糖尿病伴血脂异常

脂蛋白的大小
密度 (g/ml)
0.95 1.006
VLDL IDL
1.02
LDL
HDL2
1.10
1.15
HDL3
1.20
5
10 20
40
60
直径 (nm)
乳糜 微粒 乳糜 残粒
80 1000
外源性 - 途径 - 内源性
胆酸 饮食中胆固醇 +
胆固醇
肠
LDL
甘油三酯脂酶
肝
周围组织 游离胆固醇
乳糜微粒
加速富含甘油三酯颗粒的清除 稳定前列腺环素 抑制LDL的氧化
糖尿病脂质异常血症
甘油三脂水平增高 餐后高脂血症和过多的残粒堆积 低密度脂蛋白胆固醇水平增高 高密度脂蛋白胆固醇水平降低
以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用， 并共同构成一组相关的危险因素
Taskinen M-R. Drugs 1999;58(Suppl 1):47-51
始治疗与治疗目标LDL-C水平
危险性分层
冠心病或其危险 相当疾病(10year risk ＞
20%)
2种以上危险因 素
(10年危险性 ≤20%)
LDL目标值 (mg/dL)
＜100
＜130
开始治疗性生活 式改变LDL-C水
平 (mg/dL)
开始药物治疗 LDL-C水平 (mg/dL)
≥ 100
≥ 130 (100–129: 药物
小而密的LDL比正常的LDL具
有
更强的致动脉粥样硬化性 小 分而比密的LDL-Ⅲ的百
(LDL-Ⅲ>100mg/dl时) 54%
73%
60%
80%
70%
50%
60%
40%
50%
30%
21%
40%
28%
30%
20%
20%
10%
10%
0%
0%
无
有
对照组 心梗
小而密的CHLDDL使CHD的CH危D险性增加4倍；使心梗的危险性增加6组倍以上
E B100 E
CIII
VLDL CII CII
脂肪、肌肉组织 FFA
LPL
B100
CIII
E
HTGL E
E
VLDL残粒
IDL
B100
LDL
周围组织
HDL代谢与胆固醇逆转运
肝脏
Cla-1/SRBI 受体
肝脏合成
肝脏分解
TG HDL CETP
VLDL LDL
Pre b-HDL Apo A-I
游离胆固醇
2 HDL-C p=0.0001 DBP p=0.0074 LDL-C p=0.012
3 HbA1c p=0.0022 吸烟 p=0.025
HbA1c p=0.024
4 SBP p=0.0065 HDL-C p=0.025
5 吸烟 p=0.056
HbA1c p=0.053
英国糖尿病前瞻性调查
(UKPDS)--
糖尿病伴血脂异常 患者的治疗
主要内容
为什么要治疗糖尿病的血脂异常 动脉粥样硬化与糖尿病 糖尿病常见的血脂异常的原因及类型 糖尿病伴血脂异常患者的治疗
为什么要治疗糖尿病的血脂异常
无论是1型或2型糖尿病患者血脂代谢异常都 很常见，是冠心病发生的重要危险因素
尚无前瞻性临床研究证实对糖尿病患者进行 降脂治疗能降低冠心病的危险性
Griffin BA, Freeman DJ,Tait GW, et al. Atherosclerosis. 1994;106(2):241
1型糖尿病血脂异常
血脂 总胆固醇 甘油三酯
VLDL-C LDL-C HDL-C
血糖控制差 增加 增加 增加
正常或增加 低下
血糖控制好 正常或降低 正常或降低 正常或降低 正常或降低 正常或升高
富含Apo A-I及 Apo AII的HDL
ABC-1
PLTP
HDL
SRB-1
SRB-1
LCAT
Pre b-HDL
LPL LPL
乳糜微粒
胆固醇分解代 谢及排除
肝细胞
活化PPARa
高密度脂蛋白的作用
胆固醇逆转运，由下列完成 - HDL受体介导的吸收 - 乳糜微粒转变成其它蛋白 - 肝LDL-C 受体介导的对ApoE HDL的吸收
LDL profile by GGE
Chylomicrons
CE
Elevated CETP
TRL
TG
TGL-DriLchTGCE
Pattern A
HL
Small, dense LDL
GGE = gradient gel electrophoresis Adapted fromSyvänneM, TaskinenM-RLancet1997;350:SI20-S23.
LDL
HL
4
Small,
dense LDL
2 Type 2 Controls
0 0 2 4 6 9 12 24 Time, hours
Adapted fromSyvänneM, TaskinenM-R Lancet1997;350S:I 20-SI 23.
Catabolism of HDL cholesterol
每3个月临床随访一次
观察终点：冠心病（致死性或非致死性心肌 梗死或临床心绞痛伴心电图异常）；致死性 或非致死性心肌梗死；致死性心肌梗死
2693例糖尿病患者的基本资料
参数 TC (mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L) TG(mmol/L) 吸烟者 高血压者
男(n=1564) 女(n=1129) 5.2(1.0) 5.7(1.2) 3.3(0.9) 3.8(1.）1 1.04(0.23) 1.10(0.24) 1.5(0.9, 2.4)1.6(1.0, 2.6) 508（32％） 331（29％） 508（32％） 506（45％）
2型糖尿病患者心血管疾病死
亡率
(伴有或不伴有心梗
病史)
无糖尿病，无心 梗
(n=1304)
存
2型糖尿病,无心
活
梗
率
(n=890)
(%)
无糖尿病, 有心 梗
(n=69)
2型糖尿病,有心 梗
(n=169)
年
Haffner SM et al. NEJM 1998; 339:229-234
糖尿病患者死亡原因构成比 致死原因
可考虑)
≥ 130
10年危险性 10– 20%: ≥ 130 10年危险性 <10%: ≥ 160
0–1种危险因素 ＜160
＜160
≥ 160
≥ 190 (160–189:药物
乳糜微粒残余
VLDL
IDL
HDL
脂蛋白脂酶 游离脂肪酸
脂蛋白脂酶 游离脂肪酸
脂蛋白转运
外源
肝脏
乳糜残粒
B 48
E E
C III
E
脂肪
APO
HDL
肌肉 FFA LPL
B 48
C II
E
C II
C II
C III
小肠道TC.TG PL B48乳糜微粒乳糜残粒
内源
B 100 肝 TG 脏 PL
TC
脂蛋白转运
2 型糖尿病血脂异常
血脂
血糖控制差 血糖控制好
总胆固醇
甘油三酯 VLDL-C LDL-C HDL
增加
显著增加 显著增加
增加 低下
正常或降低
增加 增加 正常 低下
主要内容
为什么要治疗糖尿病的血脂异常 动脉粥样硬化与糖尿病 糖尿病常见的血脂异常的原因及类型 糖尿病伴血脂异常患者的治疗
糖尿病合并高脂血症：治疗方 案
主要内容
为什么要治疗糖尿病的血脂异常 动脉粥样硬化与糖尿病 糖尿病常见的血脂异常的原因及类型 糖尿病伴血脂异常患者的治疗
动脉粥样硬化与糖尿病
80％死于糖尿病者有动脉粥样硬化 －75％为冠状动脉粥样硬化 －25％为脑动脉或周围血管病
＞75％住院的糖尿病患者并发有动脉 粥样硬化
＞50％新诊断的2型糖尿病者有冠心 病
Framingham Study: DM and CHD
Mortality: 20-Year Follow-Up
18
171.74.4
16
17.017.0 Diabetes No diabetes
Annual CHD death per 1000 persons
14
12
10
8.58.5
8
6
4
3.6 3.6
但对4S和CARE进行亚组分析时，显示他汀类 药物能显著减少糖尿病者MI后冠脉事件的发 生率
IGT 人群
Stop-NIDDM 研究中 IGT 人群 合并高血压：43.8% (未知者占50%左右） 合并脂代谢异常：71.3% (未知者占85%左
右) 合并高胰岛素血症：70%
J.L Chiasson 1998 Diabetes Care
2
0 Men
Women
DM = diabetes mellitus Kannel WB, McGee DL JAMA 1979;241:2035-2036.
MRFIT心血管病(CVD)死亡率
死亡数 /10,000人
年
非糖尿病 糖尿病
血清总胆固醇
Stamler J et al. Diabetes Care 1993; 16:434-444
Pattern B
Metabolic Consequences of RaisedTRL in Type 2 Diabetes
VLDL
Small, dense HDL
HL
CE
LPL
TG
Elevated TRL
LPL
Chylomicrons 6
Plasma TGm, mo/lL
CE TG-rich
TG
~15%, 同时改善LDL的结构
体育活动的益处
减轻体重 增加 HDL-C 降低甘油三酯 控制血糖 控制高血压
积极提倡戒烟
高达25%可避免的心血管死亡与吸烟有关 —吸烟可引起LDL-C氧化修饰 —吸烟可增加血管收缩 —吸烟可损伤动脉壁的内皮层
美国胆固醇教育计划ATP-III开
UKPDS终点结果
冠心病280例（10.4%) 致死性或非致死性心肌梗死192例(7.1%) 致死性心肌梗死79例(2.9%)
多因素分析后危险因素模式
序 冠心病 位
致死或 致死性 MI 非致死性MI
1 LDL-C p<0.0001 LDL-C p=0.0022 DBP p=0.0012
CHD主要危险因子的作用
预计
危险性降低
收缩压 15%
下降10mmHg
糖基化血红蛋白 11%
下降1%
LDL胆固醇 36%
下降1mmol/l
主要内容
为什么要治疗糖尿病的血脂异常 动脉粥样硬化与糖尿病 糖尿病常见的血脂异常的原因及类型 糖尿病伴血脂异常患者的治疗
糖尿病常见的血脂异常
脂蛋白结构和大小变化（小而密LDL） 脂代谢相关酶活性改变（LPL、HL） 胆固醇逆转运障碍 载脂蛋白糖化 脂蛋白氧化 Lp(a) 升高和修饰。
LPL
Apo A-II
肠道 肠道合成
乳糜微粒残体
乳糜微粒
ABC-1 受体
外周细胞
HDL代谢5种关键基因
Apo A-I 基因 Apo A-II 基因
LPL 基因
SR-BI 基因 ABC-1 基因
PPARa活化物诱导胆固醇外流及逆 转运
活化 PPARa
酯化胆固醇
ABC-1
胆固醇外流
外周细胞
游离胆固醇
2型糖尿病高甘油三酯血症和粥样 硬化
甘油三酯升高，特别是IDL、小VLDL 升高的直接作用 影响LDL亚组分布 影响HDL代谢 影响餐后血脂 影响凝血因子
Proposed Mechanisms for Generation of Small, Dense LDL
VLDL
NLDorLmalTGCE
2型糖尿病中的LDL致动脉粥样硬化 性
总体LDL胆固醇浓度与非糖尿病患者对照组相 似
LDL在性质上的主要变化：
LDL载脂蛋白B糖基化，使肝细胞不能识别 LDL，LDL只能在巨噬细胞内降解，胆固醇 沉积，形成泡沫细胞
LDL趋向于体积更小，分布更密集(LDL III，B型)
LDL的易被氧化，导致氧化LDL水平增高， 这可引起血管内皮和平滑肌细胞的损伤
高甘油三酯,低高密度脂蛋白,wenku.baidu.com高小 而密低密度脂蛋白
LDL-C 目标值应 <100 mg/dL
在控制糖尿病的同时用降脂药物治疗
选用他汀类, 贝特类或烟酸, 或联合 治疗
控制血糖对血脂的影响
所有的降糖药物均可降低TG 降糖药对HDL-C无作用或仅有轻微的
作用；但可改善HDL的结构 良好地控制血糖可使LDL-C降低10％
死 亡 构 成 比 (%)
缺血性 心脏病
其 他 糖尿病 癌症 中风 心脏病
死亡原因
Geiss LS et al. In: Diabetes in America 2nd ed. 1995; chap 11
感染
其他
英国前瞻性糖尿病研究 （UKPDS）
1977-1991年2693例2型糖尿病，无动脉粥样 硬化相关性疾病，年龄25－65岁，空腹血糖 ＞7mmol/L。所有资料齐全，追踪观察8年 （中位时间）
GolayA et al, 1987
100 50
Normal Type 2
10 5 2
0 0 2 4 6 8 10 12 14 Time, days
Normal LD
LDL亚组的异质性
LDL颗粒具有高度异质性 小而密LDL，即B型LDL，是引起CHD和动 脉粥样硬化的重要危险因子 小而密LDL升高的人群通常还伴有高甘 油三酯和低HDL