玉米赤霉烯酮的毒性

玉米赤霉烯酮的毒性

雷灼贵

（华南理工大学轻工与食品学院，广东广州510640）

摘要：真菌毒素广泛存在于世界各地的谷物及其副产物当中。玉米赤霉烯酮(Zearalenone, 简称为ZEN)

作为镰刀霉毒素的代表,是一种具强烈致畸作用的生殖系统毒素,对肝脏肾脏均有强烈毒害作用，也是

影响食物安全的重要因素之一。主要对玉米赤霉烯酮的毒素来源、中毒机理、中毒表现以及防治措施

进行论述，其中重点对中毒机理进行综述。

关键词：玉米赤霉烯酮；毒性；雌激素；中毒机理

The toxicity of zearalenone

LEI Zhuogui

(School of Light Industry and Food Sciences, South China University of Technology，

Guangzhou 510640, Gaungdong, China)

Abstract：Mycotoxin widely exist in the grain and its by-products all over the world. Zearalenone(ZEN), as the representative of the fusarium toxin, is a teratogenic, mutagenic and carcinogenic mycotoxin, is strong toxic effect on kidney and liver and is also one of the important factors that affect food safety. This pape mainly elaborates the sources, poisoning mechanism, poisoning manifestations as well as the prevention and control measures of Zearalenone, besides,the poisoning mechanism were especially discussed.

Key words：zearalenone；toxicity；estrogen；mechanism of toxication

引言

食品安全已成为世界各国普遍关注的焦点问题,它不仅涉及到贸易壁垒中的技术问题,而且涉及到从农场到餐桌的食物链安全保障问题。生物毒素是食源中较为广泛的危害之一,真菌毒素作为影响食品安全的一大类生物毒素,成为科技攻关的核心问题。

玉米赤霉烯酮作为世界上污染粮食最广泛的真菌毒素之一，在谷物以及农副产品中都可检测到ZEN的存在[1]。ZEN作为镰刀霉毒素的代表,不仅影响食物安全，而且通过食物链在人或动物体内富集，危害机体。ZEN不仅可直接污染谷类等作物,进而进入人或动物体内,还可通过被污染的肉、奶等动物性食品进入人体,危害人和动物的健康,造成巨大的经济损失。同时，ZEN本身具有分布广、繁殖快、耐热、代谢产物多、毒性大、残留时间长、难处理等问题,正在引起全世界的关注。因此，对玉米赤霉烯酮毒性的研究具有重要的意义。

1毒素来源

1.1 来源与种类

玉米赤霉烯酮(Zearalenone, 简称为ZEN)是由禾谷镰刀菌(Fusarium graminearum)、三线镰刀菌(Fusarium tricinctum)、木贼镰刀菌(Fusarium equiseti)、粉红镰刀菌(Fusarium roseum)、串珠镰刀菌(Fusarium moniliforme)等多种镰刀菌属真菌产生的一种有毒次级代谢产物，最初是由Stob[2]等于1962 年从发霉玉米中分离纯化得到，由于ZEN与动物荷尔蒙(如雌二醇)结构相似,又名F一2雌性发情毒素。ZEN可在玉米中以11.8 mg/kg的极高浓度出现[3],在燕麦、小麦、大麦和高粱中也被广泛检出。自然界中还存在ZEN的多种衍生物,最常见的两种衍生物为α-玉米赤霉烯酮和β-玉米赤霉烯酮,其衍生结构如图1：

图1ZEN及其两种衍生物的化学结构

Fig. 1 The chemical structure of ZEN and its two derivatives

1.2 理化性质

ZEN是一种酚的二羟基苯酸的内酯结构(结构式如图1所示),其化学名为6-(10-羟基-6-氧基-十一碳烯基)β-雷锁酸内酯,分子式为C18H22O5,分子量318,熔点161-163℃,耐热性强，110℃下处理1h才被完全破坏。。ZEN为白色晶体,不溶于水，溶于碱性水溶液、乙醚、苯、氯仿、二氯甲院、乙酸乙醋、醇类和酸类,微溶于石油醚。

2 中毒机制

2.1 玉米赤霉烯酮的吸收、代谢

从玉米赤霉烯酮及其衍生物的结构可知，其非极性较强，脂溶性较好，因此脂/水分配系数较大，由于动物及人体生物膜为磷脂双分子层，外源化学物的脂溶性（亲脂性）越强，越容易被吸收而且难以排泄。经口腔给药后,ZEN被迅速吸收,口服后的生物学利用率达到摄入剂量的80%～85%[4]。用放射性标记的ZEN对鼠的研究表明, ZEN分布到雌激素靶组织如子宫、睾丸间质细胞和卵泡,在脂肪组织中也发现了放射性标记物,表明ZEN可能储存在雌激素靶组织和脂肪组织中[5]。研究表明, ZEN及其代谢产物主要通过粪便排泄,少量通过尿和乳汁排。给未性成熟的猪静脉给药或单一口服剂量为10mg/kg.BW放射性标记的ZEN,其生物半衰期为87h;通过插管将胆汁去除后,生物半衰期降为3.3h[4],因此认为肠肝循环能够延长ZEN 在动物体内的半衰期。

2.2 具体作用机制

随着ZEN在动物和人体内造成的危害越来越严重,国内外学者对其作用机制做了大量的研究,目前得出的主要结论有:

2.2.1 生殖和致畸毒性机理ZEN与内源性雌激素在结构上相似,能像雌激素一样,通过与雌激素受体（ER）竞争性的结合,激活雌激素反应元件,使受体发生二聚化[6],从而产生一系列拟雌激素效应。尽管雌激素和受体的亲和力高于ZEN,但是ZEN对核受体复合物的保留时间长于雌激素,当ZEN过多就会导致雌激素超负荷,产生一系列中毒表现,尤其在繁殖上。Tsakmakidis I A等[7]通过体外试验,证明了玉米赤霉烯酮和α-玉米赤霉烯醇对猪的精液有直接的毒性作用和降低受精力,浓度越高其毒性作用越强。郑继翠等[8]运用雌激素受体拮抗剂ICI 182780进行干预：在实验中发现加入ICI182780后，E2和ZEN诱导的神经母细胞瘤SK-N-SH细胞增殖受到明显抑制，72 h内始终未见细胞增殖活性的增加。这一现象暗示，在促进SK-N-SH细胞增殖的过程中ZEN是通过雌激素受体途径发挥作用的。

2.2.2 细胞凋亡毒性机理当ZEN在非雌激素浓度范围内即导致不到10%细胞死亡的浓度范围内,发现能影响靶细胞主要的代谢和合成,导致蛋白质合成被阻止,影响细胞完整性,使细胞生活机能改变, 扰乱依赖性细胞的氧化还原状况,这可能是ZEN产生毒性的又一机制[9]。Kim I H等[10]为了研究ZEN是否诱导小鼠精细胞凋亡,利用TUNEL法检测,结果发现在感染过ZEN后精细胞受到严重损害,出现不同程度的凋亡小体,ZEN的这种引起精细胞凋亡的作用随着时间和浓度的增加而加重,尤其是精原细胞和精母细胞。

2.2.3 DNA损伤毒性机理玉米赤霉烯酮对导致DNA的损伤,这可能引起动物机体出现一系列中毒症状。玉米赤霉烯酮能够致使染色体畸形、变异。Quanes Z等[11]对小鼠不同条件的处理,分成不同的组:①一次性腹腔注射;②连续腹腔注射;③用VE处理24 h;④雌二醇处理4 h。试验发现ZEN诱导染色体不同类型的变异、畸形,其剂量为2 mg/kg～20 mg/kg,这个剂量达到半数致死量的0.4%～4%。但同样剂量分几次连续注射和一次性注射造成的损伤作用不同,前者对染色体的损害作用比后者要明显的增加。郭炳虹验得出结论,F-2毒素在1μg/mL～15μg/mL细胞悬液浓度范围内能够引起细胞DNA损伤并存在明显的剂量反应关系[12]。2.2.4 氧化损害毒性机理有众多学者证明，氧化损害可能是ZEN毒性的又一途径。VE 是一种有效的抗氧化剂,葡萄糖醛酸(GA)是抗热应激反应一个异常诱导者,具有抗氧化特性,研究结果发现VE和GA能阻止ZEN对细胞蛋白质的毒害,暗示ZEN可能通过扰乱依赖性细胞的氧化还原状况,导致毒性作用[9]。Kouadio J H等[13]通过试验证明了玉米赤霉烯酮能够引起脂质过氧化,从而改变细胞膜的形状而引起细胞死亡。ZEN在10μM以上时能诱导人肠细胞系发生脂质过氧化。Abid-Essefi S等[14]为了找出更完善的中毒机理,通过对体外细胞培养试验来检测ZEN的毒性作用,结果表明ZEN使细胞产生氧化应激,用试剂盒测定MDA,发现其生成量明显增加,因此他们证明了氧化损伤是ZEN中毒的又一毒性机理。