脑肿瘤靶向药物治疗的研究

脑肿瘤靶向药物治疗的研究

【摘要】

脑癌一直是一个难以治愈的疾病，主要是抗癌药物很难通过血脑屏障（BBB）到达作用靶点，发挥作用。为了使药物专一作用于靶位，本文从三个方面来解决这个问题。分别通过化疗药物的联合使用，生物学方法，以及改变给药途径来使药物进入中枢神经系统，为进一步研究脑靶向制剂提供了参考。

【Abstract】

Brain cancer has been a difficult disease to cure, mainly

anti-cancer drugs is difficult to reach the target through the blood-brain barrier (BBB).T o make the drugs act on specific targets,this review shows to solve the problem from three aspects.that is combined use of chemotherapy drugs, biological methods, as well as change the route of administration of the drug into the central nervous system ,which can provide a reference for further study of brain targeting agents.

【关键词】脑肿瘤，血脑屏障（BBB），靶向治疗

【引言】

1.脑肿瘤的相关介绍

脑肿瘤包括各种颅内肿瘤，有良性和恶性之分。恶性脑肿瘤又称“脑癌”。因为颅腔之轮廓全是骨骼，所以如果脑生瘤肿，则会使颅腔内之压力增加，因而产生头痛，呕吐，视线不清，抽筋，昏迷等。此外，脑瘤生长位置亦会做成特别病征。因为脑瘤渐渐增大必会压住该处之神经，影响其功能，此影响会因为脑瘤之位置不同而有变。当然在恶性脑肿瘤晚期，肿瘤细胞还会转移至身体其他脏器。

脑肿瘤被定义为任何颅内肿瘤，发生的位置包括了脑本身各种细胞（神经元、胶质细胞、淋巴组织以及血管）、脑神经（许旺氏细胞）、脑膜、头骨、脑下垂体以及由其它器官转移的转移性脑瘤[1]。

2.有关血脑屏障（BBB）的介绍

2.1 血-脑屏障的结构

脑与血液之间存在着一种生理屏障, 即血-脑屏障。它是一个介于血液与脑以及髓，间的、通透性较低的、有选择性通过能力的动态界面(dynam ic in 2terface) , 现代研究结果认为其结构分为三部分: 内层为脑毛细血管内皮细胞及其之间的紧密连接,中间为基膜和周细胞, 外层为星形胶质细

胞和细胞外基质。血-脑屏障毛细血管内皮细胞间的紧密连接处, 细胞彼此间互相重迭, 形成一完整的带, 围绕着整个毛细血管壁, 相邻内皮细胞间有 10～ 20 nm 间隙, 这种紧密连接和如此狭窄的间隙限制了蛋白质，分子、某些药物分子和离子的通过, 形成了一道有形和无形的屏障。［2］

3.2 血-脑屏障的转运方式

研究表明血-脑屏障是相当稳定的, 物质通过屏障的能力和分子的大小、脂溶性、血浆蛋白质结合程度、特定的载体转运系统等有关。水、氧、一氧化碳、碳酸氢根等以被动扩散方式自由出入血-脑屏障; 某些氨基酸, 如多巴胺、5 -羟色胺、左旋多巴等以受体或载体介导转运入脑内; 中药中的芳香类物质,如薄荷、冰片、麝香等可通过血-脑屏障内皮细胞间的紧密连接进入脑内; 此外, 某些病毒和细菌也能通过神经传导进入脑内从而引发中枢神经系统疾病。在中枢神经系统疾病的治疗中, 可利用这些“通道”使药物透过血-脑屏障达到一定的治疗效果。血液循环中的毫微粒可被血-脑屏障内皮细胞吞噬进入脑内。粒径、表面电荷、表面性质等是影响毫微粒进入脑内的关键因素。

2. 3 血-脑屏障电荷及受体分布

研究证实血-脑屏障处的毛细血管内皮细胞带有一定量的负电荷, 所以降低分子或粒子的表面电荷一般可增加其脑内渗透性。研究还发现血-脑屏障的毛细血管内皮细胞含有种类繁多的酶, 包括调节物质转移的酶、分解酶、合成酶等, 此外还有与免疫反应有关的受体。近年发现了血-脑屏障内皮细胞膜上一个很重要的转运蛋白——P 2糖蛋白(P 2 gp )。其表达基因为m dr 基因, 以摘除m dr 基因的大鼠为研究对象的动物实验发现 P 2 gp 与许多药物脑内通透性有关。血-脑屏障毛细血管内皮细胞膜上还存在大量的内源性多肽受体系统。如以这些受体蛋白的特导性抗体为载体, 有望实现主动脑靶向给药。

4.脑靶向给药的化学方法

在药物研究与开发过程中 ,存在多种形式的化学给药系统 ,而实际治

疗大脑疾病的化学给药系统可以归结为以下 3 种：①酶促物理化学脑药物靶向 ,通过系列代谢转化开发特异性位点的运输特性。②特异性位点处酶激活靶向 ,开发利用特定位点处所特有的或者较高活性的专一性酶。③营

养受体介导的化学靶向 ,通过与靶向受体可逆性结合提高系统的选择性和

活性。［3］

在治疗脑瘤中主要应用的是酶促物理化学脑靶向给药，它的基础主要是二氢吡啶，吡啶离子氧化还原反应 ,使经过化学修饰的药物专一地释放到中枢神经系统 ,示意图见图 1

图 1 酶促物理化学脑靶向给药系统示意图

D :药物;F1 ,F2 ⋯⋯Fn 和X 代表修饰功能团;

Tor 和To ^r 代表靶体;D —DHTOR :修饰后药物

这种方法用于修饰治疗大脑疾病的药物后，已有多种药物包括甾体激素、抗感染药、抗癌药和抗逆转录病毒药等采用了此种修饰。如给大鼠使用雌

二醇脑靶向给药系统 ( E 2 2CDS) ,不仅雌二醇 ( E 2 ) 的半衰期达到了200 多 h ,而且与单独注射单体相比 , E 2 2 CDS 的 E 2 在大脑内的浓

度提高了 4～5 倍。目前 E 2 2 CDS 已用于临床。另外 ,对大鼠和狗的实验结果表明 :与单独注射叠氮胸苷(AZT) 单体相比 ,用该方法的 AZT 2 CDS 的治疗效果提高了 3倍 ,而在血液里的浓度也有一定程度的降低。

5.脑靶向给药的生物学方法

一些药物比较难通过BBB，因此药物的效力受到较大影响，我们可以采用生物药剂学的方法，提高其到达靶位的数量，以洛哌丁胺为例，它作为

镇痛药，很难通过血脑屏障，因此它的中枢阵痛效果并不是很明显，我们

通过人工方法，先通过去溶剂化制成人血清白蛋白（HSA）的纳米颗粒，再将其和转运受体的单克隆抗体（OX26或R17217）共价偶联。将其装在在洛