08药物化学第八章抗生素

4 65S
5 7 6S 4
N
3
8
N
3

O7 1 2
O
12
Penam
Cef m
65 4
3 7N O 12
Carbapenem
4 65S
3 7N O 12
Penem
4 6 5O
3 N O7 1 2
Oxypenam
32
N O4 1 Monobactam
2. β-内酰胺类抗生素的化学结构特点
• β-内酰胺环：除单环β-内酰胺抗生素外，β-内酰胺 环与另一个五元环或六元环相稠。
• 羧基酯化，延长作用时间–醋甲西林。
普鲁卡因青霉素 procaine benzylpenicillin
苄星青霉素 benzathine benzylpenicillin
2. 半合成青霉素
• 青霉素对酸不稳定、抗菌谱窄、耐药性的问 题
• 取得重大进展
– 口服的耐酸青霉素 – 耐酶青霉素 – 广谱青霉素 G+，G-
[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid • 由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰胺侧链构成。
青霉素钠
• Benzylpenicillin是第一个用于临床的抗生素，由青霉
菌Penicillium notatum等的培养液中分离而得。游离 的benzylpenicillin是一个有机酸（pKa 2.65~2.70），
• 不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品 工业方面。
来源
• 生物合成(发酵)：使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。 • 化学全合成 • 半合成方法
通过结构改造，得到半合成抗生素： –增加稳定性 –降低毒副作用 –扩大抗菌谱 –减少耐药性 –改善生物利用度 –提高治疗效力
抗生素的作用机制
• 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。
• 哺乳动物细胞无细胞壁； • 细菌细胞有细胞壁：
––G+的细胞壁黏肽含量比G-高； ––青霉素对G+的活性比较高。
二、青霉素类
1.天然青霉素 – 从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。 – 苄青霉素(青霉素G，Penicillin G)具有临床应用价值，第一个临床应用的抗 生素，生物发酵得到。
青霉素G
青霉素X
青霉素V
青霉素N 青霉素F
青霉素K 双氢青霉素
青霉素钠
• 本品是青霉素G（benzylpenicillin）的钠盐，
• （2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-
硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠
• Monosodium(2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-7-oxo-6-
• 其6位有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨 基是产生对G-菌活性的重要基团。
2.3 广谱青霉素
• 在青霉素酰基α位引入极性亲水性基团-NH2、COOH、-SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素。
阿莫西林
与氨苄西林具有相同的抗菌谱；口服 吸收好，血药浓度高。
阿莫西林
• 本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，
不溶于水，可溶于有机溶媒（乙酸丁酯）。 • 临床上常用其钠盐，以增强其水溶性，其水溶液在
室温下不稳定，易分解。 • 故临床上通常使用benzylpenicillin sodium的粉针，注
射前用注射用水新鲜配制。
• 青霉素的结构特征可从两个角度来分析：可 以认为它是由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰 基侧链构成，也可以看成由Cys、Val及侧链 构成。
3. β-内酰胺类抗生素的作用机制
• 所有β-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑 制细菌细胞壁的合成。
• 细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚 性结构，它决定着微生物细胞的形状，保 护其不因内部的高渗透压而破裂。
以革兰氏阳性菌为例：
-细胞壁富含多层较厚的黏肽，围绕在细胞膜的外围。细胞壁的合成包
括：肽链的增长和肽链的交联。
2.1 耐酸青霉素
青霉素V
• 在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V，抗菌活性低， 但是具有耐酸性的特点，不易被胃酸破坏，可以口服。
• 氧原子的存在，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素 的电子转移，不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。
• 设计合成了在酰胺基α位引入吸电子基团的化合物，如非奈西林、 丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。
• penicillins类化合物的母核是由β-内酰胺环和 五元的氢化噻唑环骈合而成，两个环的张 力都比较大。
• 另外，benzylpenicillin结构中β-内酰胺环中羰 基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到 亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环 破裂，当进攻试剂来自细菌则产生药效， 当进攻试剂来自其他情况则导致 benzylpenicillin失效。
霉胺（penicillamine）和penilloaldehyde。
碱性条件（或酶的作用）：碱性基团或酶中亲核性基团向b内酰胺环进攻，生成青霉酸（penicilloic acid）。penicilloic acid 加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸（penilloic acid）， 遇二氯化汞后，penilloic acid 进一步分解生成penicillamine和 penilloaldehyde。
─包括青霉素类和头孢菌素类
• 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。
─包括多黏菌素和短杆菌素
• 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。
─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素
• 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。
─包括利福平等
第一节 β-内酰胺抗生素 β-Lactam Antibiotics
概述
• 主要指青霉素类和头孢菌素类。
• 1929年英国医生Fleming首先发现青霉素具有明 显抑制革兰氏阳性菌的作用；1941起，青霉素G 开始应用于临床。
• 由于青霉素在使用中发现有过敏反应、耐药性、 抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，因此对其进 行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的 半合成青霉素类药物。
非奈西林 phenethillin
丙匹西林 propicillin
阿度西林 azidocillin
2.2 耐酶青霉素
由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生β-内酰胺酶，使青霉素分 解失去活性。 最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻， 阻止了化合物与酶活性中心的结合。
2.2 耐酶青霉素
一、基本结构特点和作用机制
• 定义：分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环
的抗生素。
• β-内酰胺环的作用：
– 四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生 开环导致失活；
– β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细
菌的生长。
1. β-内酰胺类抗生素的分类
• 青霉素类—青霉烷 • 头孢菌素类—头孢烯 • 碳青霉烯类 • 青霉烯类 • 氧青霉素类-氧青霉烷 • 单环β-内酰胺
细胞壁生物合成示意图
青霉素作用本质:
因部分结构和短黏肽链末端D-Ala-D-Ala在立体结构上非常 类似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala ，竞争性地和黏肽转肽酶 活性中心以共价键结合，导致该酶失活。
这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞 壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。
4. β-内酰胺类抗生素的选择性
A . 青霉素G的化学性质
强酸或二氯化汞条件：发生裂解，生成：青霉酸（penicilloic acid）和青霉醛酸（penaldic acid）。penaldic acid不稳定，释放 出二氧化碳，生成青霉醛（penilloaldehyde）。
稀酸溶液中（pH 4.0）室温条件：侧链上羰基氧原子上的孤对 电子作为亲核试剂进攻b-内酰胺环，生成中间体，再经重排生 成青霉二酸（penillic acid），penillic acid可经进一步分解生成青
在青霉素6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团， 阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的β-内酰胺 酶。
苯唑西林：第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯
甲异噁唑环是重大进展。
2.3 广谱青霉素
• 从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作 用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素；
行缩合，以N，N′-二环己碳亚胺（DCC）作为缩合剂。
临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于 b-内酰胺环对碱不太稳定，因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进 行成盐反应时，必须十分小心地进行。对碱不太稳定的半合成 青霉素，可通过与有机酸盐（如乙酸钠等）反应成盐 。
• 羧基：与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 • 酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基
侧链。
青霉素类
头孢菌素类
碳青霉烯类
• 手性：
– 青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有 活性的绝对构型是2S，5R，6R。
– 头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具 有活性的绝对构型是6R，7R。
– 某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡(皮试针) – 体内作用时间短 ，每天至少注射两次；肌注疼痛。 – 耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，
如β-内酰胺酶，产生耐药性。
延长作用时间的方法
• 与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸收，作用时间延 长，但血药浓度不高，不用于严重感染–普鲁卡因青霉素、苄星 西林；
• 1945年发现头孢菌素；1962年第一代头孢菌素 用于临床。
• 头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来 发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素， 先后出现第二代、第三代和第四代。