类化合物结构多样性的潜力远未挖掘，构效关系的系统研究也刚刚起步，随着研究工作不断深化和拓展，通过对双环内酯类化合物抗菌活性进行深入研究，有望在此方面得到一些新的启发和突破。
杂合物也是第三代大环内酯类抗生素研究的一个生长点，目前主要进路是大环内酯与喹诺酮杂合物，由于杂合物的作用机制尚未澄清，其发展过程还存在很多不确定因素，有待进一步观察，其他结构类型的抗菌活性红霉素衍生物的研究大多还处于摸索阶段，成药的前景并不明朗。