药物化学第八章PPT

第八章抗生素

Antibiotics

抗生素定义

n某些微生物的代谢产物或合成的类似物

–在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活–对宿主不会产生严重的毒性

应用

n1, 抑制病原菌的生长

–用于治疗细菌感染性疾病

n2, 具有抗肿瘤活性

–用于肿瘤的化学治疗

n3, 免疫抑制和刺激植物生长作用

–抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面

来源n生物合成（发酵

）

n化学全合成

n半合成方法

抗生素杀菌作用的主要机制

细菌对抗生素的耐药机制

n1、使抗生素分解或失去活性

n2、使靶点发生改变

n3、细胞特性的改变

n4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞

主要内容

n介绍用于细菌感染疾病治疗中常用的抗生素的化学

–β-内酰胺抗生素

–四环素类抗生素

–氨基糖甙类抗生素

–大环内酯类抗生素等

第一节β-内酰胺抗生素

β-Lactam Antibiotics

必需基团

酰化作

β-内酰胺抗生素的分类

n经典

–青霉素（西林）类（Peni cillin s）

–头孢菌素类（Cepha losporins）

n非经典

–碳青霉烯（Carbapenem）

–青霉烯（Penem）

–氧青霉烷（Oxypenam）

–单环的β-内酰胺（Monobactam）

结构特征

立体化学

n稠合环不共平面

–沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠

n青霉素类 2S、5R、6R

n头孢类 6R、7R

n一、青霉素类

n二、头孢菌素类

n三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂

青霉素Benzylpenicillin

n苄青霉素，青霉素G（Penicillin G）盘尼西林

n结构和化学名

(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸

青霉素的结构特征

n由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成

n由Cys、Val（缬氨酸）及侧链构成

n母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成n二个环的张力都比较大

n易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂

–环中羰基和氮的孤对电子不能共轭

–来自细菌则产生药效

–来自其它情况则导致失效

发现n第一个用于临床的

抗生素

n由青霉菌的培养液

中分离而得

生产

n用发酵的方法进行制备

n天然的Penicillins至少有五种

青霉素G

青霉素X

青霉素K

青霉素V

青霉素N

性状

n有机酸（pKa 2.65～2.70）

n不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）–常用钠盐或钾盐

n水溶液在室温下易分解

n用粉针，注射前新鲜配制

稳定性n1，强酸性

n2，弱酸性

n碱性条件或酶

n胺和醇

胺和醇向β-内酰胺环进攻

–生成青霉酰胺

–和青霉酸酯

注射给药

n不能经口服给药

–胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解–失去活性

n只能注射给药

吸收和排出

n注射给药后，能被快速吸收

n以游离酸的形式经肾脏排出

作用机制

n哺乳动物细胞无细胞壁

n细菌细胞有细胞壁

β-内酰胺类抗生素的作用部位

抑制细菌细胞壁的合成导致细菌死亡

临床应用

n用于G+引起的全身或严重的局部感染

–如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等

过敏反应

n某些病人中易引起过敏反应

–严重时会导致死亡

n在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用

过敏源

n外源性过敏原--蛋白多肽类杂质

–生物合成时带入（残留量）

n内源性过敏原--高分子聚合物

–可能来自于生产，贮存和使用过程

nβ-内酰胺环开环、聚合

交叉过敏

nβ-内酰胺抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应–抗原决定簇青霉噻唑基

–不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基

青霉素的缺点n对酸不稳定

–只能注射给药，不能口服

n抗菌谱比较狭窄

–对G+效果比对G-的效果好

n耐药性

n有严重的过敏性反应

半合成青霉素

n自五十年代开始，研究了数以万计的半合成Penicillins衍生物

n取得重大进展

–口服的耐酸青霉素

–广谱青霉素

●G+，G-

–耐酶青霉素

6-APA n半合成青霉素的原料

半合成青霉素的合成n1，酰氯法

n2，酸酐法

n3，DCC法

耐酸青霉素

青霉素V

耐酶青霉素

苯唑西林钠氯唑西林

奈夫西林

广谱青霉素

美洛西林哌拉西林

阿莫西林