毕业论文《免疫耐受的形成》
免疫耐受形成的机制
免疫耐受形成的机制
免疫耐受形成的机制主要有缺乏识别自身抗原的受体和细胞表现存在抑制性结构或抑制性受体两种。
固有性免疫耐受又称天然性免疫耐受或者非特异性免疫耐受，是人体在长期的进化发育过程中，逐步形成的一种天然防御功能，是与生俱来的，作用广泛迅速且相对稳定。
其形成的机制一方面与缺乏识别自身抗原的受体有关，受体无法识别正常细胞，使得自身抗原容易被忽视；另一方面，在某些细胞表面存在抑制性结构或者抑制性受体，通过传递抑制性信号到细胞内，达到无法伤害正常细胞的目的。
免疫耐受对于维持自身免疫平衡和预防自身免疫性疾病具有重要意义。
如果你想了解更多相关信息，可以继续向我提问。
医学免疫学：免疫耐受
建立免疫耐受。 5.了解打破或建立免疫耐受的原则。
Peter Medawar 19151987
Nobel Prize 1960
小鼠新生期免疫耐受的诱导
第一节 免疫耐受的形成及表现
二、后天接触抗原导致免疫耐受的形成条件
（一）抗原因素与免疫耐受
1、抗原剂量
适量的Ag引起免疫应答； 过高或过低的Ag易引起耐受；
TI-Ag 需高剂量才能诱导耐受； TD-Ag低剂量和高剂量均可诱导耐受。
骨
髓
微
第二节 免疫耐受机制
环
境
克隆消除，自身免疫耐受
结合抗原
第二节 免疫耐受机制
二、外周耐受
诱导外周耐受产生的抗原分自身抗原及非自身 抗原两类，形成机制不同。
第二节 免疫耐受机制
（一）克隆清除及免疫忽视
•诱导中枢阴性选择的自身抗原是体内普遍存在的自身抗原， •对组织特异性自身抗原应答的淋巴细胞克隆仍然存在，
一、建立免疫耐受 第三节 免疫耐受与临床医学
1、口服免疫原，建立全身免疫耐受
第三节 免疫耐受与临床医学
（二）静脉注射抗原，建立全身免疫耐受 静脉注射单体抗原
（三）移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 （四）脱敏治疗，防止IgE型抗体产生
第三节 免疫耐受与临床医学
（五）防止感染
（六）诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞， 抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击 （七）自身抗原肽拮抗剂的使用
1. 缺乏活化信号 缺少任一活化信号，T、B细胞仍不能被激活，而是 处于无应答状态。 2. 抗原剂量不适
免疫耐受的产生和调控机制
免疫耐受的产生和调控机制免疫耐受是人体免疫系统的一种重要机制，它可以使人体免疫系统避免攻击自身组织和识别和清除有害物质。
免疫耐受的产生和调控机制非常复杂，涉及免疫细胞和免疫分子的相互作用和调节。
本文将从这两个方面来介绍这种机制的产生和调控。
一、免疫耐受的产生机制免疫耐受是在个体免疫系统发育和功能成熟的过程中形成的。
在这个过程中，免疫系统通过各种信号分子、细胞因子和细胞相互作用，逐渐认识和适应自身和环境中的抗原，产生免疫耐受。
1.自身耐受的产生人体内存在大量的自身抗原，免疫系统需要学会区分自身抗原和非自身抗原，从而避免攻击自身组织。
这是通过免疫细胞的负选择机制实现的。
在胸腺和骨髓中，免疫细胞经历了一系列发育和分化的过程，在这个过程中，对于那些具有高亲和力的自身抗原，会被负选择，即被抑制或消除。
这样，就能保证成熟的免疫系统对自身组织不产生攻击。
2.外源性耐受的产生外源性抗原指来自外部的或与人体非常接近的抗原，如微生物、食物、药物等。
免疫细胞需要学会识别这些抗原，但同时需要避免产生过度的免疫反应或攻击有益微生物，这是通过免疫细胞和免疫分子的正选择和负选择机制实现的。
正选择是指免疫细胞对抗原的结合能力在一定范围内，尽可能地选择对人体有益的、非致病的抗原，这有利于增强人体免疫系统的抵抗力。
负选择是指免疫细胞对抗原结合能力过高，会被消除或抑制，从而避免攻击有益微生物和出现过度免疫反应。
二、免疫耐受的调控机制免疫耐受的调控机制主要包括自身免疫调节和外源性免疫调节两个方面。
1.自身免疫调节自身免疫调节是指免疫系统对自身抗原和伤害性刺激的应答机制。
免疫细胞和免疫分子参与了这一过程，它们通过多种信号途径和调节机制控制免疫细胞的活性和免疫反应强度，从而维持自身免疫耐受。
（1）调节性T细胞调节性T细胞是一类特殊的免疫细胞，它们能够控制和抑制其它免疫细胞的活性和反应。
调节性T细胞分为多种亚型，它们在不同免疫应答中发挥不同的作用。
免疫学在免疫耐受中的机制
免疫学在免疫耐受中的机制免疫耐受是指免疫系统对某些外来抗原或自身抗原不产生免疫应答的状态。
这种状态对于维持机体内环境的稳定至关重要。
免疫耐受的产生涉及到多种免疫细胞和分子之间的相互作用，其机制复杂而精妙。
在免疫耐受的机制中，中枢免疫耐受起着关键作用。
中枢免疫耐受主要在中枢免疫器官，如骨髓和胸腺中产生。
它通过调节免疫细胞的发育和成熟，从而控制免疫应答的产生。
其中，骨髓中的造血干细胞分化为免疫细胞的过程是中枢免疫耐受的关键环节。
在这个过程中，某些免疫细胞获得了对特定抗原的耐受性，从而在后续的免疫应答中不会对这类抗原产生反应。
外周免疫耐受是免疫耐受的另一个重要方面。
外周免疫耐受主要发生在免疫应答已经产生的情况下，通过调节免疫细胞的活化和功能，从而抑制免疫应答。
外周免疫耐受的机制包括抑制性免疫细胞、抑制性细胞因子和抑制性受体等多种成分。
这些成分相互作用，共同维持免疫系统的平衡，防止过度免疫应答。
在免疫耐受的机制中，细胞间的相互作用也起着重要作用。
例如，调节性T细胞（Treg）是一类具有抑制免疫应答能力的T细胞亚群。
Treg细胞通过与效应T细胞或其他免疫细胞相互作用，抑制免疫应答的产生。
树突状细胞（DC）在免疫耐受中也起到关键作用。
DC细胞通过捕获和呈递抗原，诱导免疫耐受的产生。
免疫耐受还涉及到一些特殊的分子和信号通路。
例如，程序性死亡分子（PD1）和程序性死亡配体（PDL1）通路在免疫耐受中起到重要作用。
PD1受体在活化的T细胞上表达，而PDL1分子在多种细胞表面表达。
PD1与PDL1的相互作用能够抑制T细胞的活化，从而产生免疫耐受。
免疫耐受是免疫系统对某些外来抗原或自身抗原不产生免疫应答的状态。
这种状态对于维持机体内环境的稳定至关重要。
免疫耐受的产生涉及到多种免疫细胞和分子之间的相互作用，其机制复杂而精妙。
中枢免疫耐受起着关键作用，主要在中枢免疫器官，如骨髓和胸腺中产生。
在这个过程中，某些免疫细胞获得了对特定抗原的耐受性，从而在后续的免疫应答中不会对这类抗原产生反应。
20150331 免疫耐受
血液循环，阻止免疫细胞进入豁免部位
局部微环境易诱导免疫偏离，促进Th2型反应，抑 制Th1型反应 表达Fas配体，诱导表达Fas的淋巴细胞凋亡 产生TGF-为主的抑制性细胞因子，或通过表达PD1配体抑制T细胞应答
免疫耐受
受机制：
(1) 克隆清除和免疫忽视 (2) 克隆无能及不活化
(3) 免疫调节(抑制)细胞的作用
(4) 细胞因子的作用 (5) 信号转导障碍 (6) 免疫豁免
三、免疫耐受机制
2. 外周耐受
(1) 克隆清除和免疫忽视
T细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原具有高亲和 力，且这种组织特异性自身抗原浓度高者，则经 APC提呈，但此类未经活化的APC表达的辅助刺激
1. 中枢耐受——不完全
(1) T细胞中枢耐受的建立 Self-Ag ：
组织细胞普遍存在的自身抗原
组织特异抗原(自身免疫调节因子，AIRE)
三、免疫耐受机制
1. 中枢耐受——不完全
(2) B细胞中枢耐受的建立 自身抗原细胞凋亡和克隆清除 受体编辑
三、免疫耐受机制
2. 外周耐受
在中枢免疫器官中未被删除的自身反应性T、B 细胞进入外周后受到外周耐受的制约。外周耐
原刺激表现为“免疫不应答”的现象，具有抗
原特异性，即抗原不能激活特异性T或B细胞完
成正特异性免疫应答的过程。
Ag
活化
T/B — 特异性无应答状态
效应
一、概述
免疫应答和免疫耐受的异同
免疫应答
抗原刺激
潜伏期
免疫耐受
需要
有
需要
有
抗原特异性
免疫记忆 免疫反应 生理意义
免疫耐受论文_学位论文
目录中文摘要------------------------------------1 英文摘要------------------------------------2 引言------------------------------------3 正文------------------------------------4 免疫耐受简介--------------------------------------4免疫耐受机制--------------------------------------4 中枢耐受---------------------------------------4外周耐受---------------------------------------5 小结-------------------------------------------7 参考文献-----------------------------------8 致谢-----------------------------------9摘要免疫耐受是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的一种异性的无应答状态。
免疫耐受主要有两种：固有性免疫耐受（天然性免疫耐受）和适应性免疫耐受（获得性免疫耐受）。
中枢耐受和外周耐受是获得性免疫耐受的两种形式。
阴性选择和阳性选择是中枢耐受形成的主要机制。
其核心是克隆删除；而外周耐受主要与Ｔ细胞无能，调节性T细胞和T细胞的克隆清除的作用有关。
其中，未成熟树突状细胞和白介素－10对Ｔ细胞的外周耐受诱导建立影响巨大。
关键词：免疫耐受；克隆删除；未成熟树突状细胞；白介素-10AbstractImmune tolerance is a state of specific unresponsiveness which exposed to when immunologically activated cells are contact with antigenicity substance . There are two main types of immune tolerance: inherent immune tolerance( nature immune tolerance) and adaptive immune tolerance (acquired immune tolerance). The two forms of acquired immune tolerance are central immune tolerance and peripheral immune tolerance. the main mechanisms of central immune tolerance are negative and positive selection. And its core is to clone deletion. While peripheral immune tolerance is relate to T cell anergy, Treg and T cell clonal elimination. Among then ,immature dendritic cell and interleukin-10 have a deep influence to inducible and establishing peripheral immune tolerance.Keyword : immune tolerance clonal deletion immature dendritic cell interleukin-10引言近年来，随着对疾病不断深入的研究，对于一些疾病的治疗，人们提出了许多可行性治疗方案。
第18章 免疫耐受1
1、生理屏障：使免疫隔离部位的细胞 不能随意穿越屏障进入淋巴循环和血液循环。 2、抑制性细胞因子：如TGF-β、IL-4、 10。抑制母体对胎儿的排斥反应。
第 3节
免疫耐受与临 床医学
一、建立免疫耐受 （一）口服免疫原，建立全身免疫耐受 实验现象： （1）口服碱性髓鞘蛋白（MBP）诱导 免疫耐受，缓解实验性变态反应性脑脊髓 炎（EAE）。 （2）口服胰岛素，缓解非肥胖型糖尿 病（NOD）。
（四）脱敏治疗，防止IgE型Ab产生 I型速发型超敏反应中，皮下多次注 射小剂量变应原，可诱导IFN-r及TGF-β 产生，抑制IgE型Ab产生，促进IgG产生， 以达到脱敏的目的。
（五）防止感染：
防止感染，可减少自身免疫病的发生。
原因：
病原体的某些Ag与自身组织Ag具有 相似性，病原体感染诱导产生的效应免疫 细胞，因分子模拟作用，对自身正常组织 细胞也有攻击作用。
（三）多重抗感染措施，防止病 原体产生Ag拮抗分子：
HIV感染早期，综合用药，抑制病毒 的逆转录酶及蛋白酶，降低 突变率，缓解 疾病。 ※HIV易突变，产生Ag拮抗分子， 它们能与MHC分子结合，虽可与TCR结 合，但产生不完全活化信号。
祝同学们： 身体健康 生活愉快 情感丰富 五一快乐
2005年4月22日
临床意义： 自身免疫病患者血清中BAFF水平 与疾病严重程度有关。
（五）信号转导障碍与免疫耐受：
在T/B细胞活化过程中，活化信号经 信号转导途径最终活化转录因子启动相应 基因，使细胞增殖并分化，表达效应功能。 如负调控信号缺乏，不能产生免疫耐受， 易致自身免疫病。
（六）免疫隔离部位的抗原在生理 条件下不致免疫应答：
第18章 免疫耐受
免疫耐受概述、诱导条件、形成、机制及建立
三、B细胞的免疫调节作用
（1）正调节： 抗原提呈 分泌细胞因子活化T细胞，促进B细胞发育 分泌抗体: 促进调理
（2）负调节： 分泌IgG, 形成IC：BCR与FcgRII交联
四、NK细胞的调节作用
抑制性受体的胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基 序（immunoreceptor tyrosine－based inhibitory motif，ITIM），能抑制免疫细胞的活化。
免疫细胞的激活性和抑制性受体
免疫细胞 T细胞 B细胞
激活性受体 TCR BCR
抑制性受体 CTLA-4 FcγRII-B
免疫系统对神经、内分泌系统的影响：
免疫细胞合成神经递质，内分泌激素和各种细 胞因子。
免疫细胞分泌的IL-2抑制Ach释放；TNF-a促 进星形胶质细胞表达脑啡肽；
淋巴细胞产生ACTH促进糖皮质激素的释放。
克隆失能 (clonal anergy) 共刺激信号缺乏 启动凋亡信号导致克隆凋亡 独特型网络调节
（三）免疫耐受的建立、维持和终 止
免疫耐受的建立和维持
首要条件：耐受原持续存在 机体因素：胚胎期或新生期,联合应用免疫抑
制剂
免疫耐受的终止
耐受原被清除 设计新型分子疫苗
免疫调节
（immune regulation）
免疫特异性、获得性、记忆性 分天然免疫耐受和获得性免疫耐受
免 疫 耐 受 的 研 究 简 史
1945年，Owen
Medawar胚胎诱导耐受实验（1953年）
免
免疫原
疫 正
4-6周
应
答
免
免疫耐受(医学免疫学)
溶血性链球菌：M蛋白（与人肾小球基底膜，心肌组织有共同抗原）
机体
抗M蛋白抗体
心肌组织，心瓣膜组织------风湿性心脏病 肾小球基底膜----肾炎
6.诱导产生特异拮抗性免疫细胞， 抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击
7.自身抗原肽拮抗剂的使用：拮抗肽
（二）打破免疫耐受（恢复免疫应答）
治疗肿瘤、病毒感染等
Burnet和Medawar于1960年共享诺贝尔奖
人工诱导的IT
Medawar等于1953年 用实验证实了此一免 疫耐受现象。从而指 出，动物在成年期， 接触Ag产生特异IR； 在发育期，接触Ag，
则导致特异性IT。
抗原剂量
一般来说，抗原剂量越大或个体年龄越幼 所诱导的耐受越完全和持久。 低带耐受：抗原剂量太低引起的免疫耐受。 高带耐受：抗原剂量过高引起的免疫耐受。
T细胞克隆的TCR对自身抗原的亲和力低； 自身抗原浓度很低或免疫原性太弱； 体内存在生理屏障(脑组织、眼晶状体、精子)； APC不能提呈自身抗原等。
2. 克隆无能（clonal anergy) 及不活化
抗原浓度适宜时：
第二信号缺如：组织细胞不表达协同刺激分子， 导致克隆无能状态→ 凋亡 →T克隆消除
天然耐受
Owen的观察 于 1945年首先报道了 在胚胎期接触同种 异型Ag所致的免 疫耐受现象
1945年 Owen首先发现：异卵双生小牛
体内含有对方不同血型抗原的血细胞并 在体内长期存在，彼此间进行皮肤移植 不产生排斥反应。
在胚胎期胎盘血管融合，血液交流而呈 天然的联体共生，因而可在一头小牛的 血液中同时存在有两种不同血型抗原的 红细胞，成为血型镶嵌体（chimeras）。
单体形式自身抗原 与B细胞结合，不能使B细胞受体交联，
免疫耐受
建立免疫耐受
1.口服免疫原，建立全身耐受
口服免疫原，可致局部肠道黏膜特异免疫， 而抑制全身免疫应答，再经静脉途径给以相 同免疫原时，不能诱导免疫应答。
a. EAE试验小鼠，口服MBP，
粘膜局部CD4T产生TGF-β、 IL-4，诱导局部B产生IgA 型抗体，且抑制Th1，从而 缓解EAE。
b. RA患者口服HSP65有一定 效果，可能与诱导Treg细胞 有关。
第十五章 免疫耐受
Immunological Tolerance
Contents
免疫耐受的形成及表现
胚胎期及新生期接触抗原所致先天免疫耐受 后天接触抗原所致免疫耐受
免疫耐受机制
中枢耐受 外周耐受
免疫耐受与医学
建立免疫耐受 打破免疫耐受
免疫耐受
定义——对抗原特异应答的T细胞与B细胞， 在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异 免疫效应细胞及（或）特异性抗体，从而不 能执行正免疫应答的现象。
2、抗原的类型及剂型 单体(monomer)、可溶性、分子量小、 非聚合单体物质（aggregate-free） 。 抗原不加佐剂易致免疫耐受。
蛋白单体 不能被APC细胞提呈 B细胞不产生抗体
T细胞不被活化
蛋白聚体，情况正好相反
B细胞产生抗体
3、抗原免疫途径 口服、静脉＞腹腔＞肌肉＞皮下 口服易致局部粘膜免疫，但诱导全身耐 受，叫耐受分离(split tolerance)。
Fas、FasL基因突变 （系统性红斑狼疮） 出生后胸腺/骨髓基质细胞缺陷 （重症肌无力）
自身免疫调节基因编码蛋白 AIRE 缺陷
致胰岛素、甲状腺球蛋白不能表达于胸腺髓质区上皮细 胞,----多器官特异自身免疫病
存在对自身抗原呈低亲和力细胞 存在针对组织特异性自身抗原的自身应答细胞克隆
医学免疫学-免疫耐受
天然免疫耐受容易受到环境因素的影响而失衡。
影响因素
获得性免疫耐受是指通过后天接触抗原诱导的免疫耐受。
定义
获得性免疫耐受依赖于Treg细胞、巨噬细胞和记忆T细胞。
机制
获得性免疫耐受容易受到感染、疫苗接种等因素的影响。
影响因素
获得性免疫耐受
03
记忆T细胞
记忆T细胞在获得性免疫耐受中发挥重要作用，能够快速应答再次接触的相同抗原。
免疫耐受的诱导在器官移植中需要采用综合性的治疗方案，包括使用免疫抑制剂、抗体、细胞因子等手段，以调节和改变机体的免疫应答反应，达到诱导免疫耐受的目的。
免疫耐受的诱导还需要考虑个体差异和疾病状况等因素，制定个性化的治疗方案，以达到最佳的治疗效果。
免疫耐受在器官移植中的意义与应用
06
未来展望与研究方向
疫苗接种可诱导机体产生特异性抗体，并促进细胞免疫应答反应，提高机体的免疫力，以达到预防疾病的目的。
疫苗接种需要在适当的时机进行，并根据不同人群的免疫状况和疾病流行情况选择合适的疫苗种类和接种方案。
疫苗与免疫耐受的维持
免疫耐受对于器官移植的成功和移植物的长期存活具有重要意义。通过诱导免疫耐受，可以降低移植排斥反应的发生率，提高器官移植的效果。
免疫耐受的细胞与分子基础
01
Treg细胞
Treg细胞是维持免疫耐受的重要细胞，通过抑制效应T细胞的活化和抑制炎症反应来维持免疫平衡。
02
巨噬细胞
巨噬细胞在免疫耐受中扮演重要角色，能够吞噬抗原并抑制T细胞和NK细胞的活化。
03
免疫耐受的调控机制
基因多态性
不同个体间的基因差异可以影响免疫反应的强度和类型，从而影响免疫耐受的形成。例如，某些基因变异可以导致机体对某些抗原的免疫应答减弱，从而影响免疫耐受。
t细胞克隆中枢免疫耐受的形成
t细胞克隆中枢免疫耐受的形成T细胞克隆中枢免疫耐受是指机体自身对某些抗原的免疫反应被抑制或消除的一种状态。
在这种状态下，机体可以对抗原免疫耐受，即针对该抗原的免疫反应会弱化，不再引起炎症或其他免疫反应。
这种耐受现象对于维持机体的免疫系统稳态非常重要，因为过度的免疫反应会导致疾病的发生和发展，而耐受可以有效地避免这种情况的发生。
T细胞是免疫系统的一个重要组成部分，它们的功能是识别和杀死它们认为有害的细胞或病原体。
然而，在机体内部，有一些抗原，例如组织特异性抗原（tissue-specific antigens, TSAs），它们由肿瘤细胞或某些组织特异性细胞产生，而这些细胞本身并不是有害的。
因此，T细胞必须在感知到这些抗原时选择不对其产生免疫反应，以保证机体内部不会发生过度的免疫反应导致组织损伤和疾病的发生。
而T细胞克隆中枢免疫耐受正是保证这一点的机制之一。
T细胞克隆中枢免疫耐受的形成是一个复杂的过程，涉及到多种细胞类型和信号分子的调控。
其中一种主要的机制是选择性的负选择（negative selection）。
在胸腺中，T细胞必须通过鉴别自身的MHC（主要组织相容性复合体，major histocompatibility complex）分子，进行其T细胞受体（T cell receptor, TCR）和胸腺上突变体（thymic epithelial cell, TEC）之间的互作。
这个过程中，如果T细胞的TCR与MHC-抗原样本结合过紧，或者与TEC表面上呈现的自身抗原结合过紧，那么这种T细胞就会被选择性地杀死或失活，这部分被清除的T细胞即为负选择的T细胞。
除了选择性的负选择，还有另外一种机制，即选择性的正选择（positive selection），它采用的是选择性地活化胸腺中的T细胞，使其不断分裂，并且只有当这些T细胞的TCR与MHC分子结合较为紧密时，才会被选定为正选择的T细胞。
除了在胸腺内的选择性的负选择和正选择，还有一些细胞和信号分子会参与T细胞在外周器官中的免疫耐受机制的形成。
免疫耐受形成机理分析
免疫耐受形成机理分析摘要免疫耐受是免疫系统对特定抗原产生的一种特异性不应答状态。
这种状态在机体对自身抗原的免疫耐受中起到重要作用，避免了自身免疫病的发生。
本文将分析免疫耐受的形成机理，包括中枢免疫耐受和周围免疫耐受两个方面，并探讨免疫耐受在临床治疗中的应用。
1. 中枢免疫耐受中枢免疫耐受是指在免疫器官发育过程中，免疫系统对自身抗原产生的一种不应答状态。
中枢免疫耐受的形成主要发生在胸腺和骨髓中，通过负选择和正选择两个过程实现。
1.1 负选择负选择是指免疫系统在发育过程中，对表达自身抗原的免疫细胞进行消除，以避免自身免疫反应。
在胸腺中，T细胞通过识别表达自身抗原的胸腺上皮细胞，如果T细胞与自身抗原有高亲和力，则会被诱导凋亡，从而消除自身反应性T细胞。
在骨髓中，B细胞通过识别表达自身抗原的细胞，如果B细胞与自身抗原有高亲和力，则会被诱导凋亡，从而消除自身反应性B细胞。
1.2 正选择正选择是指免疫系统在发育过程中，对表达适当亲和力自身抗原的免疫细胞进行选择，使其继续发育成熟。
在胸腺中，T细胞通过识别表达自身抗原的胸腺上皮细胞，如果T细胞与自身抗原具有适当的亲和力，则能够存活并继续发育成熟。
在骨髓中，B细胞通过识别表达自身抗原的细胞，如果B细胞与自身抗原具有适当的亲和力，则能够存活并继续发育成熟。
2. 周围免疫耐受周围免疫耐受是指在免疫器官发育成熟后，免疫系统对自身抗原产生的一种不应答状态。
周围免疫耐受的形成主要通过免疫调节细胞和免疫调节分子实现。
2.1 免疫调节细胞免疫调节细胞是指一类具有调节免疫反应功能的细胞，包括调节性T细胞、调节性B细胞和调节性自然杀伤细胞等。
调节性T细胞通过分泌细胞因子，如IL-10和TGF-β，抑制自身反应性T细胞的活化，从而维持免疫耐受。
调节性B细胞通过分泌抗体，如自身抗体，中和自身抗原，从而维持免疫耐受。
调节性自然杀伤细胞通过分泌细胞因子，如IFN-γ，抑制自身反应性T细胞的活化，从而维持免疫耐受。
《医学免疫学教学资料》免疫耐受
Immunological Tolerance (p151-160)
免疫耐受
Immunological tolerance 免疫系统对自身或者外来抗原所表现的一种特 异性的无应答状态。
特性： 抗原特异性
诱导性
转移性 非遗传性
免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态， 有抗原特异性； 免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反 应状态，无抗原特异性； 免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反 应或无反应，无抗原特异性。
建立耐受的方法
• • • • • • • • 口服免疫原 静脉注射抗原 移植骨髓及胸腺 转染基因 脱敏治疗 防止感染 诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞 自身抗原肽拮抗剂的使用
Th2
Th1
打破耐受的意义：
肿瘤应答分子用于肿瘤患者的治疗 • 抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗 • 细胞因子及其抗体的合理使用: IFN-γ, TGF-βAb • 多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子
Th
活化、增殖
B7
CD28
B细胞活化的“双信号模型”
分泌细胞因子
Th
CD40L CD40
BCR 抗原 分泌细胞因子
Th CD40 BCR 抗原
不能增殖分化
3.免疫调节细胞的作用
• 调节性T细胞（Tr）：CD4+CD25+ • 其他具有免疫抑制功能的T细胞
4. 细胞因子的作用
自身应答(SLE,RA)
（自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚 层营养不良症）
• AIRE deficiency: failure to delete autoreactive T cells in the thymus. • The protein is a transcription factor that is believed to turn on many tissue specific genes IN THYMIC MEDULLARY EPITHELIAL CELLS and plays a role in negative selection.
【免疫学总结】免疫耐受
【免疫学总结】免疫耐受免疫耐受对抗原特异应答的T、B细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异免疫效应及或特异性抗体，从而不能执行免疫应答的现象，称免疫耐受诱导免疫耐受的抗原称耐受原第一节免疫耐受的形成及表现一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受⒈胚胎期嵌合体形成中的耐受接触同种异型抗原所致免疫耐受⒉在胚胎期人工诱导的免疫耐受胚胎发育期，不成熟自身免疫应答细胞接触自身抗原后，发生克隆清除，形成对自身抗原的耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受㈠抗原因素⒈抗原剂量抗原剂量过高或过低引起的免疫耐受，称为低带及高带耐受⒉抗原类型及剂型单体易激活耐受，多聚体易产生应答⒊抗原免疫途径静脉注射及口服易致全身耐受⒋抗原持续存在⒌抗原表位特点能诱导Treg细胞活化的抗原表位，称为耐受原表位⒍抗原变异㈡机体方面的因素受客观环境因素影响第二节免疫耐受机制中枢耐受指在胚胎期及出生后T、B细胞发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受外周耐受指成熟T、B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答，而显示免疫耐受一、中枢耐受T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择，启动细胞凋亡，致克隆消除，减少出生后自身免疫病的发生。
诱导中枢耐受的抗原：1)体内各组织细胞普遍存在的抗原2)组织特异性抗原如部分内分泌相关蛋白，胰岛素、甲状腺球蛋白可表达于胸腺髓质上皮细胞。
二、外周耐受1.克隆清除及免疫忽视克隆清除指体内某些组织特异性抗原浓度很高，且外周存在对其有高亲和力的T细胞克隆，一旦与抗原接触后，可经APC提呈，但因这些未经活化的APC表达较少的协同刺激分子，不能产生第二信号，致使此类被自身抗原活化的T细胞发生凋亡，而被克隆清除。
免疫忽视指体内某些组织特异性抗原浓度低，或外周存在的T细胞克隆对其亲和力低，虽由活化的APC提呈，因缺乏第一信号，不足以活化T 细胞，表现为自身组织特异性抗原与自身应答性T细胞克隆并存状态，在正常情况下不引起自身免疫病，称为免疫忽视。
t细胞克隆中枢免疫耐受的形成
t细胞克隆中枢免疫耐受的形成以t细胞克隆中枢免疫耐受的形成为题，本文将探讨t细胞克隆中枢免疫耐受的形成机制以及其对人类免疫系统的重要性。
从我们出生开始，我们的免疫系统就会不断地与外界接触，应对各种各样的病原体。
这过程中，我们的免疫系统中的t细胞起着至关重要的作用。
t细胞是一类主要负责识别和攻击感染体内细胞的免疫细胞。
然而，在这个过程中，t细胞也面临着一个重要的挑战，即如何避免攻击自己的健康细胞。
在免疫系统的发育过程中，t细胞会经历一系列的筛选和调节过程，以确保其对外界病原体的应对能力，同时避免对自身组织的攻击。
这一过程中，t细胞克隆中枢免疫耐受的形成起着重要的作用。
t细胞克隆中枢免疫耐受的形成主要通过两个机制实现：负选择和正选择。
负选择是指在t细胞发育过程中，对那些能识别自身抗原的t 细胞进行淘汰，以避免攻击自身组织。
这一过程主要发生在胸腺中，胸腺是t细胞发育的重要器官之一。
在胸腺中，如果t细胞的t细胞受体（TCR）与胸腺中的自身抗原结合，就会触发负选择机制，导致这些t细胞发生凋亡，从而避免它们对自身组织的攻击。
正选择是指在t细胞发育过程中，对能与自身主要组织相互作用的t 细胞进行保留和增殖。
这一过程也主要发生在胸腺中。
当t细胞的TCR与胸腺中的自身抗原结合时，并且这种结合能力适中，既不过度强烈也不过度弱化，就会触发正选择机制，使这些t细胞克隆扩增，并最终进入外周循环系统，参与免疫应答。
通过负选择和正选择两个机制，t细胞克隆中枢免疫耐受的形成可以确保t细胞对外界病原体的应对能力同时避免对自身组织的攻击。
这一过程对于维持人体健康和免疫系统的正常功能至关重要。
t细胞克隆中枢免疫耐受的形成不仅对于预防自身免疫疾病的发生具有重要意义，也对于免疫治疗和移植手术的成功具有重要影响。
在自身免疫疾病中，机体的免疫系统会攻击自身组织，导致疾病的发生。
通过了解t细胞克隆中枢免疫耐受的形成机制，可以为预防和治疗这类疾病提供新的思路和方法。
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医学免疫学毕业设计设计题目：关于免疫耐受的研究及其现状摘要：免疫耐受是免疫应答的一种特殊形式，免疫应答的复杂性决定了免疫耐受诱导的复杂性和困难性。
随着免疫学的发展,人们对免疫耐受有了较多的认识。
本文将对免疫耐受的机制、形成及维持、打破的过程、诱导方法和前景进行简述。
关键词：免疫耐受；免疫抑制；抗原；机制免疫耐受(immune tolerance)是机体接触某种抗原后产生的免疫无反应状态 ,或称为负免疫应答。
它是一种抗原刺激物引发的另一类没有破坏行为的免疫反应。
免疫耐受是特异性的 ,只在特定状态对特定抗原无应答 ,这不同于免疫抑制或者免疫缺陷。
免疫耐受是可以获得的 ,而非遗传决定;它可是天然发生 ,也可由人工诱导;免疫耐受可以在一定条件下解除。
耐受是一种非常特殊的状态，它具有以下特点：①机体为免疫成熟个体并具有正常免疫能力，并非免疫缺陷或免疫抑制状态。
②它是一种获得性的、功能性的、处于活性状态下的免疫学状态，而不是从先天遗传中得到。
③它既可以天然发生，又可以经过治疗而诱导出。
④耐受的对象必须是与受体DNA基因库不相匹配的供体源。
⑤耐受仅针对耐受原具有特异性。
机体对其它抗原，尤其是病原体仍具有抵抗力，这不同于免疫抑制状态下的不排斥现象。
⑥耐受形成后，其诱导方式或治疗措施可以永久中止，而耐受状态可以相当恒定地处于维持期。
免疫耐受是免疫学的一个重要问题，目前对它的研究包括移植耐受、妊娠耐受、口服耐受等领域。
一、免疫耐受的机制以前的文献习惯将免疫耐受分为中枢性和外周性，中枢性即指胸腺免疫耐受。
鉴于对免疫耐受机制研究的深入，这种分类已不合适而主要是根据产生的机制进行分类。
体内 T 细胞遇到一种抗原时所发生的免疫反应主要有两种，或是使受者致敏以至发生免疫应答或产生免疫耐受。
T 细胞究竟采取何种方式与许多因素有关，如抗原进入体内的途径、抗原递呈情况及机体免疫状态等。
如果淋巴细胞从未遇到某类抗原当然也就不会产生免疫反应，在体内由于存在一些生理屏障将淋巴细胞和这些组织隔离开来而形成一些免疫学上的特殊部位，如胸腺、脑等，临床上有时可利用这种机制将移植细胞注射到这些部位以延长存活。
B 细胞主要在骨髓中发育成熟,其免疫耐受目前研究不多。
体内产生免疫耐受的机制主要有两个方面：克隆丢失和特异性免疫抑制。
后者可分为：①细胞外抑制，②细胞内抑制即灭能( anergy )。
克隆丢失是指在整个成熟的具有 T C R 多样性的 T 细胞群中，特异性地将与某一特定抗原起反应的淋巴细胞克隆予以清除，形成 T 淋巴细胞群中的克隆缺失。
这在自身耐受的形成中可能是最重要的机制。
克隆丢失主要发生在胸腺，但也有证据证明胸腺外成熟的淋巴细胞也可被清除。
抑制是指一些因素抑制了淋巴细胞的功能，与一般意义上的免疫抑制不同，它是一种抗原特异性的免疫抑制，淋巴细胞对于其它抗原存在正常的应答反应。
细胞外抑制是指 T细胞通过识别一定的抗原或特殊的受体而引起细胞的反向调节( down一regulation)。
细胞内抑制是指淋巴细胞具有与特异性抗原相结合的能力，但其细胞内的信息传递过程发生障碍而不能引起免疫应答。
因而提出了免疫再导向学说 ( immunorediree-tion )。
值得提出的是，在目前各种免疫耐受的诱导方法中,究竟哪一种方法采取何种机制仍不清楚，多数人认为同一种方法可能有多种机制并存【1、2】。
二、有关免疫耐受的各种理论2.1 克隆选择学说胚胎期由于体细胞的突变产生不同特异性的细胞克隆,他们具有与相应抗原决定簇反应的特异受体,每个细胞克隆只能识别一种抗原决定簇。
在胚胎期时如果细胞克隆与特异抗原结合,则该细胞克隆被清除。
在出生后再遇到该种抗原则机体表现为免疫耐受。
与自身抗原起反应的细胞克隆则是在此期被清除,此即T 淋巴细胞个体发育的阴性选择。
2.2 危险信号假说免疫系统并不能区分“自我”与“非自我”成分,而只是区分危险信号(danger signal) 的有无,既危险信号促进静息抗原提呈细胞活化,从而提呈抗原,产生免疫应答;在无危险信号时,T 细胞对抗原耐受。
2.3 DNA 全息识别假说该假说认为,一切与个体DNA 基因库编码不相匹配的器官、组织、细胞、蛋白质和多肽等都被机体视为“非自我”加以识别。
但识别后是对其进行攻击还是耐受则由多因素决定。
三、物理和化学方法诱导免疫耐受耐受诱导的实质是驯化那些导致非健康免疫反应的细胞克隆。
目前由于自身免疫病的发病机制仍不十分清楚，因而诱导耐受的途径多种多样。
目前诱导耐受的方法不外乎几个方面，包括减弱共刺激分子信号(第二信号) ,用细胞因子调节免疫平衡，通过修饰 DC细胞，T 调节细胞诱导免疫耐受，以及用抗原诱导特异性免疫耐受等【3、4】。
其中，抗原诱导耐受是目前治疗自身免疫病的重要途径之一。
由于该策略具有能诱导抗原特异性的耐受，不存在非特异性免疫抑制的特点而成为耐受诱导研究的重要方向。
自身抗原诱导抗原特异性耐受效果及其机制乃是目前该领域研究的热点【4】。
3.1 照射方法:用放射线行全淋巴照射小鼠后可使小鼠的移植物存活时间延长；用紫外线照射小鼠也能获得胰岛移植的长期存活【5、6、7、8】。
3.2 药物方法有报道用 FK506、C S A ，抗淋巴细胞血清，抗 T 细胞单克隆抗体等药物诱发小动物移植免疫耐受产生。
有的药物单独使用可诱导耐受产生。
部分药物需同时注人供者的抗原细胞来免疫耐受产生。
药物致免疫耐受的机理是药物直接作用于免疫细胞，造成相关免疫细胞的克隆清除，后来产生的 T 淋巴细胞对移植物外来抗原己不产生原来的攻击损伤，移植物长期存活【9、10】。
四、免疫耐受的形成、维持目前认为正常情况下不发生自身免疫病的免疫平衡状态主要通过中枢及外周耐受两种途径实现的:首先是胸腺、骨髓内的阴性及阳性选择过程，即中枢耐受过程。
T、B 淋巴细胞在胸腺、骨髓中发育的过程中，那些与自身抗原高亲和力结合的克隆被清除掉了( 阴性选择 )，而保留了能低亲和力识别自身抗原且能与自身MHC结合的细胞克隆( 阳性选择 )。
但中枢耐受的过程并不能清除所有与自身抗原高亲和力结合的克隆，这些自身反应性的 T细胞在胸腺外通过外周耐受的途径被抑制活化。
目前认为介导外周耐受的主要机制包括以下几个方面: ①克隆失活(anergy) ; ②克隆缺失(delete) ; ③细胞因子介导的抑制; ④免疫平衡(Th1/ Th2平衡)。
而外周耐受的具体维持是通过多种因素实现的，包括调节细胞、抗原呈递细胞(APC)、免疫网络的参与等。
不同机制发挥作用的程度受具体的微环境的影响。
五、免疫耐受的打破既然机体有这么多免疫调节机制,那么自身免疫病又是如何发生的？目前认为，自身免疫病的发生涉及遗传、环境、免疫调节紊乱等众多因素，具体包括分子模拟、决定簇扩展、Th1/ Th2平衡、共刺激分子表达异常等多个方面，累及前面免疫调节的每个环节都可能导致自身免疫病。
对自身免疫病发生的解释，有两种不同的观点，一是认为有害，是免疫功能失调的结果，二是认为有利，是生物进化的结果。
一些资料显示自身免疫病患者的细胞显示广泛的原发性缺陷，例如 IDDM中的β细胞具有胰腺瘤细胞的特点，是不良种子，需要清除【11】。
根据危险模式的观点，这些尚未完全转化的细胞不断地向免疫系统传递危险信号，因而导致自身免疫病。
尽管从生物学进化的角度看，自身免疫病可能有利，但威胁到生存还是需要干预。
六、免疫耐受研究存在的问题和应用前景从免疫耐受研究的成果来看,已有许多在动物实验中比较成功的方法和经验,对其机制也有一定的认识,但为何临床应用迟迟不能突破呢？这主要与以下几个方面的问题有关【12、13】。
1. 免疫抑制剂的广泛应用限制了免疫耐受的临床研究。
现在免疫抑制剂发展迅速，并且在临床已获得相当不错的短期成功率。
医生和病人都不愿意进行有可能是“冒险”的免疫耐受实验。
2. 业已在大鼠身上获得的诱导免疫耐受的成功经验，在灵长类动物没有获得满意的验证。
啮齿类动物的内皮细胞上没有 MHCn，但差异是否由此引起仍不清楚。
3. 一些诱导方法需要清除成熟的淋巴细胞，这些方法有些毒性太大(如照射)或未被证明临床上也是有效的(如单克隆抗体)。
4. 许多动物实验都使用较年轻的动物，对于年龄大的动物如何呢？要知道胸腺随着年龄的增长而退化，而需要移植的患者人数却随着年龄的增长而增加。
5. 仍然缺乏可靠的免疫耐受监测方法，尤其临床可行的简便、快速方法，以告诉医生是否已产生免疫耐受，以及能否撤消免疫抑制剂和何时撤消免疫抑制剂。
上述这些问题的存在说明要在临床成功地诱导免疫耐受仍然有很大困难,也许将来可以用一种或几种方法结合起来进行临床应用，因此移植免疫研究的焦点应该是诱导免疫耐受的新方法和新的监测手段，尤其要摸索大动物的经验，如获进展，那么实现器官移植而不需免疫抑制剂或者使用“短期使用,终身有效”药物应该不是一个遥远的梦。
免疫耐受是免疫应答的一种特殊形式，免疫应答的复杂性决定了免疫耐受诱导的复杂性和困难性。
但随着免疫学的发展，人们对免疫耐受产生机制进一步揭示，根据淋巴细胞反应的不同环节，多途径、多步骤降低免疫系统对移植物的排斥反应或达到“接近耐受”【14】,是有效和可行的。
综上所述，免疫耐受是一个复杂的过程，它涉及到分子、细胞等多水平的调节。
对其机制的深入研究，不仅能发展免疫学的基本理论，而且能为临床免疫性疾病的治疗提供新的方法。
在免疫学飞速发展的今天，我们期待，免疫耐受的研究将会得到极大的发展。
参考文献：1. Wood KJ et al. Transplantation Immunology，New York，Wiley 一liss，Inc，1995:P227一294，2. Lagaaij EL et al. N Engl J Med,1989;321:701一705，3. Sutmunller RP，Offring R，Melief CJ. Revival of the regulatory T cell:new targets for drug development[J]. Drug Discov Today. 2004；9(7):310—316，4. Steinman L. Immune therapy for autoimmune diseases[J]. Science. 2004； 305(5681):2122216，5. Posselt AM et al. Diabetes. 1992;41:771一775，6.Smith一JA et al. TransPlant Proc. 1994；26；1063，7.Myburgh一JA et al. TransPlant Proc. 1994;26:1081，8. Villa VD et al. TransPlant Proc. 1994;26:3455—6，9. Volk HD et al. TransPlant Proe. 1994；26:3157一8，10. VOssen ACTM et al. TransPlant Proe. 1994;26:3157一8，11. Reines BP，Hypothesis. Bystanders or bad seeds？Many autoimmune-target cells may be transforming to cancer andsignalling“danger”to the immune system[J]. Autoimmunity. 2001；33(2):121—134，12. Auehinelos Jr H. Transplantation Immunology，New York，Wileyliss，Inc. 1995;P 211一218，13. Waldmann H et al. Transplantation Immunology，New York，Wiley一liss，Inc. 1995:P 239一246，14. Hourcade D，Liszewski MK，Krych GM，et al. Functional domains， structural variations and pathogen interactions of MCP，DAF and CR1[J].Immunopharmacology,2000, 49(1,2):103-116.。