药物化学第八章PPT
天然药物化学 第八章 强心苷
于氯仿（1:40）。
14
3
OH
CH3 O
CH3 O OH
CH3
O
OH
洋地黄毒苷 (digitoxin)
OH OH
三. 水解性
强心苷
酸水解 苷键
酶水解
温和酸水解 强酸水解
内酯环和其它酯键---碱水解
➢ 注意： 水解反应是研究强心苷组成的常用方法。 ➢ 苷键水解难易和水解产物，因组成糖的不同而有所差异。
O
特点：水解Ⅱ、Ⅲ型强心苷，能水解所
O
有苷键，苷元脱水被破坏。
2.
强
3
烈
CH3 O
酸 水 解 ：
毛 花洋地黄苷甲 CH3 O
OH
CH3
O
OH
H+ 加热加压
OCHH2OHO O
定量单糖
3
HO
HO
COCH3
OH
水解产物
14
OH O O
14
脱水苷元
（二）酶催化水解
酶水解具有反应温和、专一性强的特点 在适宜条件下，主要水解糖链末端的葡
CH CO
22
CH[H] CO
甲型强心苷
O
20 C CH[H]
20 C
21
KOH
14
CH3OH 14
O
CH
21
OH
OH
乙型强心苷无此类反应。
（二）五元不饱和内酯环的反应：
1.Kedde反应（3,5-二硝基苯甲酸试剂）
样品/EtOH ＋
A液：3,5-二硝基苯甲酸 乙醇液(2% )
B液：2mol/L KOH液
•如：乌本苷是一个单糖苷，却有8个羟基， 水溶性很大（1:75），难溶于氯仿。
药物化学8PPT课件
第二节 抗心绞痛药
第19页/共106页
简介
心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心 病）的常见症状，由心肌急剧的暂时性缺血和缺 氧引起。治疗心绞痛的合理途径是增加供氧（放 支架）或降低耗氧。目前临床上使用的抗心绞痛 药主要是通过减弱心室壁肌张力，降低心肌收缩 强度及减慢心率而减少心肌耗氧量。也可以通过 解除冠脉痉挛或促进形成侧支循环而增加冠脉供 血，达到缓解和治疗的目的。
吉非贝齐 Gemfibrozil
CH3
CH3
CH3
O(CH2)3C COOH
CH3
又名甲苯丙妥明
本品是近年来出现的最引人注目的降血脂药物之一 ，是一种非卤代的苯氧戊酸衍生物。特点是显著降低 甘油三酯和总胆固醇，主要降低VLDL，而对LDL则较 少影响，但可提高HDL。
第11页/共106页
非诺贝特 Fenofibrate
第15页/共106页
相关链接
胆固醇的生物合成与HMG-CoA还原酶抑制剂
胆固醇的生物合成主要在肝脏中进行，其合成量几乎占全身 合成量3/4以上。合成从两分子乙酰辅酶A缩合开始，合成过 程中HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，抑制其活性 则阻断肝脏的胆固醇合成，并可耗竭胆固醇贮存。这一作用可 诱导LDL受体mRNA在肝脏合成LDL受体。LDL受体数量的增 加促进血清中LDL进人肝细胞，加速了这些物质的清除，这使 得血清胆固醇、LDL粒子和LDL胆固醇的水平下降。HMGCoA还原酶抑制剂类药物的开发成功，是降血脂药研究的一 个突破性进展 第一个HMG-CoA还原酶抑制剂是1987年投放市场的洛伐 他汀，是从土曲霉菌培养基分离出来的化合物，对原发性高胆 固醇血症具显著疗效，可明第1显6页降/共低106冠页 心病发病率和死亡率。
药物化学第八章抗生素1β内酰胺类
半 胱氨 酸 Cys
O HH
结构特点
RN H
S N
O
COOH
❖ 分解1、β-内酰胺环、四氢噻唑环、 缬氨酸 Val
酰胺侧链
❖ 分解2、半胱氨酸、缬氨酸、侧链；
➢ 两个环张力都较大（故体内活性和体外易失 活）：β-内酰胺环，四氢噻唑环；
➢ 两个环不在一个平面上，致使β-内酰胺环中 的羰基与氮原子的孤电子对不能共轭，羰基
分类—按化学结构
β-内酰胺类 四环素类 氨基糖苷类 大环内酯类 其它类
OH H N
Cl Cl
O2N
O OH
OH HH
NMe2 OH
OH
O HH
N
S
H
N
O
COOH
OH O
OH O
CONH2
HO
HO HO
O
OH
OH
O NHMe OH
H2N O
O
O HN
O
HO
OH O
HO OO
NMe2
O
O OMe
阻止侧链羰基电子向β-内酰胺环转移，增
加对酸的稳定性。
O
HH
O N
S
H
N
O
COOH
青霉素V
青霉醛
青霉胺
胺，醇
H R'CONH
O
H S
N COOH
RNH2 or ROH
青霉素
HH
RCONH
S
O HN OH
COOR
青霉酸酯 or
HH
RCONH
S
O HN OH
CONHR
青霉酰胺
性质小结
由以上稳定性可见： ❖ 青霉素只能注射给药 ❖ 在肠胃中，青霉素易分解失活
药物化学 第八章 非甾类抗炎药
白三烯的作用
• 白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有 较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的
扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过
敏反应时所发现的慢反应物质（SRS-A），主要是LTC4 和 LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。 因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗 过敏和炎症等疾病。
P-262
一、苯胺类 (Anilines)
发展 乙酰苯胺(Acetanilide) ，1886年发现，具有很强的解热镇痛作 用，称“退热冰”并在临床上使用。后因其毒性太大，可导致 出现高铁血红蛋白和黄疸，已停用。人们认为乙酰苯胺体内代 谢得到对氨基酚，毒性较大。 非那西丁： 1887年，长期服用可致癌，已停用。 用于发热、头痛、神经痛和痛经等。
解热镇痛药
非特异性致炎物质和抗原
PG合成增加
协同作用
组织胺、缓激肽、5-HT等释放
扩张血管、毛细血管通透性 增加 、痛觉增敏
扩张血管、毛细血管通透性 增加、渗出致痛
炎症 （红斑、水肿、发热、疼痛 ）
镇痛作用特点
• 适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉 痛等慢性钝痛 • 无效：创伤引起剧痛，内脏平滑肌绞痛 • 无欣快现象，无呼吸抑制作用 • 长期使用一般不产生耐受性和依赖性
抑制环氧合酶活性，使体内前列腺素的生物合成减少。前列
腺素（prostaglandins, PGs）
• 麻醉性镇痛药：
作用于中枢（全麻）或外周神经（局麻），阻断神经的传导， 使意识、感觉、反射暂时消失。
• 阿片样镇痛药：
作用于中枢神经系统，通过对痛觉中枢的选择性抑制作用，使 疼痛减轻或消除，不干扰神经冲动的传导，不影响意识、触觉 及视觉等。
天然药物化学-第八章甾体及其苷类
13
2.Salkowski反应 样品溶于氯仿，沿管壁滴 加浓硫酸，氯仿层显血红色或青色，硫酸层显 绿色荧光。
3.三氯化锑或五氯化锑反应 将样品醇溶液点 于 滤纸上，喷以20%三氯化锑（或五氯化锑） 氯仿溶液（不应含乙醇和水）干燥后，6070℃加热，显黄色、灰蓝色、灰紫色斑点。
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在甾体母核上，大都存在C3羟基，可和糖结合 成苷。而C17侧链有显著差别，根据C17侧链结 构的不同，可将天然甾类分为不同类型。
17
C 13 D
9
3 A 10 B 8 14
5
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5
分类
C17 侧链 A/B
C21 甾类 羰羟甲基衍生物 反
B/C C/D 反顺
强心苷类 不饱和内酯环 顺、反 反 顺
15
其反应机理较复杂，无色的甾体化合物在无水条 件下和浓酸作用，首先是C3含氧小基团的质子化 而形成烊盐（此时加水稀释可回收甾醇），进一 步则脱水形成共轭双键，然后产生双键移位或双 分子聚合或氧化等过程，生成有色物，故有色物 多为复杂混合物。例：
三氯化锑反应
胆甾醇（ cholesterol）
黄—红色
22 23
20
24
r
O
21
O
R
r
O
O
HO
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OH
H
乙型
OH
HO
海葱苷元
3¦Â,14¦-二羟基海葱甾4,20,22-三烯 36
（二）糖部分
构成强心苷的糖又20多种，根据C2位上有无OH分为2-OH糖及2-去氧糖两类。后者主要见 于强心苷。 ➢2-羟基糖 除广泛分布于植物界的D-葡萄糖、 L-鼠李糖外，还有： （1）6-去氧糖如：L-夫糖、D-鸡纳糖等。 （2）6-去氧糖甲醚如：L-黄夹糖、D-洋地黄 糖等。
皂苷—结构类型(天然药物化学课件)
“ ”百合科 3、生物活性 3.4 降血脂
“柴胡”伞形科 3、生物活性 3.5 保肝活性
对抗溶血作用 人参总皂苷是否有溶用作用？？？
来源于雪胆属植物雪胆的根。
性味归经:苦，寒。有小毒。
清热解毒，健胃止痛。用于胃痛，
溃疡病，上呼吸道感染，支气管
炎，肺炎，细菌性痢疾，肠炎， 泌尿系感染，败血症及其他多种 感染。
中药抗菌药，适应症清热解毒，抗 菌消炎。用于菌痢，肠炎，支气管 炎，急性扁桃体炎。
第八章 皂苷（一）
概述 第一节 结构类型 第二节 理化性质 第三节 提取分离 第四节 鉴定 实例分析 课后复习
概述
1、含义
皂苷（saponins)，是一类结构比较复杂的苷类。 由于它的水溶液振摇后能产生大量持久性、似肥 皂样的泡沫，故称为皂苷。
泡沫越多、持续时间越长，证明皂 苷含量越多，这也是鉴别三七粉真 假及纯度的一个简单方法。
主要提取来源木犀科植物齐墩的叶。
该品系肝病辅助药，临床用于治疗
传染性急性黄疸型肝炎，具有明显
COOH
的降低谷丙转氨酶及退黄效果，改
HO
善病毒性和慢性迁延性肝炎患者的
齐墩果酸
症状，体征和肝功能；还可用于银 屑病，风湿性关节炎，肾炎水肿，
肝硬化腹水，急慢性肝炎，胃痛淋
浊，血崩，跌打损伤，痈肿，腰膝
酸软，胎动不安等症。
甾体激素类药物是指分子结构中含有甾体结构的激素类药物， 是临床上一类重要的药物,主要包括肾上腺皮质激素和性激素两大类。
皮质激素类药物用于临床的有醋酸可的松、氢化可的松、醋酸 地塞米松、醋酸氟轻松等。
性激素分为雄性激素和蛋白同化激素、雌激素及孕激素等，例 如甲睾酮、苯丙酸诺龙、快雌醇、黄体酮等药物。中国药典收载的 本类药物及其各种制剂共有97个品种。
天然药物化学人卫第5版(完整)上_图文_图文
三、提取分离的方法
②根据物质分配比不同极性分离 a.液-液萃取法 b.反流分布法 c.液滴逆流层析法 d.高速逆流层析法 e.GC法 f.LC法:LC分配层析载体主要有---硅胶,硅藻土,纤维素等;有正反相之分;压力
有低、中、高之分;载量有分析、制备之分。
三、提取分离的方
③根法据物质吸附性不同极性分离
绝 对 构 型： 离端基碳最远的碳原子的构型 D型 ／ L型 (Haworth式限于羰基碳与该
原子成环的）
二、单糖的立体化学
差向异构体 ：
端基碳(anomeric carbon)的相对构型 α型／β型(Haworth式限于羰基碳与 该原子成环的）
是C1相对于C5的构型，因此β-D-糖和α-L-糖的端基碳原子的 构型是一样的。
一、概 述
天然药物化学是药物化学的一个分支学科。它主 要用现代科学理论和技术方法研究天然化学物资；具 体内容包括主要类型的天然化学成分的结构类型、提 取分离方法、结构测定等。
天然药物来源: 植物（为主）、动物、矿物天然 药物中的活性成分是其药效的物资基础。 例如：
一、概 述
一、概 述
一、概 述
第二章 糖和苷
一、概述 二、单糖的立体化学 三、糖和苷的分类 四、苷类化合物的理化性质 五、苷键的裂解 六、糖的核磁共振性质 七、糖链的结构测定 八、糖和苷的提取分离
二、单糖的立体化学
单糖结构的表示方法 ：
Fisher式 Haworth式 成环状结构后，多了一个手性碳------端基碳
二、单糖的立体化学
三、糖和苷的分类
一 氧苷： 苷元与糖基通过氧原子相连，根据苷元与
糖缩合的基团的性质不同，分为以下几类： (1) 醇苷：是通过醇羟基与糖端基脱水而成的苷。
药学医学天然药物化学ppt课件-第八章甾体及其苷类
自身免疫性疾病
用于治疗类风湿性关节炎、系 统性红斑狼疮等自身免疫性疾
病。
肿瘤治疗
作为辅助治疗手段，用于减轻 肿瘤患者的症状和改善生活质
量。
病毒感染
用于治疗丙型肝炎、艾滋病等 病毒感染性疾病。
甾体药物的不良反应与注意事项
01
02
03
04
长期使用可导致骨质疏松、肌 肉萎缩、伤口愈合延迟等副作
萃取法
利用不同溶剂对甾体成分的溶解度不同， 通过多次萃取和反萃取操作实现分离纯化。
分离纯化实例
从薯蓣科植物穿龙薯蓣中提取分离甾体皂苷元的方法
采用溶剂提取、萃取、结晶等方法，成功分离出薯蓣皂苷元等成分。
从药用植物中提取分离螺甾醇的方法
采用溶剂提取、沉淀、结晶等方法，实现螺甾醇的分离纯化，并可应用于生产螺内酯等药物。
甾体的分离纯化技术
结法
利用甾体成分在不同温度和浓度下的结晶 特性，通过降温或蒸发溶剂等方法使甾体
结晶，再进行收集和纯化。
A 沉淀法
通过加入沉淀剂使甾体成分从溶液 中析出，再进行离心、过滤等操作
分离纯化。
B
C
D
色谱分离法
利用色谱柱的吸附或分配作用，使甾体成 分与其他杂质分离，再进行洗脱和收集。
萃取法
溶剂提取法
超声波提取法
利用有机溶剂如乙醇、乙醚等从天然药物 中提取甾体成分。
利用超声波的振动和空化作用，加速甾体 成分的溶解和扩散，提高提取效率。
微波辅助提取法
超临界流体萃取法
利用微波的加热作用，使甾体成分在短时 间内充分溶解，提高提取速率。
利用超临界流体如二氧化碳作为萃取剂， 具有高渗透能力和低化学惰性，适用于提 取复杂基质中的甾体成分。
中国药科大学 药物化学尤启东版本 8(课堂PPT)
HO
5),二苯基庚酮Diphenylheptanone
O
HO N
42
1),吗啡喃类Morphinan
Mu受体拮抗剂
HO
HO O HO
O O
N
HCI
N OH
38
盐酸纳洛酮
理化性质：白色粉末，左旋体[]D-170-181;
临床用途：麻醉药过量解毒剂，吗啡类 药物中毒的解毒剂。
39
结构简化
HO
3
O
7
8
HO
6
17
N
40
第二节 合成镇痛药
Synthetic Analgesics
41
合成镇痛药的分类
HO
6
O
C
14
N O
双键还原，活性增 强
31
蒂巴音
32
E环的修饰
HO O HO
N
33
3-5 carbons
34
Receptor binding model
35
受体结合模式
36
HO O HO
17-N取代基
N
N的取代基的改变 可从激动剂变为拮抗剂
37
盐酸纳洛酮
Naloxone Hydrochloride
镇痛效力为吗啡的1/3
副作用小
第一个用于临床的
N
非麻醉镇痛药
49
喷他佐辛
烦躁不安,血压升高和心跳加快 与吡苄明合用产生欣快感但减弱烦躁不安
最新天然药物化学第八章甾体及其苷类教学课件
放置
叶绿素等脂溶性杂质成胶状沉淀析出
过滤除去
CHCl3-MeOH萃取 强心苷
第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物
五、提取分离 (二）纯化
2.铅盐沉淀法 铅盐可与一些成分（黄酮、醌类、多糖、皂苷等）生成沉淀，
与强心苷类成分分开。 但铅盐与杂质生成的沉淀能吸附强心苷而导致损失。这种吸附和 溶液中醇的含量有关。 当溶液中醇浓度 时，能降低沉淀对强心苷的吸附，但若醇浓度 太高，则纯化效果 . 例如：提取毛地黄强心苷时，水提取液用碱性Pb(AC)2试剂处 理，强心苷损失达14％，若增加含醇量为40％，则并无损失， 若醇的量大于50％，，则纯化效果差。
2.次级苷的提取：利用酶的活性，25～40℃进行酶解。次级苷 易溶于亲脂性溶剂而难溶于水。一般用CHCl3提取，也可提取原 生苷再进行酶解，酶解完全后再用CHCl3萃取。
第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物
五、提取分离 (二）纯化
1.溶剂法 原料如果是种子或含油脂多时。 1)先用压榨法或溶剂法脱脂，然后再用醇或稀醇提取。 2)也可以先用醇或稀醇提取，提取液浓缩去醇后再以石油醚 萃取脱脂，用氯仿-甲醇萃取除去亲水性杂质。 见下页流程图。
酯、含水氯仿、氯仿-乙醇（3:1）。
第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物
四、理化性质 （一）理化性质 2．溶解度
强心苷的水溶性由分子中糖的数目、性质、苷元中极性基团 (-OH)的多少而决定。
乌本苷虽只有一个糖，但含8个-OH，所以水溶性较大
毛地黄毒苷含3个糖，但只有5个-OH，所以水溶性小
第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物
（二）化学结构与分类 1、苷元部分 （2）不饱和内酯环部分 根据其在甾体母核的C-17位上连接的不饱和内酯环的不 同， 可将强心苷元分为两类。
药物化学抗组胺药
2.氨基烷基醚类
盐酸苯海拉明 ： 本品能竞争性阻断组胺H1受体而产生抗组胺作用。 本品具有嗜睡和中枢抑制的副作用。 纯品
3. 丙胺类
苯那敏、氯苯那敏和溴苯那敏。 扑尔敏： 本品对组胺H1受体的竞争性阻断作用较强，且作用持久。 由于易致中枢兴奋，可诱发癫痫，故癫痫病人禁用。
4.三环类
典型的是吩噻嗪类。 盐酸异丙嗪： 化学名：10-(2-二甲氨基丙基)吩噻嗪盐酸盐，又名非那根
鲁匹替丁 尼扎替丁
⑵盐酸雷尼替丁：
呋喃类H2受体拮抗药的代表药，为竞争性H2受体拮抗药，对H1受体和胆碱受体均无拮抗作用，无抗雄性激素作用，对内分泌的影响小，也未见西咪替丁的中枢副作用。
03
第二节 组胺H2受体拮抗剂和抗溃疡药物
组胺H2受体拮抗剂，能阻断组胺H2受体，抑制由组胺引起的胃酸分泌，可用于治疗消化道溃疡。
H2受体中咪唑结合位点与产生激动作用的结合位点相距较近，约间隔2个原子，而与产生拮抗作用的结合位点相距较远，约间隔4个原子。侧链长度的改变将引起激动和拮抗活性的改变。
第二代抗组胺药物具有H1受体选择性高、无镇静作用、与组胺作用分离等特点，称为非镇静抗过敏药。
盐酸西替利嗪： 本品可选择性拮抗H1受体，属第二代抗组胺药。对中枢无镇静作用，适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹等。以原药排出。
氯雷他定 地氯雷他定
2.氯雷他定：
强效、长效、选择性对抗外周H1受体，第二代抗组胺药。临床用于治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。 主要代谢物为去乙氧羰基氯雷他定，对H1受体选择性更好，药效更强，是新型第三代抗组胺药。
3.其它类型
三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系
四、过敏介质与抗过敏药
天然药物化学课件(全)ppt课件
O C2 H OH H,OH
HO HOOH
三、糖和苷的分类
6、 氨基糖(amino sugar) 单糖的一个或几个醇羟基
置换成氨基。如庆大霉素的结构：
C H2N H2 OO
OH O N H2
OH NHCH3 OH
O
NH2 H2N
绛红糖 胺
2-脱 氧 链 酶 胺
加 洛 糖胺
7 、去氧糖(deoxysugars) 单糖分子的一个或二个羟
天然药物来源: 植物（为主）、动物、矿物天然 药物中的活性成分是其药效的物资基础。 例如：
一、概 述
HO C H
CH3 C
H NHC H3
l-ephedrine 左旋麻黄素
（麻黄 Ephedra spp.中〕 平喘、解痉
一、概 述
HO
OH OH
O
OH O
r utinos e
Rutin 芦丁
（槐花米 Sophora japonica 的花蕾中〕 降低血管脆性、防高血压和 动脉硬化的治疗辅助药
第二章
第二章 糖和苷
一、概述 二、单糖的立体化学 三、糖和苷的分类 四、苷类化合物的理化性质 五、苷键的裂解 六、糖的核磁共振性质 七、糖链的结构测定 八、糖和苷的提取分离
一、 概述
糖又称作碳水化合物(carbohydrates)，是自 然界存在的一类重要的天然产物，是生命活动所 必需的一类物质，和核酸、蛋白质、脂质一起称 为生命活动所必需的四大类化合物。按照其聚合 程度可分为单糖、低聚糖（寡糖）和多糖等。
CH 2 OH H C OH HO C H H C OH H C OH
CH 2 OH
4 、甲基五碳糖
O HO
药物化学——第八章 解热镇痛药
③ 吲哚结构中的 N 原子换成 C 原子仍有活性。 ④ 5 位具有取代基活性大于无取代基。
双氯芬酸钠
芳基丙酸类： 布洛芬 具有光学活性，临床用消旋体。 无论服用哪种异构体，其主要代谢产物均为 S（+）构型，R（-）异 构体在体内可以转化为 S（+）异构体，且两种异构体在体内的生物 活性等价。 对阿司匹林或其他甾体药物严重过敏者禁用；对鼻息肉综合征及血管 水肿患者禁用。
（3）吡唑酮类：安乃近 （注：苯胺类和吡唑酮类的毒副作用大，如安乃近引起粒细胞减少， 对造血系统毒性大）
（二）非甾体抗炎药（用于抗炎和抗风湿） （1）非选择性非甾体抗炎药 吡唑烷酮类： 羟布宗 来历：安替比林（引入二甲氨基）→氨基比林（引入亚甲基磺酸钠） →安乃近 保泰松（体内代谢物）→羟布宗
芳基乙酸类： 吲哚美辛（前列腺素合成酶抑制剂） 理化性质：在室温下空气中稳定，对光敏感。酸性，不溶于水，溶于 氢氧化钠溶液。水解性，可被强酸或强碱水解。水溶液 pH=2-8 时稳 定。可以脱羧得水解产物，被氧化成有色物质。 来历：5-HT 是炎症的化学致痛物质，其来源于色氨酸。从吲哚类衍 生物中发现吲哚美辛。毒副作用重。抑制前列腺素的生物合成。 鉴别：本品氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色。与亚 硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色。 缺点：对中枢神经系统有影响；对肝功能和造血系统有影响。 构效关系： ① 3 位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，改为酰胺、酯活性消失； ② 2 位甲基取代将两个苯环推向同一方向，形成同侧优势构象，比芳
萘普生
1,2-苯并噻嗪类： 美洛昔康
邻氨基苯甲酸类： 甲芬那酸
（2）选择性环氧合酶抑制剂（COX-2 抑制剂：首选和特效） 塞来昔布：第一个选择性 COX-2 抑制剂，可诱导心脏病发作，已限制 使用。需要拆分得异构体，贵。
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第八章抗生素
Antibiotics
抗生素定义
n某些微生物的代谢产物或合成的类似物
–在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活–对宿主不会产生严重的毒性
应用
n1, 抑制病原菌的生长
–用于治疗细菌感染性疾病
n2, 具有抗肿瘤活性
–用于肿瘤的化学治疗
n3, 免疫抑制和刺激植物生长作用
–抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面
来源n生物合成（发酵
）
n化学全合成
n半合成方法
抗生素杀菌作用的主要机制
细菌对抗生素的耐药机制
n1、使抗生素分解或失去活性
n2、使靶点发生改变
n3、细胞特性的改变
n4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞
主要内容
n介绍用于细菌感染疾病治疗中常用的抗生素的化学
–β-内酰胺抗生素
–四环素类抗生素
–氨基糖甙类抗生素
–大环内酯类抗生素等
第一节β-内酰胺抗生素
β-Lactam Antibiotics
必需基团
酰化作
β-内酰胺抗生素的分类
n经典
–青霉素（西林）类（Peni cillin s）
–头孢菌素类（Cepha losporins）
n非经典
–碳青霉烯（Carbapenem）
–青霉烯（Penem）
–氧青霉烷（Oxypenam）
–单环的β-内酰胺（Monobactam）
结构特征
立体化学
n稠合环不共平面
–沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠
n青霉素类 2S、5R、6R
n头孢类 6R、7R
n一、青霉素类
n二、头孢菌素类
n三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂
青霉素Benzylpenicillin
n苄青霉素，青霉素G（Penicillin G）盘尼西林
n结构和化学名
(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸
青霉素的结构特征
n由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成
n由Cys、Val（缬氨酸）及侧链构成
n母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成n二个环的张力都比较大
n易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂
–环中羰基和氮的孤对电子不能共轭
–来自细菌则产生药效
–来自其它情况则导致失效
发现n第一个用于临床的
抗生素
n由青霉菌的培养液
中分离而得
生产
n用发酵的方法进行制备
n天然的Penicillins至少有五种
青霉素G
青霉素X
青霉素K
青霉素V
青霉素N
性状
n有机酸（pKa 2.65～2.70）
n不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）–常用钠盐或钾盐
n水溶液在室温下易分解
n用粉针，注射前新鲜配制
稳定性n1，强酸性
n2，弱酸性
n碱性条件或酶
n胺和醇
胺和醇向β-内酰胺环进攻
–生成青霉酰胺
–和青霉酸酯
注射给药
n不能经口服给药
–胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解–失去活性
n只能注射给药
吸收和排出
n注射给药后，能被快速吸收
n以游离酸的形式经肾脏排出
作用机制
n哺乳动物细胞无细胞壁
n细菌细胞有细胞壁
β-内酰胺类抗生素的作用部位
抑制细菌细胞壁的合成导致细菌死亡
临床应用
n用于G+引起的全身或严重的局部感染
–如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等
过敏反应
n某些病人中易引起过敏反应
–严重时会导致死亡
n在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用
过敏源
n外源性过敏原--蛋白多肽类杂质
–生物合成时带入（残留量）
n内源性过敏原--高分子聚合物
–可能来自于生产，贮存和使用过程
nβ-内酰胺环开环、聚合
交叉过敏
nβ-内酰胺抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应–抗原决定簇青霉噻唑基
–不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基
青霉素的缺点n对酸不稳定
–只能注射给药，不能口服
n抗菌谱比较狭窄
–对G+效果比对G-的效果好
n耐药性
n有严重的过敏性反应
半合成青霉素
n自五十年代开始，研究了数以万计的半合成Penicillins衍生物
n取得重大进展
–口服的耐酸青霉素
–广谱青霉素
●G+，G-
–耐酶青霉素
6-APA n半合成青霉素的原料
半合成青霉素的合成n1，酰氯法
n2，酸酐法
n3，DCC法
耐酸青霉素
青霉素V
耐酶青霉素
苯唑西林钠氯唑西林
奈夫西林
广谱青霉素
美洛西林哌拉西林
阿莫西林
Penicillins 的构效关系
小结n重点药物
–青霉素
n青霉素类的结构特点
n半合成青霉素
n青霉素的构效关系
第二节四环素类抗生素
Tetracycline Antibiotics
简介
n由放线菌产生的一类抗生素
n（金霉素、土霉素、四环素等）n基本骨架为并四苯
n 结构和化学名
6-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a ，5，5a ，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺
四环素
--(Tetracycline)
发现
n1948年由金色链丝菌的培养液中分离出金霉素
n1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素
n1953年发现将Chlotetracycline脱去氯原子，可得到四环素n随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可
生产Tetracycline
理化性质
n1，酸碱性
n2，稳定性
–酸性消除
–酸性异构化-二甲氨基
–碱性异构化-内酯结构
n3，和金属离子的反应
酸碱性
n二性化合物
–含有酸性的酚羟基和烯醇羟基
–碱性的二甲氨基
n pKa (HA) 3.3、7.7, pKa (HB+) 9.7 n等电点为pH 5
n临床上用盐酸盐
稳定性
n在干燥条件下固体比较稳定n遇日光变色
n在酸性及碱性条件都不够稳定–易发生水解
酸性消除
n在酸性条件下，C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应
n生成无活性橙黄色脱水物
–反式构型，酸性条件下有利于消除
酸性异构化 -二甲氨基
n–某些阴离子的存在，可加速异构化反应的进行•如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子
n–差向异构化产物会进一步脱水
•生成脱水差向异构化产物
碱性异构化 -内酯结构
n在碱性条件下，生成内酯结构的异构体–由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子–向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C 环破裂
和金属离子的反应
n羟基、烯醇羟基及羰基
n在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物
–钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐–铁离子形成红色络合物
–铝离子形成黄色络合物
Tetracyclines 的钙离子络合物
n黄色络合物沉积在骨骼和牙齿上
n小儿和孕妇应慎用或禁用
–小儿牙齿变黄色
–孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制
抗菌谱
n G+和G-菌感染
n有作用
–某些立克次体
–滤过性病毒
–原虫
不足之处
n临床应用受到一定的限制–耐药现象较严重
–毒副作用较多
"梅花 K" 胶囊致湖南株洲中毒 58人
n添加了过期四环素
n药中含的四环素降解
产物超过国家允许的
安全范围
n服用后，多发性肾小
管功能障碍综合症
主要学习内容n重点药物
–四环素
n四环素的稳定性
第三节氨基糖甙类抗生素
Aminoglycoside Antibiotics
来源
n由链霉菌、小单孢菌和细菌产生。