免疫和炎症相关信号通路

免疫与炎症相关信号通路

一、Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family

Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关键部分。就有这样一个通路涉及到IL-6 （gp130）受体家族，它帮助调节B

细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化同时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位臵，接头蛋白将受体和MAP 激酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的表达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat 参与其他受体蛋白的信号传导，在下面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现Stat3和Stat5在

一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks组成性激活。

JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成素，G-CSF,这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用来作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的发生。异常的IL-6的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌和多发性骨髓瘤的发生。Jak 抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因），在许多癌症中持续的表达。在一些癌细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之间存在

交流。

Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak2假激酶

域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于真性红细胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者。这个突变导致Jak2

的病理激活，同时激活控制红细胞，巨核细胞和粒细胞增殖分化的促红细胞生成素（EPO），血小板生成素（TPO）和G-CSF等的受体。而Jak1的功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。体细胞激

活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL ）患者中。此外,

在儿童唐氏综合症B-ALL以及小儿唐氏综合症患者中已发现Jak2假激酶域

R683 ( R683G 或者deltalREED)附近的突变。

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二、NF- K B Signaling

NF- K B/Re蛋白包括NF- K B2p52/p100, NF- K B1p50/plo5, c-Rel, RelA/p65 和RelB o这些蛋白均形成二聚体转录因子，它们控制的基因调控众多的生物学过程如先天性和获得性免疫，炎症，应激反应，B细胞形成，淋巴器官的

生成。在经典的通路中，NF- K B/Rel与I K B结合并被其抑制。促炎症因子，LPS，生长因子和抗原受体激活IKK复合体(包含IKK 3，IKK a和NEMO)，后者磷酸化I K B蛋白，导致I K B蛋白被泛素化和溶酶体降解，于是NF- K B被释放出来。活化的NF- K B进一步被磷酸化激活并转移入核，NF- K B或单独或与其他转录因子如AP-1 ,Ets和Stat结合诱导靶基因的表达。在另一条NF-kB 途径中，NF- K B2 p100/RelB复合体以未激活的状态停留在胞浆中。一些受体

的激活，如LT BR,CD40和BR3激活激酶NIK，激活的NIK而后又激活IKK a

复合体，后者对NF- K B2 p1O0勺羧基端氨基酸进行磷酸化。磷酸化的NF- K B2 p100被泛素化并被蛋白酶体降解为 NF- K B2p52。最后形成具有完整转录活 性的NF- K B2 p52/RelB 复合体，转移进入细胞核并起始靶基因转录。在图中 只列举了一部分已知的NF-kB 的激活剂和靶基因。

三、Toll-like Receptors (TLRs) Pathway

Toll 样受体(TLR ，Toll-like receptor)识别独特的病原体相关的分子特征， 在固 有性免疫应答中起关键的作用。它们参与组成抗击入侵病原体的第一道防 线，在炎症，免疫细胞调节，存活和增殖中发挥显著作用。至今已发现 TLR 家族的11个成员，其中TLR1,2,4,5,6定位于细胞表面，TLR3,7,8,9位于内质 网和溶酶体上。TLR 通路的信号传导从受体的胞内 TIR 结构域(Toll/IL-1 receptor domain)和与之结合同样含有 TIR 结构域的接头蛋白 MyD88开始。

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当受到配体的刺激后，MyD88 使激酶IRAK(IL-1 receptor associated kinase) 结合到TLRs上，通过两个分子死亡结构域的相互反应。IRAK-1被磷酸化而激活，然后与TRAF6结合，最后导致JNK和NF-kB的激活。Tollip和IRAK-M 与IRAK相互作用，对TLR通路进行负调节。这些通路的其他调控模式包括由RIP1介导的依赖TRIF诱导TRAF6信号传导和由ST2L, TRIAD3A, and

SOCS1介导的TIRAP下游信号传导的负调控。My88-非依赖的通路被TRIF 和TRAF3所激活，同时诱导IKK£/TBK1的招募，IRF3的磷酸化和干扰素B 的表达。含有TIR结构域的接头分子如TIRAP，TRIF和TRAM 为特定的TLR形成特异的信号传导提供帮助。TRAF3通过自身的降解在MyD88依赖的和TRIF依赖的信号调控中发挥重要的作用，它激活了MyD88依赖的通路，并抑制了TRIF依赖的通路(反之亦然)。

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