K型配料罐清洁验证方案

2.2
QA 职责 执行前完成对方案及记录的审核。 参与验证偏差的调查、处理和评估。 验证过程中，如有变更，参考《验证总计划》执行。
2.3
其它成员职责 执行前确认方案已批准，并经过培训。 按验证方案实施验证，收集、整理验证数据，完成验证记录和报告。 参与验证偏差的调查和处理，确认并通过偏差修订和解决方案。
XXXXXXX 有限公司
K 型配料罐清洁验证方案
编号：XXXXXXX
XXXXXXX
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方案批准 方案审核/批准签字 起草人 日期
质管部
审核人
质管部
生产部
设备基建部
批准人
质量负责人
XXXXXXX
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1 1.1
目的和范围 目的 通过对 K 型配料罐清洁方法的验证，证明按预定的清洁标准操作规程清洁，能 有效地清除设备内的药物残留及其它污染物，以达到防止污染和交叉污染的目 的。
3
验证小组签名
组长 姓名 部门 职务/职称 签字 日期成员姓名源自部门XXXXXXX 职务/职称
K 型配料罐清洁验证方案 4/8 签字 日期
4
定义与缩写
英文缩写 N/A VP VR SOP GMP Not A plicable Validation Protocol Validation Repo t Standard Operating Procedure Good Manufacturing Practice 英文全称 不适用 验证方案 验证报告 标准操作规程 药品生产质量管理规范 中文名称
MACO MSD X 1000000 MDDY 1000
XXXXXXX
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MACO [UL/L] 最大允许携带量 MSD（X） [最小单剂量 UL] MDD（Y） [UL]，最大日用量。 1000000 UL 与 L 的换算因子 1000 安全因子，日剂量的 1/1000 CC 用法用量中没有最小使用量，假设最小单剂量为 1ml，CC 无最大日剂量，以常 年生产的包装规格作为最大日剂量，即 50ml。 MACO = （二）一般标准（10ppm） 待清除产品（前一产品）活性成分在后续产品中出现应不超过 10ppm(=10UL/L)。 最差条件：因 20UL/L＞10UL/L，故应以一般标准为“最差条件”，即＜10UL/L。 (三)单位面积设备表面残留限度计算 单位面积设备表面残留限度 [UL/ M2] 1 × 1000000 = 20ul/L 50 × 1000
5 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 6
参考文件 《药品生产质量管理规范》（2010 版） 《药品生产质量管理规范实施指南》（2010） 《药品生产验证指南》（2003） 《验证总计划》 《K 型配料罐清洁 SOP》 设备用途描述 K 型配料罐容积为 1500L，主要用于 AA、BB、CC、DD、CC 的配制。
MACO MBS Atotal
MACO [UL/L] 最大允许携带量（一般标准） MBS[L] 后一批产品的最小批量 Atotal[M2]所有与产品接触的设备总表面积 根据《共线生产风险评估报告》，共线生产中以共用生产设备计算设备总表面积。 CC 直接接触药品的共线生产设备有：1500L K 型配料罐 1 个、负压式灌装机 1 台 及从配制到灌装的药液管道，故设备的内表面积即为这些设备总表面积。各设备 内表面积如下（单个）：K 型配料罐 6.2M2、负压式灌装机 2.2M2、药液管道 2M2。 生产 CC 时共用设备的内表面积总和为 10.4M2。CC 的最小批量为 500L。 单位面积设备表面残留限度 [UL/ M2] （四）标准溶液的制备 用 30L 纯化水对清洁后的 K 型配料罐进行终洗，则： 标准溶液浓度=残留限度×K 型配料罐内表面积÷终洗水量 标准溶液浓度=480.8×6.2÷30=99UL/L 取 CC99 微升，溶解在 1 升纯化水中，制成标准溶液，在 200-500nm 进行扫描，即
1.2
范围 本方案适用于 K 型配料罐特殊清洁方法的清洁验证。
2 2.1
验证小组职责 验证小组组长职责 保证方案和记录的起草。 保证在执行前完成对方案及记录的审核和批准。 负责对验证小组成员进行本方案的培训。 保证完全按照方案实施。 确保能及时发现偏差，如有偏差，并按照已经达成一致偏差处理方法对其进行记 录、纠正、调查和最终确认。 验证过程中，如有变更，参考《验证总计划》执行。 确保报告的生成、审核和批准，以便对方案进行最终批准。
7 7.1
清洁验证前的准备 文件确认 目的：确认《K 型配料罐清洁 SOP》已批准执行。 检查方法：检查文件。 可接受标准：文件资料是最终批准版本。将检查结果记录在附录 1《文件检查表》 内。
7.2
培训确认 目的：确认参与确认的人员已完成培训。 检查方法：检查培训资料。 可接受标准：参与确认的人员都经过此方案的培训，并将检查结果记录在附录 2
XXXXXXX
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检查方法：按《微生物限度检查法标准操作规程》操作，验证批次为连续 3 批。 可接受标准： 以洁净区洁净度标准作为微生物限度指标， 应<50CFU/碟 （接触碟） ， 将微生物限度检测情况记录在附录 7《微生物限度检测记录》内。 10 10.1 验证偏差和变更 验证偏差 当该方案的某一部分无法实施或实际情况无法达到可接受标准时，需要进行偏差 报告。当偏差出现时，首先要进行全面调查以确定该偏差是由什么引起的，之后 再确定相应的解决措施，参考《验证总计划》。 将验证过程中产生的偏差记录在附录 8 验证偏差与变更》。 10.2 变更控制 所有在验证过程中产生的变更都参考《验证总计划》的要求执行，确保所有的变 更得到评估和批准，验证的结果达到预定的目的和要求。 将验证过程中产生的变更记录在附录 8《验证偏差与变更》。 11 附录列表 序号 附录1 附录2 附录3 附录4 附录5 附录6 附录7 附录8 文件检查 培训检查和签字确认 确认用仪器仪表校验检查 清洁情况记录 取样情况记录 吸收度检测记录 微生物限度检测记录 验证偏差与变更 文件名称
产品名称 AA BB DD CC CC 工艺处方 用法用量
含有活性物质的 CC 为最难清洁品种。余下的品种中，DD、AA、CC 均无具体用量， CC 为常年生产品种，故以 CC 为后一生产产品，进行活性成分残留评价。 接受标准选择 一、活性成分残留水平 （一）基于日治疗量的计算标准 最大允许携带量（Maximum Allowable (Acceptable/Allowed) Carryover，MACO) 可以通过前一产品的最小单剂量(Minimum Single Dose, MSD)与后一产品的最大 日用量（Maximum Daily Dose，MDD)根据下列公式计算。如后一产品为 Y，前一产 品为 X，则：
XXXXXXX
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《培训检查和签字确认表》内。 7.3 确认用仪器仪表确认 目的：确认测试用仪器、仪表是否已经校准并且在有效期内。 测试方法：检查仪表参数和校准报告。 可接受标准：测试用仪器、仪表已经校准并且在校准有效期内。将检查结果记录 在《确认用仪器仪表校验检查表》内。 8 风险评估 经 SIA 评估， K 型配料罐为直接影响系统。 该设备在生产过程中与药品有直接接触， 且不是专用生产设备，应对该设备进行清洁验证。 K 型配料罐为外用搽剂配制使用，根据《共线生产风险评估报告》，主要生产 AA、 BB、CC、DD、CC5 个品种。由于 AA、BB、CC、DD4 个品种为中成药，组成成分复杂， 但都无明确具体的活性成分，且都为外用药品，风险较小。CC 为化学药，组成成 分单一，但其为外用药品，风险也较小。 5 个品种的工艺处方和用法用量如下：
MACO MBS 10×500 = =480.8UL/M2 10.4 Atotal
XXXXXXX
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得标准图谱。取终洗水残留物样品，在 200-500nm 进行扫描，即得样品图谱。样 品图谱中每一处的吸收度均应低于标准图谱的吸收度，即可视为残留物低于 10UL/L 的一般标准。 （五）可接受的微生物限度 我司生产的 CC、骨友灵擦剂、DD、AA、CC 均为非无菌制剂，生产环境为 D 级洁净 区，微生物限度应以环境级别作为参照。D 级洁净区表面微生物标准为≤50cfu/ 碟（接触碟φ 55mm）。 9 9.1 方法简述 清洁方法 目的：对 K 型配料罐进行清洁，防止污染和交叉污染。 清洁方法：在 CC 生产结束后，按《K 型配料罐清洁 SOP》进行清洁，验证批次 为连续 3 批次。 可接受标准：与《K 型配料罐清洁 SOP》规定的清洁方法一致，并将清洁操作情 况记录在附录 4《清洁情况记录》内。 9.2 9.2.1 检测方法的确定 取样点的确认 K 型配料罐为圆锥体设备，该设备的顶部安装有旋转式喷淋球，能对该罐体进行 360°清洁，无卫生死角，故以终洗液为检测样品。 目的：规范验证中的取样点和取样方法，确保取样有代表性。 检查方法：用取样洁净瓶取终洗液 500ml，验证批次为连续 3 批次。 可接受标准：用取样洁净瓶，按《取样和样品管理 SOP》规定，取终洗液，取样 情况记录在附录 5《取样情况记录》内。 9.3 吸收度检测 目的：测定终洗液中药物残留。 检查方法：按《紫外可见分光光度法 SOP》操作，验证批次为连续 3 批。 可接受标准：样品图谱中每一处的吸收度均应低于标准图谱的吸收度。 将吸收度检测情况记录在附录 6《吸收度检测记录》内。 9.4 微生物限度检测 目的：测定微生物限度，确认设备被微生物限度污染情况。