国际指南推荐的慢性乙肝治疗一线用药

用 DNA 链合成
录酶)，或整合到病毒 DNA 链使 配和延伸
制病毒复制；抑制乙肝病
机
其发生链终止；形成 DNA 链终结
毒 DNA 第一链和第二链的
制
子,抑制 HBVDNA 复制
合成wk.baidu.com
药 广谱抗病毒
广谱抗病毒,对 HBV 耐药株有广 选择性抗 HBV
快速强效抑制病毒，2 年
效
泛适应性
血清转换率达到 36%
体外试验表明，拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定间存在着交叉耐药现象，而阿德福韦酯与这三种药 物不存在交叉耐药株，对拉米夫定耐药的 HBV 突变株仍对阿德福韦酯敏感，且临床研究表明，连续服 用拉米夫定 1 年病人耐药率约高达 24%，连续服用 5 年耐药率高达 70%，而阿德福韦酯服用 1 年没有 患者发生耐药，服用 5 年耐药率仅为 29%，阿德福韦酯加拉米夫定治疗的疗效优于单用拉米夫定。因 此 2008 年亚太肝脏研究学会出版的《慢性乙型肝炎治疗指南》将阿德福韦酯作为拉米夫定耐药患者的 首选。同时对恩替卡韦、替比夫定耐药的患者亦可用阿德福韦酯进行抗病毒治疗。
2008 年 4 月卫生部的调查结果也显示，乙肝表面抗原携带率 7.18%，我国仍然有乙肝表面抗原 携带者约 9300 万人，我国乙肝防治工作仍然面临严峻形势。所以，尽管人群乙肝表面抗原携带率出 现下降，但我国人口众多，并且随着人均寿命的提高，大量乙肝表面抗原携带者终身携带，成人的 乙肝表面抗原携带率不会出现明显下降。
经过抗病毒药物治疗后，对于 HBeAg 阳性患者，当 HBeAg 血清学转换后，相隔至少 6 月的两
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次 HBV DNA 检查均为阴性可以停药；HBeAg 阴性患者，因口服抗病毒药物疗程尚不清楚，但如连 续三次相隔 6 个月检测 HBV DNA 均为阴性，就可以考虑停药。 8. 慢性乙肝治疗的长期性
2. 欣复诺®阿德福韦酯拉米夫定耐药患者的首选、恩替卡韦耐药可能有效、替比夫定耐药可加用
阿德福韦酯是一个核苷酸类似物，是阿德福韦的前体药物，其作用机理是通过直接抑制 DNA 多聚 酶和链终止作用来抑制 HBV 复制，但由于其作用于 DNA 多聚酶的不同靶点，因此其抗病毒作用位点 不同于拉米夫定，这也是阿德福韦酯与拉米夫定不具有交叉耐药的理论基础。二者区别在于阿德福韦本 身含有磷酸基,在转化为阿德福韦二磷酸盐过程中不依赖于核苷激酶,因此阿德福韦在多种细胞内有较强 的活性,且阿德福韦二磷酸盐是强效的病毒抑制剂,所以阿德福韦与拉米夫定比较有更强的抗 HBV 效力。
安
恶心、腹泻、肌痛、 厌食、腹泻,但均为轻度及短暂 恶心，有致癌性 （胃肠）气胀、腹泻和消
全
关节痛、中性粒细胞 的。无致癌性、无生殖毒性
化不良, 发现致癌、致畸
性
及血小板减少,严重
及遗传毒性，妊娠 B 级药
3
者发生乳酸性酸中
毒伴脂肪变性的严
重肝肿大
反高
低
跳
率
六、 欣复诺®阿德福韦酯临床疗效
尚未确定
国际指南推荐的慢性乙肝治疗一线用药
欣复诺®
阿德福韦酯胶囊/片剂
Adefovir Dipivoxil Capsules/Tablets
抗击乙肝
一诺千金
z 快速持久抑制乙肝病毒，显著改善病情 z 适合长期治疗，安全有效 z 耐药发生率低，出现时间晚 z 不存在交叉耐药，保证未来治疗选择 z 临床认知度高，市场容量巨大 z 每天一次，服用方便
二、 慢性乙型肝炎流行病学
我国属于 HBV 感染的高流行区域。据 2007 年《中国卫生统计年鉴》显示，我国病毒性肝炎的 发病率增长较快，已由 2000 年的 64.91/10 万人上升至 2006 年的 102.09/10 万人，慢性乙肝患者已 达 2000 多万人，约占人口总数的 1.6%左右。而乙肝病毒表面抗原携带率高达 9.8%，总人数高达 1 亿多人。
毒药物进行治疗：
ALT
血清 HBV DNA
HBeAg 阳性 HBeAg 阴性
＞2×ULN ＞2×ULN
＞2.0×104IU/ml (105copies/ml) ＞2.0×103IU/ml (104copies/ml)
出现或接近肝功能失代偿，应尽快治疗，否则应每 3-6 个月随访观察
考虑治疗 考虑治疗
耐 存在 YMDD 突变株， 无 YMDD 突变株，与拉米夫定不 存在 YMDD 突变株， 存在 YMDD 突变株，与拉
药 易耐药率高且出现 产生交叉耐药，且少产生耐药 与拉米夫定交叉耐 米夫定交叉耐药
性 时间较早
性，出现时间晚
药
头痛、发热、乏力、 胃肠道反应,包括恶心、呕吐、 头痛、疲劳、眩晕、 虚弱、头痛、腹痛、恶心、
3. 欣复诺®阿德福韦酯代偿性和失代偿性肝硬化的推荐药物
阿德福韦酯可用于代偿性和失代偿性肝硬化患者的抗病毒治疗，它在抑制乙肝病毒复制的同时，可
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以改善肝功能，减轻肝脏纤维化的程度，延缓肝硬化向肝癌进展，减少并发症的发生，最终延长患者生 命。
4. 欣复诺®阿德福韦酯肝移植后可用于预防 HBV 再感染用药 临床应用表明，在肝移植前后应用阿德福韦酯可降低乙肝病毒载量。对于移植前后应用拉米福定耐 药的的肝移植前后也可应用阿德福韦酯。
该项临床研究结果表明，公司欣复诺®阿德福韦酯能有效治疗 HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎，显著降 低 HBV DNA 病毒载量，促进 HBeAg/Ab 血清转换，且用药安全性好。
七、 欣复诺®阿德福韦酯适用人群
1. 欣复诺®阿德福韦酯初治患者的一线选择，长期治疗用药
由于阿德福韦酯具有良好的抗病毒效果包括 HBVDNA 的抑制率、HBVDNA 阴转率、HBeAg 阴转 率、HBeAg 血清转换率、ALT 复常率，另外阿德福韦酯长期应用的安全性也较高，耐药率发生低、无 YMDD 突变株与其他核苷类抗病毒药物间无交叉耐药等特点，目前已被美国肝病研究协会、亚太肝脏 研究学会及中国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐为初治患者的一线选择，是长期治疗的首选用药。
由于乙肝病毒无法彻底清除，而病毒载量升高又为肝脏并发症的独立危险因素，故慢性乙肝只 有通过抗病毒治疗，长期最大限度地抑制病毒复制，才能达到控制乙肝和改善疾病预后的目的。
因此，选择合适的长期抗病毒药物十分重要。阿德福韦酯具备长期治疗的循证医学证据；可持 续抑制病毒复制，改善各项关键指标；安全性和耐受性良好；耐药发生低且迟；服用方便；根据我 国国情具有合理的成本效益比等特点，是一个很好的长期抗病毒药物。
北京双鹭药业股份有限公司市场部
一、 欣复诺®阿德福韦酯药物简介
阿德福韦酯是阿德福韦的前药，因阿德福韦的磷酸酯基带负电荷，口服后肠内吸收不好，阿德 福韦酯则能提高生物利用度，口服后迅速被酯酶水解释放出游离的阿德福韦进入门静脉和全身循环 发挥抗病毒作用。其对乙肝病毒有明显的抑制作用，并能改善乙肝患者的 ALT 和肝组织学病变。
四、 欣复诺®阿德福韦酯市场地位
目前全球市场上的抗乙肝病毒药物主要包括两大类，干扰素类和核苷或核苷类似物。后者主要 有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定四种。
拉米夫定 1998 年上市，独霸市场长达 5 年之久。现因其耐药发生率较高，5 年耐药率高达 70%， 市场份额逐渐萎缩。阿德福韦酯抗病毒作用明确，长期应用安全性高，耐药发生率低且出现时间晚， 已被国际公认为各种慢性乙肝的一线治疗用药，并作为拉米夫定耐药患者的首选。目前市场份额不 断提升，呈快速增长趋势。2007 年我国的核苷类抗病毒药物市场上，拉米夫定、阿德福韦酯和恩替 卡韦市场份额分别为 24.9%、23.7%和 15.3%，销售年增长率分别为 25.8%、91.6%和 86.1%，是目前 核苷类抗病毒药物治疗的主流。
急性 感染
慢性 乙肝
肝硬化
肝癌
死亡
3. 慢性乙肝的诊断
乙型肝炎或 HBsAg 阳性史超过 6 个月，现 HBsAg 和/或 HBV DNA 仍为阳性者，可诊断为慢性 HBV 感染。根据血清 HBeAg 状况，可以将慢性乙型病毒性肝炎患者分成 HBeAg 阳性和阴性两种。
分类 HbeAg＋
病理表现 血清 HBsAg 血清 HBV DNA 血清 HBeAb
三、 医学知识
1. 什么是慢性乙肝
临床上将肝炎急性期过后，病程超过 6 个月而肝脏炎症仍持续存在者，称为慢性肝炎。慢性肝 炎多是从急性毒性肝炎转变而来。
我国慢性肝炎极大多数由乙型肝炎病毒（HBV）引起，大多数其他慢性肝病，包括肝硬化和肝 细胞癌（HCC），也是由慢性 HBV 感染进展而来转变而来。
2. 慢性乙肝，不容忽视的进展性疾病
核苷类似物明确的抗病毒作用，加上起效快、使用方便等特点，已成为近年来肝炎药物市场上 的“宠儿”，同时也成为了各企业竞争的焦点。阿德福韦酯作为核苷类似物的代表药物之一，也是近 年来乙肝抗病毒药物研究的热点。 5. 慢性乙肝的治疗原则
9 抗病毒治疗 9 免疫调节治疗 9 抗炎保肝治疗 9 抗纤维化治疗 9 对症治疗 抗病毒治疗是关键，只要有适应症且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
八、 欣复诺®阿德福韦酯市场容量
我国是被公认的乙肝大国，乙肝发病率仍保持居高和增长势头，1.3 亿乙肝患者群体支撑着巨大的 肝药市场容量。目前国内肝药市场容量在 100 亿元左右。1999 年到 2004 年之间每年增长率都超过 15%， 2004 年销售规模已达 28.7 亿元，2005 年销售额为 31.2 亿元，2008 年销售额可达 41.3 亿元，预测未来 几年，肝药还将持续稳定增长，发展前景乐观。
五、 欣复诺®阿德福韦酯与同类产品比较
拉米夫定
阿德福韦酯
恩替卡韦
替比夫定
化 核苷类似物
腺嘌呤磷酸酯类化合物
环戊基鸟嘌呤核苷 天然胸腺嘧啶脱氧核苷
合
类似物
的自然 L—对映体，胸腺
物
嘧啶脱氧核苷类药物
作 嵌入病毒 DNA，终止 抑制 HBV DNA 聚合酶(HBV 逆转 阻断 HBV DNA 的装 终止病毒 DNA 链延长，抑
6. 国内外公认有效的抗病毒有效的药物 干扰素类 z 普通干扰素 a z 聚乙二醇干扰素 a 核苷（酸）类似物 z 拉米夫定 z 阿德福韦酯 z 恩替卡韦 z 替比夫定
7. 慢性乙肝抗病毒治疗指征和治疗终点 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者，当 ALT、血清 HBV DNA 达到一定水平就需要考虑应用抗病
物，有发生周围神经病变 的风险
尚未确定
本公司在北京军区总医院、、302 医院、华中科技大学附属同济医院、华中科技大学附属协和医院、 武汉大学中南医院、第三军医大学附属西南医院、济南市传染病院等几大医院，对公司生产的欣复诺® 阿德福韦酯进行了一项Ⅱ期临床研究。
为期 48 周临床研究结果显示，治疗 48 周时患者 HBV DNA 对数下降率达 61.56%， ALT 复常率、 HBV DNA 抑制率和阴转率、HBeAg 阴转率、HBeAg/Ab 血清转换发生率分别为 67.83％、81.67%、41.67%、 44.17%、20.83%。不良反应发生率与安慰剂没有差别。
2006、2007 年恩替卡韦和替比夫定相继上市，但由于恩替卡韦治疗费用高，一般患者难以承受， 且与拉米夫定有交叉耐药；替比夫定也存在较高的耐药率，两者长期用药的安全性还有待考察，因 此两者都没有占据较大市场。从 2007 年市场情况来看，阿德福韦酯的与拉米夫定的市场份额基本相 当，恩替卡韦也占有一小部分市场，但从增长率来看，阿德福韦酯显著优于拉米夫定达到 92%，可 见增长速度之快。
＋
＋
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ALT 及肝组织学
ALT 持续或反复升高,或肝 组织学检查有肝炎病变
HBeAg－
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ALT 持续或反复升高,或肝 组织学检查有肝炎病变
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4. 慢性乙肝治疗的治疗目标 国内外各种乙肝治疗指南均指出，慢性乙肝的治疗目标是长期抑制病毒复制，延缓病情发展。
尽管目前的治疗手段只能达成长期抑制病毒复制，但临床结局仍优于不治疗。众多国际国内大型临 床研究结果证实：长期抗病毒治疗可改善肝脏组织学，延缓疾病进展，降低肝硬化、肝癌发生率。 因此应采取科学规范的长期抗病毒治疗，有效实现治疗目标——长期抑制病毒，延缓疾病进展。
阿德福韦酯 3 年全球性研究数据显示，长期治疗有效性提高，适合乙肝患者长期用药；抗药性 发生率低、发生晚；有效降低 YMDD 变异的 HBV DNA，对拉米夫定耐药者适用；且长期应用无肾 毒性，可长期安全服用。因其卓越的抗病毒效果及安全性，国际和国内权威的乙肝治疗都把阿德福 韦酯列为慢性乙肝治疗的一线药物。