【CN109651404A】一种氮杂环丙烷衍生物及其制备方法和应用【专利】

发明内容 [0003] 针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种氮杂环丙烷衍生物及其制备方 法和应用，本发明以环状醛亚胺为底物，通过Aza-Darzens反应，实现了磺内酰胺一步高效 构建多取代氮杂环丙烷，同时通过环状酮亚胺首次实现了磺内酰胺一步高效构建多取代并 环类和多取代螺环类氮杂环丙烷，同时获得的目标产物具有高度立体选择性。 [0004] 为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是： [0005] 一种氮杂环丙烷衍生物，包括结构通式I及其相应的消旋体、对映体、非对映异构 体和开环衍生物：
7 .根据权利要求6所述的氮杂环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，磺内酰胺和化合 物2的摩尔比为1:1 .2；磺内酰胺和碱的摩尔比为1:2；磺内酰胺和催化剂的摩尔比为1:0 .1， 反应温度为25℃，反应时间为12h。
8 .根据权利要求6所述的氮杂环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，有机溶剂为1 ,4二氧六环、乙腈、甲醇、N ,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔 丁基醚、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氟苯、氯苯、石油醚、正己 烷、正戊烷和正庚烷中的一种或几种；碱为NaOAc、NaHCO3、K3PO4、Na2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、
2 .根据权利要求1所述的氮杂环丙烷衍生物，其特征在于，芳基为苯基、取代苯基、联苯 基、并苯基、杂芳基及取代杂芳基；杂原子为NH2、OH、SH、NO2、卤素；拉电子取代基为甲酯、乙 酯、异丙酯、丁酯、氰基、CF3。
3 .根 据 权 利 要 求 1 或 2 所 述 的 氮 杂 环 丙 烷 衍 生 物 ，其 特 征 在 于 ，具 体 结 构 式 为 ：
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说 明 书
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一种氮杂环丙烷衍生物及其制备方法和应用
技术领域 [0001] 本发明属于化工技术领域，具体涉及一种氮杂环丙烷衍生物及其制备方法和应 用。
背景技术 [0002] 氮杂环丙烷因其本身具有特别的化学与生物活性而被广泛应用于有机化学中，是 一类重要的杂环结构。许多含有氮杂环丙烷结构的天然产物和合成化合物，都表现出了很 好的生物活性。如从链霉菌属sahachiroi中提取的天然产物Azinomycin B，是一种重要的 抗肿瘤抗生素；以α-(卤甲基)二氨基庚二酸为起始原料构建的含二羧基氨基的氮杂环丙烷 化合物，是重要的二氨基庚二酸差向异构酶的抑制剂。在过去，化学家们以醛亚胺为底物通 过Aza-Darzens反应一步构建氮杂环丙烷类化合物已见诸多报道，而以酮亚胺为底物一步 构建氮杂环丙烷类化合物却鲜有报道。
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权 利 要 求 书
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4 .如权利要求1所述的氮杂环丙烷衍生物，其特征在于，所述开环衍生物的结构通式 为：
5 .如权利要求4所述的氮杂环丙烷衍生物，其特征在于，具体结构式为：
6 .权利要求1-5任一项所述的氮杂环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步 骤：
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将磺内酰胺和化合物2溶于有机溶剂中 ，然后加入碱和催化剂进行环加成反应 ，反应温 度为25～40℃，反应时间为1～48h，制得化合物I；化合物I在强酸或强碱作用下反应制得化 合物II ；其中 ，磺内酰胺和化合物2的 摩尔比 为1:1～3 ；磺内酰胺和碱的 摩尔比 为1:1-6 ；磺 内酰胺和催化剂的摩尔比为1:0 .01～0 .2。
权利要求书5页 说明书26页
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1 .一种氮杂环丙烷衍生物，其特征在于，包括结构通式I及其相应的消旋体、对映体、非 对映异构体和开环衍生物：
其中 ，化合物I中R1为氢、烷基、烷氧基、芳基或杂原子 ；R2为氢或拉电 子取代基 ；R3为氢、 烷基、烷氧基、芳基或杂原子；X为碳原子或杂原子；n为0、1、2、3、4、5。
KOH、CsOH·H2O、K3PO4·3H2O、K3PO4·7H2O、NEt3、DIPEA或DABCO；强酸为浓硫酸、浓盐酸、三氟
乙酸；强碱为乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾或正丁基锂。 9 .根据权利要求6所述的氮杂环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，催化剂为季鏻盐
催化剂，其结构式为：
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其中 ，R1为甲基、异丙基、叔丁基、三甲基硅醚、三异丙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁 基二苯基硅醚或三苯基硅醚；
R2为烷基、取代苄基、萘、蒽、菲； R3为氢、烷基、烷氧基、氰基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、取代苯甲酰基、烷酰基、叔丁氧 羰基、取代异硫氰酸酯； R4为甲基、异丙基、叔丁基，取代芳基； X为氯、溴、碘、三氟甲磺酰基； 所述催化剂通过以下方法制备得到：在氮气保护下，将三价膦通过wittig反应，一步制 得季鏻盐催化剂。 10 .权利要求1-5任一项所述的氮杂环丙烷衍生物在制备抗肿瘤药物、抗炎药物、转录 酶抑制剂或拮抗剂中的应用。
( 19 )中华人民 共和国国家知识产权局
( 12 )发明专利申请
(21)申请号 201910078854 .4
(22)申请日 2019 .01 .28
(71)申请人 四川大学 地址 610064 四川省成都市武侯区一环路 南一段24号
(72)发明人 王天利 潘建科 吴佳鸿 朱理想
(74)专利代理机构 成都正华专利代理事务所 (普通合伙) 51229
代理人 郭艳艳
(51)Int .Cl . C07D 513/10(2006 .01) C07D 513/20(2006 .01) A61P 35/00(2006 .01) A61P 29/00(2006 .01)
(10)申请公布号 CN 109651404 A (43)申请公布日 2019.04.19
( 54 )发明 名称 一种氮杂环丙烷衍生物及其制备方法和应
用 ( 57 )摘要
本发明提供了一种氮杂环丙烷衍生物及其 制备方法 和应 用 ，制备过程以 磺内 酰胺为底物 ， 以季鏻盐为催化剂 ，发生环加成即得目标化合 物。本发明所用催化剂为天然氨基酸衍生的手性 季鏻盐 相转移催化剂 ，催化剂廉价易得 、对水 和 氧气稳定；本发明为构建多取代并环类和多取代 螺环类的手性氮杂环丙烷衍生物提供了一种简 单高效的新制备方法 ；本发明构建的手性氮杂环 丙烷衍生物是一类具有潜在生物活性的重要杂 环分子，同时获得的目标产物具有高度立体选择 性。