扩张型心脏病综述

扩张性心肌病的发病机制和治疗进展

2016-7-8 张光书扩张性心肌病（Dilated cardiomyopathy,DCM）是一种以心肌收缩功能进行性减退和心室扩张为特征的疾病。根据WHO分类，DCM分为特发性、家族遗传性、病毒性和/或免疫性、酒精性/中毒性。特发性、家族遗传性、病毒性和免疫性DCM往往相互交叉，如病毒感染可诱发自身免疫反应，同时又有遗传易感因素的影响。因此，目前文献把高血压、冠心病以及心瓣膜病等明确病因以外，因感染、中毒、遗传、以及体内细胞免疫和体液免疫自身紊乱有关的DCM都归为特发性扩张性心肌病(Idiopathic dilatedcardiomyopathy,iDCM)【2】。资料统计显示，iDCM的人群年发病率为0.73/10万，总发病率约为36.5/10万，儿童的发病率较高，男孩较女孩发病率高，iDCM占所有充血性心力衰竭患者的2%，占心脏移植患者的45%【3】，是导致青壮年心力衰竭和因此做心脏移植的最常见病因【4】。围产期心肌病（Peripartum cardiomy-opathy, PPCM)被认为是发生在围产期的一种iDCM，其发病机制也与自身免疫反应有关，有50%左右产后心功能恢复，但严重的病例预后差，即使进行心脏移植，排斥反应及移植后死亡率也相当高【5】。因此探究扩张性心肌病的发病机制，及早发现并予以控制，对延缓病情的恶化程度具有积极的临床意义。

1病因病机

1.1 分子遗传学概况

近年来不断有关于家族性扩张性心肌病(FDCM)的报道。国外资料统计FDCM 的发生率大约在20% ~30%左右【6】。Abelmann等【7】认为FD-CM的遗传方式可能有以下3种: (1)常染色体显性遗传,其特点是有近50%外显率,即患者的双亲往往是患者,家族成员中常有多例患者,可达半数左右,男女患病机率相似;(2)常染色体隐性遗传,即患者的双亲都不是DCM患者,但均是致病基因的携带者; (3)X染色体连锁遗传,特点是女性携带DCM相关基因,但不发病,患者均为男性。对于FDCM,已有5个基因被确认。包括抗肌营养不良蛋白(dystrophin)基因,心肌肌动蛋白(actin)基因,结蛋白(desmin)基因,核纤层蛋白( laminA/C)基因及基因G4#5。关于散发DCM基因,研究较多的是血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性与DCM的关系。

1.2免疫病理

1.2.1 β

1肾上腺素受体抗体(β

1

AR-Ab)

研究发现有26%-46%的DCM患者体内有β

1

AR-Ab，而健康对照组只有1%-10%，

缺血性心肌病患者有 10%～13%。现认为β

1

AR-Ab是α肌球蛋白抗体的一个亚类，

与全因死亡率和心脏病死亡率增高有关【8】。β

1AR-Ab有持续的β

1

肾上腺素受体

(β

1

AR)激动效应，并有持续诱导心肌细胞正性肌力作用，可能是通过受体门控Ca2+通道，使心肌细胞内 Ca2+增加，Ca2+超负荷、跨膜电位紊乱，最后导致心肌细胞损伤和功能衰竭。

1.2.2 乙酰胆碱M

2

受体自身抗体

乙酰胆碱M

2受体自身抗体(CHRM

2

-Ab)与β

1

AR-Ab相同也是与心肌抑制有关的

重要抗体。在遗传性DCM中CHRM

2

-Ab也可能发挥重要作用。通过对7个无关DCM患者家族的CHRM2基因进行DNA序列分析，发现CHRM2基因中C722G的错义突变与家族性DCM有关，导致CHRM2自身抗体的产生，而且C722G的错义突变的患者病情进展更快，常导致猝死、心律失常和心力衰竭【9】。

1.2.3 α肌球蛋白抗体

研究发现有23%～66%的DCM患者存在α肌球蛋白抗体，而正常对照不足2.5%，缺血性心肌病患者有4%～21%存在该抗体。其出现与左心室收缩力下降有关，并且与血清心肌钙蛋白水平增高有关，提示有心肌损伤。然而，α肌球蛋白正常存在于细胞内，并不在细胞膜表达，如何导致α肌球蛋白抗体产生的机制仍不清楚。

受体有交叉作用，也可导致环磷酸腺苷依最近发现α肌球蛋白特异性抗体与β

1

赖性磷酸激酶A的活性增高，最终可导致心肌细胞的凋亡。改变肌丝对钙离子的敏感性可能是这些自身抗体导制DCM患者心肌损害的机制【10】。

1.2.4 抗ADP/ATP运载蛋白抗体(抗ANT抗体)

ADP/ATP运载蛋白(ACP)是线粒体内膜上的功能蛋白,其功能为将ATP从线粒体内膜运出和将ADP运入线粒体内膜以进行氧化磷酸化。ADP/ATP运载蛋白抗体能特异地结合在心肌线粒体ACP的底物连接部位,从而抑制了运载蛋白的功能,引起心肌细胞内能量传递和供求平衡失调,引起心肌细胞的损伤。Schultheiss等【11】首先发现, DCM病人的血清中含有抗ADP/ATP运载蛋白抗体。

1.2.5 其他抗体

抗心肌细胞膜抗体(AMLA):有实验表明:急性期DCM病人的AMLA的阳性检出率显著高于稳定期DCM病人。抗肌凝蛋白抗体(AMA):Khaw等【12】认为当心肌细胞破裂时,AMA能特异地结合心肌肌凝蛋白,从而说明了活动性心肌损害的存在。

2常见药物治疗进展

2.1 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)以及联合用药

ACEI竞争性阻断血管紧张素(Ang)Ⅰ转化为AngⅡ,能够显著降低循环和组织中AngⅡ水平,从而减轻AngⅡ收缩血管、刺激肾上腺素释放、刺激血小板聚集、促进心肌肥厚等病理作用。ARB作用于AT

受体,在不抑制血管紧张素转换酶的作

1

用下,完成抗高血压、抗心血管重构的作用【13,14】。目前大多数学者有这样的共识:ACEI是唯一能使扩张型心肌病扩大的心脏缩小、生活质量得到良好改善及死亡率降低的药物。徐庭凯【15】通过使用福辛普利发现:福辛普利能够改善收缩功能和舒张功能,能够最大限度渗透到心脏,改善心肌的主动松弛效应,逆转心肌纤维化,并逆转不正常的心室功能。郭山岭【16】通过使用缬沙坦治疗心衰患者发现:缬沙坦治疗扩张性心肌病心力衰竭可以显著改善心脏重构,提高患者的生活质量,降低其再住院率。舒振林等【17】使用小剂量厄贝沙坦、依那普利联用治疗扩张型心肌病,结果显示:左室舒张末期内径、右室舒张末期内径、左室射血分数、6min 步行距离等4项较前有明显好转。以上可以看出,ACEI和ARB在治疗治疗扩张型心肌病中能够起到很关键的作用,从而对CHF发挥有益的影响。

2.2 钙离子通道阻滞剂(CCB)

CCB可拮抗DCM患者心肌细胞的钙通透性增加和细胞内钙超负荷,作用于心肌细胞膜钙离子通道,提高心肌对缺血的耐受,同时还能够拮抗线粒体ADP/ATP抗体与心肌线粒体ADP/ATP载体的结合,从而起到改善患者生存质量的作用。临床上用的比较广泛并得到公认的是地尔硫卓。1998年发表的地尔硫卓治疗DCM的临床研究试验【18】证明了地尔硫卓能够干预自身抗体介导的心肌损伤,保护心肌。

2.3 β-受体阻滞剂

β受体阻滞剂是通过抑制交感神经活性,降低心肌耗氧量,得到改善能量平

衡的目的,同时能够阻断细胞内钙超负荷效应,改善左室功能和抑制心室重构【19】。