国际指南推荐的慢性乙肝治疗一线用药
乙肝临床应用药物治疗指南
乙肝临床应用药物治疗指南乙肝是一种由乙型肝炎病毒引起的肝炎，严重者可能导致肝硬化、肝癌等并发症。
目前，乙肝的治疗主要包括药物治疗和干预治疗两种方式。
药物治疗在乙肝治疗中占据着重要地位，本文将针对乙肝的临床应用药物治疗进行详细介绍。
一、抗病毒治疗药物1. 拉米夫定（LAM, Lamivudine）拉米夫定是一种核苷类似物，通过抑制乙型肝炎病毒的逆转录酶，从而阻断病毒的复制。
临床应用时，口服给药，每日一次。
副作用主要包括乳酸性酸中毒、乳酸性肾病、周围神经病变等，因此患者在使用过程中需密切监测肾功能。
2. 替比夫定（TDF, Tenofovir Disoproxil Fumarate）替比夫定是一种核苷类似物，同样是通过抑制乙型肝炎病毒的逆转录酶来抑制病毒复制。
临床应用时，口服给药，每日一次。
与拉米夫定相比，替比夫定的疗效更为显著，副作用更少，但部分患者可能出现肾功能损害等不良反应。
3. 替诺福韦（ETV, Entecavir）替诺福韦是一种核苷类似物，通过抑制病毒逆转录酶来阻断病毒复制。
临床应用时，口服给药，每日一次。
替诺福韦在临床中被广泛应用，并且疗效稳定，副作用小，是一种常用的抗病毒治疗药物。
二、免疫调节治疗药物1. 干扰素干扰素是一类具有免疫调节作用的药物，可以有效调节机体免疫功能，增强机体抵抗力，从而达到抑制乙型肝炎病毒复制的目的。
临床应用时，通常每周注射一次。
干扰素的副作用较多，包括发热、肌肉疼痛、疲乏等，因此在使用时需密切关注患者的不良反应。
2. 利巴韦林（LVB, Lamivudine）利巴韦林是一种核苷类似物，除了具有抗病毒作用外，还具有一定的免疫调节作用。
临床应用时，口服给药，每日一次。
利巴韦林在治疗乙肝时常用于复发性肝炎或者免疫抑制期的治疗。
三、肝脏保护药物1. 波生坦（Bosentan）波生坦是一种内皮素受体拮抗剂，主要用于治疗门脉性高压。
在乙肝合并门脉高压的患者中，波生坦可减轻门脉系统的高压，预防并减缓相关并发症的发生。
乙肝治疗最新指南
乙肝治疗最新指南前言乙肝是造成肝硬化和肝癌的重要原因之一，全球有超过2亿人感染乙肝病毒(HBV)。
目前，持续性抗病毒治疗是乙肝治疗的首选方法。
为了改善乙肝患者的治疗效果，世界卫生组织和欧洲肝病学会等组织制定了乙肝治疗的指南。
本文将介绍乙肝治疗的最新指南，供患者和医生参考。
治疗目标乙肝治疗的主要目标是降低HBV DNA水平，最终达到HBsAg潜伏状态或消失。
乙肝患者的治疗目标可以根据疾病的不同阶段进行调整。
•慢性乙肝患者的治疗目标是降低HBV DNA水平，并恢复正常肝功能，预防疾病进展和并发症。
•肝病肝区分期的患者的治疗目标是降低HBV DNA水平，并控制或逆转肝病活动，预防肝硬化和肝癌的发生。
•终末期肝病的患者的治疗目标是改善生命质量，延长生存时间。
一线药物目前，世界卫生组织和欧洲肝病学会等组织推荐使用的一线药物是核苷酸类似物抗病毒治疗。
核苷类似物通过类似于HBV DNA的结构与逆转录酶竞争结合，抑制病毒DNA合成进而抑制病毒复制。
推荐药物•恩替卡韦（Entecavir，ETV）：具有较高的抗病毒活性，短期内能达到较低的HBV DNA水平，预防病毒耐药发生。
•替比夫定（Tenofovir，TDF）：具有广谱抗病毒活性，成本较低，病毒抗药发生较低。
该药物有原包装片剂和福州制药接轨的普通片剂，福州制药可与原包装的恩替卡韦一起使用。
非推荐药物•拉米夫定（Lamivudine，LAM）：病毒抗药发生较快，具有高度交叉耐药性，使用中应注意。
应用时机一线药物的应用时机因患者疾病的不同阶段而定。
•对于慢性乙肝患者和肝病分期1-2期患者，有HBV DNA阳性、ALT 持续升高的患者或者肝组织有明显炎性或纤维化者，均应采用一线药物进行持续性抗病毒治疗。
•对于肝病分期3-4期的患者，一线药物的治疗效果较差，建议转诊为肝脏移植候选者，或者接受其他治疗模式的管理。
二线药物对于一线药物难以控制病情的患者，可以选择使用二线药物。
恩替卡韦PK丙酚替诺福韦，谁更优秀？
恩替卡韦PK丙酚替诺福韦，谁更优秀？作为富马酸替诺福韦⼆吡呋酯（简称替诺福韦TDF）的升级版---富马酸替诺福韦艾拉酚胺（简称丙酚替诺福韦TAF）⼀经问世，就⾮常引⼈瞩⽬。
替诺福韦是⽬前已知的抗⼄肝病毒作⽤最强的药物，⼏乎零耐药率，是妊娠B类药物，可以在慢⼄肝孕妇中使⽤，是全球各⼤⼄肝指南推荐的⼀线抗病毒药物。
然⽽，在长期接受替诺福韦治疗的⼄肝患者中，有少数患者会出现肾功能不全和低磷性⾻病的不良反应。
丙酚替诺福韦TAF是新⼀代的替诺福韦，是近⼗年来全球批准的唯⼀⼀个⼄肝新药，于2016年11⽉10⽇获得美国⾷品药品监督管理局（FDA）批准，⽤于治疗成年⼈慢性⼄肝。
TDF和TAF 都是吉利德（Gilead）公司研发，因为丙酚替诺福韦TAF在⾎液中的稳定性更⾼，⽽且能够更加有效地进⼊肝细胞，因此丙酚替诺福韦25毫克的剂量就能够产⽣和替诺福韦300毫克相似的抗病毒作⽤，丙酚替诺福韦的剂量只有第⼀代替诺福韦的12分之⼀，换⾔之，我国⼄肝患者正在使⽤的第⼀代替诺福韦⼀⽚的剂量相当于12⽚丙酚替诺福韦。
已经有越来越多的临床研究提⽰，丙酚替诺福韦的抗病毒强度和第⼀代替诺福韦相当、迄今零耐药率、肾脏和⾻骼的安全性更好。
丙酚替诺福韦TAF在中国的III期注册临床实验已经完成，估计2018年内可能会在中国上市。
恩替卡韦是继拉⽶夫定和阿德福韦酯之后第3个获批⽤于治疗慢性⼄肝的药物。
⼈类最初研究恩替卡韦的时候，是准备⽤来治疗疱疹病毒感染的。
结果发现，恩替卡韦对疱疹病毒只有中度的抑制作⽤，⽽对⼄肝病毒却有强⼤的抑制作⽤，“歪打正着”地发现了这种专门抑制⼄肝病毒的新药。
恩替卡韦是2005年上市的，迄今已经有14个年头了。
恩替卡韦是⼈类历史上第⼀个真正意义上的“强效低耐药”的抗⼄肝病毒药物，规范使⽤的话，六年耐药率只有1.2%。
恩替卡韦的出现，可谓是⼈类抗击⼄肝历史上的⾥程碑式的事件，恩替卡韦的⼴泛使⽤，真正改写了⼤量⼄肝患者的命运。
慢性乙型肝炎防治指南-治疗部分1-药物、适应症、疗程、监测
普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，疗程至少1 年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等 因素进行调整。
11
IFN 治疗后取得HBeAg 血清转换 对临床结局的影响
病人生存率
1.0 0.8 0.6 0.4 1.0
无并发症患者的比例
P=0.004* 0.8
0.6 0.4 P=0.018*
15
基于核苷（酸）类似物的长期治疗
拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定
16
抗病毒治疗推荐意见 HBeAg阳性慢每日1次口服。 阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。 恩替卡韦 0.5 mg，每日1次口服。 替比夫定 600 mg，每日1次口服。 在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、 HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至 少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总 疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可 减少复发。
对82例接受LAM治疗的患者进行分析,所有患者接受 平均16个月的LAM治疗获得完全应答(HBeAg血清学 转换,HBV DNA检测不到, ALT正常)平均随访44月．
累计复发率%
40 20 0 0 2 4 6 8
巩固治疗 >8 月
10 12
随访月
Chien R-N, et al. Hepatology 2003; 38: 1267-1273. 22
欧洲研究
50 40 100 80
亚洲研究
HBeAg 转换率 (%)
30
40 10 0
29% 24%
31%
HBeAg 转换率 (%)
60
40 20
60% 37%
63/266
ETV、TDF、TAF，三种一线乙肝抗病毒药物如何选？
ETV、TDF、TAF，三种一线乙肝抗病毒药物如何选？2019年最新版《中国慢性乙型肝炎防治指南》以“强效低耐药”为原则，将恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）和富马酸丙酚替诺福韦（TAF）作为慢乙肝抗病毒治疗的一线推荐药物。
在有多种可供选择的抗病毒药物情况下，如何选择适合长期治疗的药物，不仅需要考虑药物疗效，还要根据患者自身身体状况和经济状况等多方面综合考量，实现个性化治疗。
恩替卡韦适用于病毒复制活跃，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。
自2010年FDA批准ETV上市以来，该药物表现出良好的抗病毒疗效，副作用相比其它药物大大降低，但是，近年来出现一定耐药性。
另外，动物实验发现恩替卡韦可通过乳汁分泌，因此，孕妇及哺乳期妇女禁用。
富马酸替诺福韦酯，每片300 毫克，该药物的出现使乙肝病毒的耐药性问题得到极大改观，且表现出良好的抗病毒效果，临床研究TDF保持8年零耐药的记录。
然而，TDF具有一定肾毒性，长期使用会产生轻微肾损伤和降低骨密度风险。
因此，不适合肾功能不全和骨质疏松患者。
富马酸丙酚替诺福韦于2016年被美国FDA和日本药监机构批准，2017年获得欧洲委员会批准，2018年中国国家药品监督管理局也批准该药上市，至此，为乙肝患者带来新的希望。
TAF 是在TDF基础上研发生产的最新抗病毒药物，与TDF相比，TAF的体外血浆半衰期达31分钟，是TDF（半衰期0.4分钟）的78倍；同时，TAF可靶向送至肝细胞，使靶细胞内的药物浓度大幅度提高。
TAF每片25毫克，只需不到TDF十分之一的药量就可以达到相当的抗病毒效果。
服用TAF后转氨酶复常率更高，但是不会造成肾脏和骨骼损伤，目前未出现一例耐药发生。
一直以来，乙肝药物昂贵的价格也是导致乙肝患者无法得到良好治疗的重要因素。
可以说，乙肝患者不仅要长期与慢病毒抗争，还要承担巨大的经济负担。
恩替卡韦与替诺福韦慢性乙肝患者如何选择
352015年版中国《慢性乙型肝炎纤维化逆转率为51%；在治疗前被等情况，TDF都表现出较高的抗病防治指南》推荐抗乙肝病毒一线药诊断为肝硬化的患者中（Ishak评分毒效应，且耐受性良好。
物为恩替卡韦及替诺福韦。
这两种为5或6），经5年治疗后，74%患者从抑制乙肝病毒的能力来说，药物其药效、服药注意事项、耐药的Ishak评分下降至少1分。
经过8年恩替卡韦和替诺福韦均具有很强的率、长期应用安全性等方面有所不TDF治疗，HBeAg阳性患者的HBV 抑制能力，所以对于初始治疗的慢同。
DNA转阴率为98%，HBeAg血清学性乙肝患者而言，两者都同样适一、药效转换率为31%，HBsAg消失率为合，均可选择。
恩替卡韦（ETV）： ETV治疗13%。
HBeAg阴性患者的HBV 二、用药剂量和用药注意事项5年，HBeAg阳性CHB患者HBVDNA转阴率为99.6%。
并且TDF治恩替卡韦和替诺福韦用药次数DNA转阴率为94%，谷丙转氨酶复疗核苷（酸）类似物经治患者48周都是每天一次，每次1片。
唯一不常率为80%，88%的患者获得肝纤至168周的研究显示，无论是拉米同点是恩替卡韦每片剂量为维化改善。
夫定耐药、阿德福韦酯耐药、恩替0.5mg，替诺福韦每片剂量为替诺福韦（TDF）：TDF治疗卡韦耐药，还是阿德福韦酯应答不300mg。
5年的肝脏组织学改善率为87%，肝佳、拉米夫定联合阿德福韦酯耐药恩替卡韦与替诺福韦慢性乙肝患者如何选择杨茜（南昌大学第一附属医院感染科，副主任医师）36恩替卡韦的用药条件是服药时 2.2%的患者发生血肌酐升高≥0.5 3.HBV合并HIV感染患者：对间与饮食之间需要间隔2小时，替mg/dl，1%的患者发生肌酐清除率于HBV合并HIV感染者，若诺福韦在这一方面没有特殊要求，低于50 ml/min，长期用药的患者CD4+T淋巴细胞≤500/μL，无论慢任意时间用药都可。
但是需要注意应监测肾功能和血磷，警惕肾功能性乙肝处于何种阶段，均应开始抗的是，这两种药最好每天在同一时不全和低磷性骨病的发生。
替诺福韦在慢乙肝经治患者中的应用优势
肝病论坛kGAN BING LUN TAN替诺福韦在慢乙肝经治患者中的应用优势文•王晓忠（新疆维吾尔自治区中医医院）替诺福韦（TDF）是目前国内最后一个上市的核昔（酸）类似物（NAs）药物，具有强效抗HBV®性及高耐药基因屏障特性,被国内和国际指南推荐为抗HBV的一线用药。
作为较早在国内应用的抗病毒药物，拉米夫定（LAM）、使用较为广泛，长期使用过程中耐药率逐渐上升，3年耐药率接近50%,4年高达66%,LAM耐药相关突变是我国最常见的耐药突变类型，该突变以及其继发突变可引起其他NAs药物敏感性下降，造成交叉耐药。
LAM经治患者一般选择加用无交叉耐药的药物阿德福韦酯（ADV）或者更换高耐药基因屏障药物恩替卡韦（ETV）。
因为与LAM存在交叉耐药位点，更换ETV后，耐药率逐年增加，有研究结果显示6年累计耐药率高达35GAN BING LUN TAN»肝病论坛57%,明显高于初治患者，各大指南均不推荐。
LAM耐药患者加用ADV治疗,疗效优于ETV单药，但抗病毒效力仍然无法满足期望，并且患者需要长期服用2种药物，无论是从依从性还是经济角度均有缺憾。
LAM耐药相关突变还可以通过垂直或者水平传播感染初治个体及乙肝疫苗免疫个体，进一步扩大NAs药物耐药问题。
有研究结果表明LAM耐药不影响TDF治疗的病毒学应答率。
对于多药耐药的患者，TDF同样表现出比较高的病毒学应答率，且耐受性良好。
韩国一项临床硏究显示TDF治疗1年，单纯LAM耐药患者病毒学应答率为95.2%o TDF治疗LAM经治患者能强效抑制病毒，同时未检测到TDF相关耐药突变，因此是各大指南推荐的首选方案。
当然在无TDF的情况下，也可以选择联合ADV治疗。
另外一种低耐药基因屏障NAs药物替比夫定（LDT）抗病毒活性优于LAM,耐药发生率较LAM低，但总体耐药率仍然偏高，并且不良事件发生率和LAM相似，但肌酸激酶升高比例较LAM高，因此使用过程中需严密检测肌酸激酶。
美国最新推荐治疗乙肝的一线药物
美国最新推荐治疗乙肝的一线药物最近,美国的肝病研究学会(AASLD)网站公布了第四版的《慢性乙型肝炎临床指南》(以下简称《乙肝指南》)。
这是继2009年2月欧洲肝脏研究学会推出新版乙肝防治指南之后,肝病学界的又一件大事。
新版的《乙肝指南》在2007年版乙肝指南的基础上进行了一系列的修订,并从4个方面对慢性乙型肝炎进行了阐述,即对慢性乙肝病毒感染患者的评估、对乙肝病毒感染的预防、对慢性乙肝病毒感染者的管理及关于慢性乙型肝炎的治疗。
下面就介绍一下该指南中值得人们关注的几处新内容:1.哪些人属于易患乙肝的高危人群新版的《乙肝指南》指出,以下人群属于易患乙肝的高危人群,应接受乙肝病毒感染的检测:①出生在乙肝病毒高度或中度流行地区者。
②生于美国,但在婴儿期未注射疫苗,且其父母出生于乙肝病毒流行地区者。
③转氨酶呈慢性升高者。
④需要接受免疫抑制治疗者。
⑤男同性恋者、有多个性伴侣或有性传播疾病史者。
⑥在监狱中与多人同室居住者。
⑦注射过毒品者。
⑧接受过血液透析者。
⑨所有的孕妇。
⑩丙肝病毒(HCV)或人免疫缺陷病毒(HIV)感染者。
(11)乙肝表面抗原(HBsAg)呈阳性者的家人和与其有性接触者。
与2007年版的乙肝指南相比,新版的《乙肝指南》将生于乙肝中度流行地区的人群和即将接受肿瘤化疗或长期免疫抑制治疗的患者也纳入了乙肝病毒筛查的范围。
此项更新主要基于近期美国疾病预防控制中心对乙肝病毒筛检人群推荐范围的改变。
2.治疗乙肝的一线药物和二线药物有哪些更新了一线和二线抗乙肝病毒的药物可以说是新版《乙肝指南》最大的变化。
在2007年版的乙肝指南公布时,美国批准用于成人慢性乙肝治疗的药物有6种。
在那之后,有关部门进行了2项随机双盲安慰剂的对照研究,观察了用替诺福韦(TDF)与阿德福韦酯(ADV)治疗乙肝表面抗原为阳性和乙肝表面抗原为阴性的慢性乙肝患者的疗效,结果显示,替诺福韦抑制乙肝病毒的作用优于阿德福韦酯,且耐药率更低,安全性更好。
替比夫定可作为慢性乙型肝炎患者一线治疗
中国慢乙肝患者 为研究对象 的 ０ ５研究 中， 比夫定也显示 １ 替
了强效的病毒抑 制能力。
３ Ｈ ｅｇ Ｂ Ａ 血清转换率高
Ｇ Ｏ Ｅ研究 ２年的结果显 示Ｈ ， Ｌ 基线水 平 ３２倍 ＬＢ Ａ １ Ｊ 正常上 限（ Ｌ 的受试者其 Ｈ ｅ ｇ转阴率为 ４ ％ ， 清转 Ｕ Ｎ） ＢＡ １ 血 换率为 ３ ％ ， 显著 高于对 照 拉米夫 定组 （ ６ 均 分别 为 ３ ％ 和 ２ ２％ ） １ ７ 。０５研究 中入组 的中国患者在 接受替 比夫定治 疗 １ 年后 ，Ｈ ｅ ｇ Ｂ Ａ 血清转换率为 ２ ％。 ５ ４ 可预测临床 疗效
维普资讯
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ｌ ８・
哈尔滨医药 ２０ ０ ８年第 ２ ８卷第 ２期
替 比夫 定可作 为 慢性 乙型 肝炎 患者 一 线 治疗
韩 蓓， 汪荣生 ， 张 军
（ 江苏省扬 州 友好 医院 ， 苏 扬 州 ２ ５ ６ ） 江 ２ ２ １
摘要 替 比夫定具有抗 ＨＢ Ｖ特异性 ， 制病毒能力强 ， 抑 病毒 耐药发生率低 ， Ｂ Ａ Ｈ ｅ ｇ血清转换率 高， 可预测临床疗效 ， 安全 替 比夫定 ；乙型肝炎 ； 抗病毒治疗 ［ 文献标识码 ］ Ｂ 学科分类代码 ： ３ ０ ２ ５ ２ ．４ ５
７ 使 用 方便
替比夫定进入肝细胞 内， 需经过磷酸化转换为三磷酸替
比夫定 ， 才能发挥抗 Ｈ Ｖ的作 用。替 比夫 定与 天然 的胸 腺 Ｂ 嘧啶竞争 ， 而抑 制 Ｈ Ｖ反转录酶 的活力 ， Ｈ Ｖ负链 和 从 Ｂ 使 Ｂ 正链 Ｄ Ａ的合成分别受阻 ｊ Ｎ 。
２ 抑制病毒 能力强 研究结果显示 【 ， 比夫定具 有更 快更 强 的抑 制病 毒 ３替 Ｊ
替 比夫定经 口服和静脉给药均 能 良好 的吸收 ， 口服后生
慢性乙肝治疗方法
慢性乙肝治疗方法
慢性乙肝治疗方法包括药物治疗和生活方式的调整。
药物治疗：
1.核苷酸类药物：常用的有拉米夫定、阿德福韦等，能有效抑制病毒复制，控制疾病进展。
2.干扰素类药物：包括α、β、γ干扰素等，能刺激机体免疫功能，促进病毒清除，适用于部分患者，但治疗期长、不良反应多。
3.抗病毒联合治疗：同时应用两种或两种以上的抗病毒药物，如拉米夫定和恩替卡韦、拉米夫定和阿德福韦联合使用，疗效更好。
生活方式调整：
1.避免饮酒、吸烟等不健康的行为，保证作息规律，避免长期疲劳。
2.保持营养均衡，增强机体免疫力，避免过于油腻、辛辣等刺激性食物。
3.遵医嘱按时服药，定期复诊，检测血清HBV-DNA、肝功能、血清乙肝病毒标志物等指标。
4.积极接受乙肝疫苗接种，避免传染给他人。
润众恩替卡韦分散片与其他抗病毒药物的比较
润众恩替卡韦分散片与其他抗病毒药物的比较提到慢性乙肝抗病毒治疗，有一个响当当的名字，那就是——恩替卡韦。
以润众恩替卡韦分散片为代表的恩替卡韦是以“强效低耐药”为特点的全新一代口服乙肝抗病毒治疗药物，是现有抗病毒药物中，优势最为突出，治疗性价比最高的药物，已被美国、欧洲、亚太、中国等国家的乙肝防治指南所推荐，作为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的一线用药。
今天，我们和大家分享学习的是恩替卡韦与其他抗病毒药物的优劣势。
润众恩替卡韦分散片病毒抑制能力最强恩替卡韦之所以是目前慢性乙肝抗病毒治疗的一线用药，是因为其强劲的病毒抑制能力，在所有的抗病毒药物中，润众恩替卡韦分散片是病毒抑制效力最强的。
研究表明，在抗病毒治疗的第12 周和24 周，患者出现了HBV DNA 的下降和病毒学反应的增加，且在治疗期间，HBV DNA 水平降至检测标准以下的患者比例逐渐增加，治疗 2 年后达到90% 以上，5 年后为100%。
同时，研究验证了恩替卡韦抑制病毒的有效性，在服用润众恩替卡韦分散片抗病毒治疗第3 年，患者HBV DNA 水平降至检测标准以下、HBeAg 血清学转换和丙氨酸转氨酶（ALT）正常的百分比分别为92%、44% 和90%。
总体而言，100%乙肝病毒DNA小于8次方的患者在服用润众恩替卡韦分散片治疗3年后HBV DNA 水平降至检测限以下，而在乙肝病毒DNA高于8次方的慢性乙肝患者中，这一比例为77%。
临床研究数据表明，在所有口服抗病毒药物中，病毒抑制能力由高到低依次为：恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定、阿德福韦，可见其他口服核苷（酸）类似物的病毒抑制能力均弱于润众恩替卡韦分散片。
润众恩替卡韦分散片病毒抑制能力最快《中国慢性乙型肝炎防治指南》建议：对于初次使用核苷（酸）类似物的患者，建议使用具有高抗病毒活性、低耐药性的药物。
临床研究发现，以润众恩替卡韦分散片为代表的恩替卡韦可快速降低血液HBV DNA 水平，治疗12 周病毒降低超过5次方，治疗48 周即可使75％的患者乙肝病毒DNA水平下降到检测水平以下。
抗乙肝恩替卡韦 有“三绝”
抗乙肝恩替卡韦有“三绝”作者：来源：《家庭医药》2018年第08期恩替卡韦是继拉米夫定和阿德福韦酯之后第三个获批用于治疗慢性乙肝的药物。
然而，恩替卡韦最初问世的时候，是准备用来治疗疱疹病毒感染的。
结果发现，恩替卡韦对疱疹病毒的抑制作用一般，对乙肝病毒却有强大的抑制作用，歪打正着地成了专门抑制乙肝病毒的新药。
恩替卡韦于2005年3月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，同年10月份进入中国。
恩替卡韦是全球各大乙肝指南公认的一线抗乙肝病毒药物，其特点有“三绝”：绝大多数患者有效；绝少耐药；绝少不良反应。
绝大多数有效只要规范使用恩替卡韦，绝大多数的乙肝患者可以获得满意的疗效。
服用恩替卡韦满1年，90%的患者可以获得HBV-DNA（乙型肝炎病毒DNA）转阴的良好疗效，服用恩替卡韦满2年，99%的患者HBV-DNA定量低于检测下限。
长期使用恩替卡韦可以最大程度减轻肝脏炎症，逆转肝脏纤维化甚至肝硬化。
应用恩替卡韦治疗5年，肝脏组织学可见明显改善，88%的患者可以出现肝脏纤维化改善，40%可以有不同程度肝硬化逆转。
绝少耐药只要规范使用恩替卡韦，绝少发生耐药现象。
曾几何时，耐药成了慢性乙肝抗病毒治疗的最大障碍。
拉米夫定是人類历史上第一个抗乙肝病毒药物，其最大的缺点就是高耐药率，随着拉米夫定治疗时间的延长，病毒耐药突变发生率逐年增高，第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%、66%。
恩替卡韦的横空出世，将乙肝抗病毒治疗带入低耐药率时代，使得“最大限度地长期抑制乙肝病毒复制”成为容易实现的目标，初次选择恩替卡韦治疗，5年耐药率仅仅1.2%。
绝少不良反应恩替卡韦长期治疗绝少不良反应。
长期服用替比夫定要担心肌肉毒性，长期服用阿德福韦酯会担心潜在的肾毒性，但是恩替卡韦长期治疗没有发现严重的不良反应。
原来担心恩替卡韦可能存在潜在的致癌风险，也被长期的临床观察所否定。
恩替卡韦目前被认为是最安全的抗乙肝病毒药物。
恩替卡韦适用于病毒复制活跃，血清ALT（谷丙转氨酶）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗；也适用于治疗2～18岁慢性乙肝病毒感染代偿性肝病的核苷初治儿童患者，有病毒复制活跃和血清ALT水平持续升高的证据或中度至重度炎症和/或纤维化的组织学证据。
恩替卡韦为何被众多指南推荐为一线用药-Hospital slide draft
LVD联合ADV治疗104周的疗效和耐药情况
HBeAg血清转换 HBeAg消失
持续病毒突破* PCR法测得HBV DNA阴性†
ALT复常 发生YMDD突变的患者比例
LAM + 安慰剂, %
(n = 57) 20 24 40 14 41 43
LAM + ADV, %
(n = 54) 13 19 17 26 47 15
89
第4年
91
80/146
116/140
116/131
98/108
第5年
94
88/94**
*纳入022研究患者数量及在治疗1年后获得HBV DNA不可测患者比例 **5例仍旧进行治疗的患者没有进行HBV DNA检测
Chang TT, et al. Hepatology 2010;51:1-9
12
强强联合不优于ETV 单药
CHB患者长期治疗成功的支柱
长期治疗成功 疾病进展?
病毒抑制
高耐药 基因屏障
良好的 安全性 数据
Start strong. Maintain strong 始于强效 持续疗效
European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol (2012), /10.1016/j.jhep.2012.02.010
单药 vs 初始联合
HBV DNA <50 IU/mL的 患者比例%
差值 10.6%
(95% CI: 0.2– 21.0)
《2023年EASL乙肝诊治指南》
《2023 EASL 乙肝诊治指南》欧洲肝脏争论学会〔EASL〕于今年 2 月推出版乙肝防治指南。
《指南》登载于其官方杂志《肝脏病学杂志》〔J Hepatol〕2023 年第 2 期。
版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效推想等方面均有所更。
我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译《指南》中的重要内容，吉林大学第一医院牛俊奇教授进行审校，并请两位教授对《指南》内容进展简要点评。
我们将分期摘登《指南》主要内容，敬请关注。
慢性乙肝的发病率和死亡率与病毒持续复制和疾病进展为肝硬化或肝癌亲热相关。
对慢性乙肝患者的纵向争论说明，患者被确诊后，肝硬化累积5 年发生率为 8%～20%，肝脏失代偿 5 年累积发生率约为 20%。
代偿性肝硬化患者 5 年生存率约为 80％～86%，失代偿性肝硬化患者预后不好，5 年生存率为 14％～35%。
在慢性乙肝患者中，每年 HBV 相关肝细胞癌的发生率较高，在已经确定的肝硬化患者中其发生率为2%～5%，不过，HBV 相关肝细胞癌的发生率与地域以及肝病分期均相关。
版指南阐述了慢性乙肝诊治中的10 个重要问题：1.治疗前如何对肝病进展评价？2.治疗目标和治疗终点是什么？3.如何定义治疗应答？4.一线治疗的最抱负选择是什么？5.疗效的推想因素是什么？6.耐药相关的定义是什么，如何处理耐药？7.如何进展治疗监测？8.何时停药？9.特别人群如何治疗？10.目前尚未解决的问题是什么？1 治疗前评估首要一步，应确定肝病与HBV 感染的的因果关系并评价肝病的严峻性。
并非全部的慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基转移酶〔ALT〕都持续增高。
免疫耐受期患者ALT 可持续正常，一局部HBeAg 阴性的慢性乙肝患者 ALT 可连续正常。
因此，适当的、纵向长期随访是重要的。
（1）对肝病严峻性进展评估的生化指标包括：天冬氨酸氨基转移酶〔AST〕和 ALT、γ谷氨酰胺转移酶〔GGT〕、碱性磷酸酶〔ALP〕、凝血酶原时间〔PT〕、血清白蛋白、血细胞计数。
丙酚替诺福韦：新版欧洲美国慢乙肝指南推荐的一线治疗药物
丙酚替诺福韦：新版欧洲美国慢乙肝指南推荐的一线治疗药物5月17日，在第十届全国疑难及重症肝病大会上，我国香港大学司徒伟基教授交流了一项大会发言《在2项大型3期研究中，使用丙酚替诺福韦（TAF）或富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗长达4年的慢性乙型肝炎患者中肝细胞癌的发生率和临床特征》[1]，研究显示两种药物治疗后患者的肝细胞癌发生率不同，丙酚替诺福韦（TAF）组在数值上更低（但无统计学意义）。
详细内容介绍如下。
试验设计2项大型全球3期研究共纳入了1298例初治或经治慢性乙型肝炎患者，将其随机分配（2:1），分别给予丙酚替诺福韦（TAF）25 mg，每日一次，或富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF） 300 mg，每日一次治疗。
最初计划双盲阶段为期3年（144周），随后开放标签，所有患者给予丙酚替诺福韦（TAF）治疗至第8年（第384周）。
约40%的患者在第96周时开放标签，接受了丙酚替诺福韦（TAF）治疗。
主要研究结果和发现治疗4年期间，共有16例患者发生肝细胞癌，丙酚替诺福韦（TAF）组7/866例（0.8%），富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）组9/432例（2.1%），P=0.062。
其中，双盲阶段有10例患者（0.8%）发生肝细胞癌：丙酚替诺福韦（TAF）组4/866例（0.5%），富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）组6/432例（1.4%）（P=0.092），图1。
图1. 双盲阶段两个治疗组的肝癌发生率总体来看，发生肝细胞癌的患者多为男性、年龄较大、亚洲人、HBeAg阴性和基因C型，绝大部分为经治患者（仅1例除外）。
大多数患者有肝硬化和（或）FibroTest评分提示有进展期纤维化或肝硬化。
两个治疗组发生肝细胞癌患者的基线特征基本相似，但富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）组患者有肝硬化病史者更多，且发生肝细胞癌的中位时间较短。
双盲阶段发生肝癌的这10例患者在治疗96周时多数（60%）都检测不到病毒（HBV DNA＜29 IU/mL），但仅有1例（10%）患者的转氨酶（ALT）水平正常（按美国肝病学会2016标准，正常值为男性＜30 U/L，女性＜19 U/L），如图2。
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ALT 及肝组织学
ALT 持续或反复升高,或肝 组织学检查有肝炎病变
HBeAg－
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ALT 持续或反复升高,或肝 组织学检查有肝炎病变
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4. 慢性乙肝治疗的治疗目标 国内外各种乙肝治疗指南均指出，慢性乙肝的治疗目标是长期抑制病毒复制，延缓病情发展。
尽管目前的治疗手段只能达成长期抑制病毒复制，但临床结局仍优于不治疗。众多国际国内大型临 床研究结果证实：长期抗病毒治疗可改善肝脏组织学，延缓疾病进展，降低肝硬化、肝癌发生率。 因此应采取科学规范的长期抗病毒治疗，有效实现治疗目标——长期抑制病毒，延缓疾病进展。
该项临床研究结果表明，公司欣复诺®阿德福韦酯能有效治疗 HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎，显著降 低 HBV DNA 病毒载量，促进 HBeAg/Ab 血清转换，且用药安全性好。
七、 欣复诺®阿德福韦酯适用人群
1. 欣复诺®阿德福韦酯初治患者的一线选择，长期治疗用药
由于阿德福韦酯具有良好的抗病毒效果包括 HBVDNA 的抑制率、HBVDNA 阴转率、HBeAg 阴转 率、HBeAg 血清转换率、ALT 复常率，另外阿德福韦酯长期应用的安全性也较高，耐药率发生低、无 YMDD 突变株与其他核苷类抗病毒药物间无交叉耐药等特点，目前已被美国肝病研究协会、亚太肝脏 研究学会及中国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐为初治患者的一线选择，是长期治疗的首选用药。
3. 欣复诺®阿德福韦酯代偿性和失代偿性肝硬化的推荐药物
阿德福韦酯可用于代偿性和失代偿性肝硬化患者的抗病毒治疗，它在抑制乙肝病毒复制的同时，可
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以改善肝功能，减轻肝脏纤维化的程度，延缓肝硬化向肝癌进展，减少并发症的发生，最终延长患者生 命。
4. 欣复诺®阿德福韦酯肝移植后可用于预防 HBV 再感染用药 临床应用表明，在肝移植前后应用阿德福韦酯可降低乙肝病毒载量。对于移植前后应用拉米福定耐 药的的肝移植前后也可应用阿德福韦酯。
国际指南推荐的慢性乙肝治疗一线用药
欣复诺®
阿德福韦酯胶囊/片剂
Adefovir Dipivoxil Capsules/Tablets
抗击乙肝
一诺千金
z 快速持久抑制乙肝病毒，显著改善病情 z 适合长期治疗，安全有效 z 耐药发生率低，出现时间晚 z 不存在交叉耐药，保证未来治疗选择 z 临床认知度高，市场容量巨大 z 每天一次，服用方便
物，有发生周围神经病变 的风险
尚未确定
本公司在北京军区总医院、、302 医院、华中科技大学附属同济医院、华中科技大学附属协和医院、 武汉大学中南医院、第三军医大学附属西南医院、济南市传染病院等几大医院，对公司生产的欣复诺® 阿德福韦酯进行了一项Ⅱ期临床研究。
为期 48 周临床研究结果显示，治疗 48 周时患者 HBV DNA 对数下降率达 61.56%， ALT 复常率、 HBV DNA 抑制率和阴转率、HBeAg 阴转率、HBeAg/Ab 血清转换发生率分别为 67.83％、81.67%、41.67%、 44.17%、20.83%。不良反应发生率与安慰剂没有差别。
三、 医学知识
1. 什么是慢性乙肝
临床上将肝炎急性期过后，病程超过 6 个月而肝脏炎症仍持续存在者，称为慢性肝炎。慢性肝 炎多是从急性毒性肝炎转变而来。
我国慢性肝炎极大多数由乙型肝炎病毒（HBV）引起，大多数其他慢性肝病，包括肝硬化和肝 细胞癌（HCC），也是由慢性 HBV 感染进展而来转变而来。
2. 慢性乙肝，不容忽视的进展性疾病
耐 存在 YMDD 突变株， 无 YMDD 突变株，与拉米夫定不 存在 YMDD 突变株， 存在 YMDD 突变株，与拉
药 易耐药率高且出现 产生交叉耐药，且少产生耐药 与拉米夫定交叉耐 米夫定交叉耐药
性 时间较早
性，出现时间晚
药
头痛、发热、乏力、 胃肠道反应,包括恶心、呕吐、 头痛、疲劳、眩晕、 虚弱、头痛、腹痛、恶心、
八、 欣复诺®阿德福韦酯市场容量
我国是被公认的乙肝大国，乙肝发病率仍保持居高和增长势头，1.3 亿乙肝患者群体支撑着巨大的 肝药市场容量。目前国内肝药市场容量在 100 亿元左右。1999 年到 2004 年之间每年增长率都超过 15%， 2004 年销售规模已达 28.7 亿元，2005 年销售额为 31.2 亿元，2008 年销售额可达 41.3 亿元，预测未来 几年，肝药还将持续稳定增长，发展前景乐观。
五、 欣复诺®阿德福韦酯与同类产品比较
拉米夫定
阿德福韦酯
恩替卡韦
替比夫定
化 核苷类似物
腺嘌呤磷酸酯类化合物
环戊基鸟嘌呤核苷 天然胸腺嘧啶脱氧核苷
合
类似物
的自然 L—对映体，胸腺
物
嘧啶脱氧核苷类药物
作 嵌入病毒 DNA，终止 抑制 HBV DNA 聚合酶(HBV 逆转 阻断 HBV DNA 的装 终止病毒 DNA 链延长，抑
二、 慢性乙型肝炎流行病学
我国属于 HBV 感染的高流行区域。据 2007 年《中国卫生统计年鉴》显示，我国病毒性肝炎的 发病率增长较快，已由 2000 年的 64.91/10 万人上升至 2006 年的 102.09/10 万人，慢性乙肝患者已 达 2000 多万人，约占人口总数的 1.6%左右。而乙肝病毒表面抗原携带率高达 9.8%，总人数高达 1 亿多人。
北京双鹭药业股份有限公司市场部
一、 欣复诺®阿德福韦酯药物简介
阿德福韦酯是阿德福韦的前药，因阿德福韦的磷酸酯基带负电荷，口服后肠内吸收不好，阿德 福韦酯则能提高生物利用度，口服后迅速被酯酶水解释放出游离的阿德福韦进入门静脉和全身循环 发挥抗病毒作用。其对乙肝病毒有明显的抑制作用，并能改善乙肝患者的 ALT 和肝组织学病变。
2006、2007 年恩替卡韦和替比夫定相继上市，但由于恩替卡韦治疗费用高，一般患者难以承受， 且与拉米夫定有交叉耐药；替比夫定也存在较高的耐药率，两者长期用药的安全性还有待考察，因 此两者都没有占据较大市场。从 2007 年市场情况来看，阿德福韦酯的与拉米夫定的市场份额基本相 当，恩替卡韦也占有一小部分市场，但从增长率来看，阿德福韦酯显著优于拉米夫定达到 92%，可 见增长速度之快。
急性 感染
慢性 乙肝
肝硬化Ag 阳性史超过 6 个月，现 HBsAg 和/或 HBV DNA 仍为阳性者，可诊断为慢性 HBV 感染。根据血清 HBeAg 状况，可以将慢性乙型病毒性肝炎患者分成 HBeAg 阳性和阴性两种。
分类 HbeAg＋
病理表现 血清 HBsAg 血清 HBV DNA 血清 HBeAb
四、 欣复诺®阿德福韦酯市场地位
目前全球市场上的抗乙肝病毒药物主要包括两大类，干扰素类和核苷或核苷类似物。后者主要 有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定四种。
拉米夫定 1998 年上市，独霸市场长达 5 年之久。现因其耐药发生率较高，5 年耐药率高达 70%， 市场份额逐渐萎缩。阿德福韦酯抗病毒作用明确，长期应用安全性高，耐药发生率低且出现时间晚， 已被国际公认为各种慢性乙肝的一线治疗用药，并作为拉米夫定耐药患者的首选。目前市场份额不 断提升，呈快速增长趋势。2007 年我国的核苷类抗病毒药物市场上，拉米夫定、阿德福韦酯和恩替 卡韦市场份额分别为 24.9%、23.7%和 15.3%，销售年增长率分别为 25.8%、91.6%和 86.1%，是目前 核苷类抗病毒药物治疗的主流。
6. 国内外公认有效的抗病毒有效的药物 干扰素类 z 普通干扰素 a z 聚乙二醇干扰素 a 核苷（酸）类似物 z 拉米夫定 z 阿德福韦酯 z 恩替卡韦 z 替比夫定
7. 慢性乙肝抗病毒治疗指征和治疗终点 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者，当 ALT、血清 HBV DNA 达到一定水平就需要考虑应用抗病
2. 欣复诺®阿德福韦酯拉米夫定耐药患者的首选、恩替卡韦耐药可能有效、替比夫定耐药可加用
阿德福韦酯是一个核苷酸类似物，是阿德福韦的前体药物，其作用机理是通过直接抑制 DNA 多聚 酶和链终止作用来抑制 HBV 复制，但由于其作用于 DNA 多聚酶的不同靶点，因此其抗病毒作用位点 不同于拉米夫定，这也是阿德福韦酯与拉米夫定不具有交叉耐药的理论基础。二者区别在于阿德福韦本 身含有磷酸基,在转化为阿德福韦二磷酸盐过程中不依赖于核苷激酶,因此阿德福韦在多种细胞内有较强 的活性,且阿德福韦二磷酸盐是强效的病毒抑制剂,所以阿德福韦与拉米夫定比较有更强的抗 HBV 效力。
毒药物进行治疗：
ALT
血清 HBV DNA
HBeAg 阳性 HBeAg 阴性
＞2×ULN ＞2×ULN
＞2.0×104IU/ml (105copies/ml) ＞2.0×103IU/ml (104copies/ml)
出现或接近肝功能失代偿，应尽快治疗，否则应每 3-6 个月随访观察
考虑治疗 考虑治疗
经过抗病毒药物治疗后，对于 HBeAg 阳性患者，当 HBeAg 血清学转换后，相隔至少 6 月的两
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次 HBV DNA 检查均为阴性可以停药；HBeAg 阴性患者，因口服抗病毒药物疗程尚不清楚，但如连 续三次相隔 6 个月检测 HBV DNA 均为阴性，就可以考虑停药。 8. 慢性乙肝治疗的长期性
用 DNA 链合成
录酶)，或整合到病毒 DNA 链使 配和延伸
制病毒复制；抑制乙肝病
机
其发生链终止；形成 DNA 链终结
毒 DNA 第一链和第二链的
制
子,抑制 HBVDNA 复制
合成