六种基因多态性对中国汉族人群华法林稳定剂量的影响
基因多态性影响华法林个体用药差异的研究进展
Ｉ位点的丢失印］。研究表明，精氨酸１４４／酪氨
酸３５８／异亮氨酸３５９／甘氨酸４１７为ＣＹＰ２Ｃ９的主 要等位基因，常表示为野生型（ＣＹＰ２Ｃ９＊１）。第１ 和第３个点突变分别表示为Ｒ１４４Ｃ（ＣＹＰ２Ｃ９＊２） 和１３５９Ｌ（ＣＹＰ２Ｃ９＊３）。研究表明，ＣＹＰ２Ｃ９＊３其 纯合体是野生型活性的４％～６％口州，ＣＹＰ２Ｃ９＊２ 的纯合子的活性较ＣＹＰ２Ｃ９野生型降低了１２％［８］。
华法林的用药量的差异相符。
Ｂｏｄｉｎ等［１５３对２２２名服用单一的硝苄香豆素药 物的健康志愿者进行研究，从药物的代谢和药物的 作用途径入手选择了ＣＹＰ２Ｃ９＊３和ＶＫ（）ＲＣｌ的７
种突变（～４９３１Ｃ／Ｔ、一４４５１Ａ／ｃ、一２６５９Ｃ／Ｇ、 一１８７７Ｇ／Ａ、一１６３９Ｇ／Ａ、４９７Ｇ／ｃ、１１７３Ｃ／Ｔ）。发 现只有一１６３９Ａ／Ｇ或１１７３Ｔ／Ｃ的突变能解释约１／
很大差异，研究较多的包括ＣＹＰ２Ｃ９＊２和ＣＹＰ２Ｃ９ ＊３的基因。ＣＹＰ２Ｃ９＊２和ＣＹＰ２Ｃ９＊３的基因频
无活性的凝血因子 Ⅱ、Ⅶ，Ⅸ、 以及蛋白Ｃ、
订“忆｜Ｊ０ｔ艇ｍ【目Ｊ’ Ⅸ、Ｘ， Ｃ、Ｓ，Ｚ
维生素Ｋ环氧
氧化物环氧型
凸
由ＣＹＰ １Ａ１，ＣＹＰ
ＣＹＰ
由ＶＫＯＲＣｌ编码
由ＣＹＰ ２Ｃ９代谢
１Ａ２，
ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｅｐｏｘｉｄｅ
Ｐ４５０，ＣＹＰ）同工酶通过羧基化而代谢
ｓｕｂｕｎｉｔ，ＶＫＯＲＣ）完成，
成非活性产物的。华法林的代谢是具有构象选择 性，Ｓ华法林和Ｒ一华法林分别通过不同的酶在不同 的位点进行识别并经羧基化而生成不同的代谢产 物。目前已证实在人的肝脏，抗凝作用更强的Ｓ－华 法林对映体８５％以上经由ＣＹＰ２Ｃ９代谢转化为无 活性的６一羟化产物和７一羟化产物。代谢Ｒ一华法林 的同工酶主要有ＣＹＰ３Ａ４，ＣＹＰｌＡ２，ＣＹＰｌＡｌ和 ＣＹＰ２Ｃ１９。其中，ＣＹＰ３Ａ４将Ｒ一华法林催化成１０－ ＯＨ华法林，此为Ｒ一华法林代谢的主要方式。目 前，影响华法林代谢的基因热点集中在ＣＹＰ２Ｃ９。
北方汉族人群EPHX1基因多态性与华法林稳定剂量的关系_刘锐
Ｍ ｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ Ａ ｔ ｔ ｌ ｏ ｎ ａ ｆ ｔ ｅ ｒ ＭＨＶ Ｒ ｗ ｅ ｒ ｅ ｅ ｎ ｏ ｔ ｅ ｄ ｔ ｈ ｅ ｏ ｔ ａ ｌ ｏ ｆ １ ８ ９Ｈ ａ ｎ Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｎ ｅ ｅ ｄ ｉ ｎ ｅ ｒ ｍ ｗ ａ ｒ ｆ ａ ｒ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ － ｇ ｇ ｙ ｐ ｐ ｇ ｐ ｙ
Ｒ ｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓ ｂ ｅ ｔ ｗ ｅ ｅ ｎ ｔ ａ ｒ ｅ ｔ ｅ ｎ ｅ ｏ ｌ ｍ ｏ ｒ ｈ ｉ ｓ ｍ ｓ ａ ｎ ｄ ｗ ａ ｒ ｆ ａ ｒ ｉ ｎ ｍ ａ ｉ ｎ ｔ ｅ ｎ ａ ｎ ｃ ｅ ｄ ｏ ｓ ｅ ． ｈ ｅ ａ ｌ ｌ ｅ ｌ ｉ ｃ ｍ ｕ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｆ ｒ ｅ ｕ ｅ ｎ ｃ ｉ ｅ ｓ ａ ｔ Ｅ Ｐ ＨＸ １ Ｔ ｇ ｇ ｐ ｙ ｐ ｑ
ｏ ｌ ｍ ｏ ｒ ｈ ｉ ｓ ｍ ｏ ｆ Ｅ Ｐ ＨＸ １ｌ ｏ ｃ ｕ ｓ ｒ ｓ ２ ２ ６ ０ ８ ６ ３ｉ ｓ ｓ ｉ ｎ ｉ ｆ ｉ ｃ ａ ｎ ｔ ｌ ｃ ｏ ｒ ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｗ ｉ ｔ ｈ ｗ ａ ｒ ｆ ａ ｒ ｉ ｎ ｍ ａ ｉ ｎ ｔ ｅ ｎ ａ ｎ ｃ ｅ ｄ ｏ ｓ ｅ ａ ｆ ｔ ｅ ｒ ＭＨＶ Ｒ， ｗ ｈ ｉ ｃ ｈ ｐ ｙ ｐ ｇ ｙ ｍ ｉ ｈ ｔ ｂ ｅ ａ ｅ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｆ ｏ ｒ ｉ ｎ ｆ ｌ ｕ ｅ ｎ ｃ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｉ ｎ ｄ ｉ ｖ ｉ ｄ ｕ ａ ｌ ｗ ａ ｒ ｆ ａ ｒ ｉ ｎ ｍ ａ ｉ ｎ ｔ ｅ ｎ ａ ｎ ｃ ｅ ｄ ｏ ｓ ｅ ｉ ｎ Ｎ ｏ ｒ ｔ ｈ Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｈ ａ ｎ Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ － ｇ ｇ ｇ ｏ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ． ｐ ｐ
遗传因素CYP2C9, VKORC1和 CYP4F2对中国汉族人群华法林稳定剂量的影响
遗传因素CYP2C9, VKORC1和 CYP4F2对中国汉族人群华法林稳定剂量的影响发表时间：2016-11-02T13:59:21.237Z 来源：《中国医院药学杂志》2016年9月作者：王芳芳1 尤崇革 2李菲菲2 郜莉娜2 [导读] 服用华法林的患者进行CYP2C9、CYP4F2和VKORC1基因多态性筛查，有助于确定华法林抗凝的初始剂量。
兰州大学第二医院检验中心甘肃 730030【摘要】目的确定CYP2C9、VKORC1、CYP4F2（rs2108622）和EPHX1（rs2292566）基因多态性对中国汉族人群华法林剂量的影响。
方法选择连续三次国际标准化比值（INR）测量结果在治疗范围内服用华法林剂量稳定的患者181例，收集非遗传因素资料，华法林服用剂量及INR值，出血、血栓病史，用药史。
抽血分离DNA并通过高分辨熔解技术（PCR-HRM）对CYP2C9，VKORC1，CYP4F2和EPHX1进行基因分型。
多因素回归分析来确定遗传和非遗传因素对华法林剂量的影响。
结果除了年龄， CYP2C9、VKORC1和CYP4F2的基因多态性是影响华法林稳定剂??量的显著预测变量，能够解释剂量差异的39.7％。
VKORC1和 CYP2C9基因型仍然是华法林剂量的主要预测变量，首次明确CYP4F2（rs2108622）基因型有助于确定中国汉族人口华法林的稳定剂量。
结论服用华法林的患者进行CYP2C9、CYP4F2和VKORC1基因多态性筛查，有助于确定华法林抗凝的初始剂量，减少频繁抽血检测INR的负担，可指导临床抗凝治疗及个体化用药。
【关键词】华法林；CYP2C9；CYP4F2；VKORC1；EPHX1【中图分类号】R492.5【文献标识码】A【文章编号】1001-5213(2016)09-0253-02华法林（warfarin）是临床上最常用的香豆素类口服抗凝药物，主要用于预防和治疗血栓性疾病。
临床上使用的华法林是S-华法林和R-华法林的消旋体混合物。
ORM1基因多态性对华法林治疗稳态剂量的影响的开题报告
ORM1基因多态性对华法林治疗稳态剂量的影响的
开题报告
题目：ORM1基因多态性对华法林治疗稳态剂量的影响
摘要：华法林是一种治疗静脉血栓和心房颤动等疾病的药物，其治疗稳态剂量需要进行个体化调整。
ORM1基因多态性已被证明与华法林疗效和不良反应有关。
本研究旨在探究ORM1基因多态性对华法林治疗稳态剂量的影响，并为个体化用药提供一定的理论依据。
关键词：华法林；ORM1基因；多态性；治疗稳态剂量；个体化用药
引言：华法林是常用的口服抗凝药物，其治疗稳态剂量需根据患者的临床情况和个体差异进行调整。
华法林的疗效和不良反应具有显著差异，其中遗传因素是一个重要的影响因素。
ORM1基因编码的酸性环糊精酯蛋白是一种华法林结合的载体，在华法林的吸收、分布、代谢和排泄过程中起着重要作用。
ORM1基因单核苷酸多态性已被证明与华法林疗效和不良反应有关，但具体机制尚不明确。
目的：本研究旨在探究ORM1基因多态性对华法林治疗稳态剂量的影响，并为个体化用药提供一定的理论依据。
方法：本研究将招募100名华法林使用者作为研究对象，收集其临床资料和样本，包括基因检测以及药物治疗稳态剂量调整记录。
采用聚合酶链式反应技术检测ORM1基因的单核苷酸多态性，并根据统计学方法分析其与华法林治疗稳态剂量之间的关系。
预期结果：预计本研究将有助于阐明ORM1基因多态性对华法林治疗稳态剂量的影响机制，为探索个体化用药提供一定的理论依据，同时为华法林治疗临床实践提供参考。
川东北CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林剂量的影响
川东北CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林剂量的影响杨思芸;梁婧;唐志立;刘涛;苏强【摘要】目的探讨川东北汉族人群华法林CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林剂量的关系.方法选取100例无亲缘关系的川东北地区服用华法林的汉族患者,采用荧光染色原位杂交测序法对其CYP2C9和VKORC1基因型进行基因检测,随访并评估其CYP2C9,VKORC1对华法林剂量的影响.结果 CYP2C91075基因中,AA型为89.00％,AC型为11.00％,CC型为0;VKORC11639基因中GG型为2.00％,AA型为86.00％,GA型为12.00％.所需的华法林剂量,CYP2C91075 AA 基因型为(3.05±0.87)mg/d,AC基因型为(2.13±0.54)mg/d,差异显著(P<0.01);VKORC11639 GG+GA基因型为(4.90±1.22)mg/d,AA基因型为(2.58±0.65)mg/d,差异显著(P<0.01).结论川东北地区汉族患者CYP2C9和VKORC1基因多态性会影响华法林的剂量,CYP2C9和VKORC1基因多态性的检测结果可为临床治疗调整华法林剂量提供依据.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2019(028)005【总页数】3页(P30-32)【关键词】川东北汉族人群;CYP2C9;VKORC1;基因多态性;华法林;剂量;合理用药;个体化给药【作者】杨思芸;梁婧;唐志立;刘涛;苏强【作者单位】四川省南充市中心医院,四川南充 637000;四川省南充市中心医院,四川南充 637000;四川省南充市中心医院,四川南充 637000;四川省南充市中心医院,四川南充 637000;四川省南充市中心医院,四川南充 637000【正文语种】中文【中图分类】R969;R973+.2华法林是需要长期抗凝治疗患者的常用药物，适应证包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等[1]。
CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林稳定剂量的影响
CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林稳定剂量的影响武建才;赵克斌;胡敏【摘要】目的探讨细胞色素P450 2C9基因(CYP2C9) 和维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因(VKORC1)多态性及年龄、性别、体重指数对中国汉族人群华法林稳定剂量的影响.方法收集山西地区口服华法林抗凝患者病理组179例,健康对照组150例,采用扩增阻滞突变体系-聚合酶链式反应技术(ARMS-PCR)检测CYP2C9*3(1075A>C)、VKORC1-1639G>A基因多态性,并比较不同基因型间华法林稳定剂量以及年龄、性别和体重指数对华法林稳定剂量的影响.结果病例组检出CYP2C9*3(1075A>C) AA、AC、CC型分别为158例(88.3%)、19例(10.6%)、2例(1.1%),AC+CC型华法林稳定剂量(2.35±1.13)mg/d明显低于AA型(2.92±1.11)mg/d(P<0.05).VKORC1-1639G＞A GG、GA、AA型分别为0例、22例(12.3%)、157例(87.7%),AA型华法林稳定剂量(2.72±1.00)mg/d明显低于GA型(3.84±1.46)mg/d(P<0.05).非遗传因素中年龄与华法林日均稳定剂量呈负相关(r=-0.186,P<0.05).性别及体重指数与华法林日均稳定剂量无明显相关(P＞0.05).结论年龄及CYP2C9*3(1075A>C)和VKORC1-1639G＞A基因多态性对华法林日均稳定剂量有影响,临床医生可以参考这些变量指导患者个体化华法林的使用,对临床提高华法林的安全使用具有潜在的意义.【期刊名称】《中西医结合心脑血管病杂志》【年(卷),期】2013(011)004【总页数】3页(P465-467)【关键词】华法林;基因型;多态性;细胞色素P450 2C9;维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1【作者】武建才;赵克斌;胡敏【作者单位】山西医科大学,030001【正文语种】中文【中图分类】R972华法林是一种香豆素类口服抗凝药，具有抗凝和溶栓的双重作用。
基因多态性对华法林维持剂量的影响
基因多态性对华法林维持剂量的影响于洋;何佳珂;熊爱珍;夏春华【期刊名称】《南昌大学学报（医学版）》【年(卷),期】2018(058)004【摘要】香豆素类抗凝药——华法林是临床上最广泛使用的口服抗凝药物之一,通常用于预防和治疗血栓栓塞性疾病,但由于该药治疗窗狭窄,用药剂量和疗效个体差异大,因此在临床应用中需要个体化给药.文章就导致华法林临床维持剂量变异的CYP2C9、VKORC1、GGCX、CYP4F2以及ApoE基因多态性作一综述,通过对基因频率以及维持剂量的分析、总结,以期为华法林临床安全、合理使用提供指导.【总页数】4页(P77-80)【作者】于洋;何佳珂;熊爱珍;夏春华【作者单位】南昌大学临床药理研究所,南昌330006;南昌大学第二附属医院药学部,南昌330006;南昌大学第二附属医院药学部,南昌330006;南昌大学第二附属医院药学部,南昌330006;南昌大学临床药理研究所,南昌330006【正文语种】中文【中图分类】R285;R973+.2【相关文献】1.CYP2C9和CYP4F2基因多态性对瓣膜置换术后华法林维持剂量的影响 [J], 马建新;董兵;马建慧;李胜萍;刘学2.VKORC1和CYP2C9基因多态性对华法林抗凝初期维持剂量及剂量波动的影响[J], 张舒羽; 许哲; 周守宁; 郑卓玲; 汤世凡; 张希; 黄民; 李嘉丽3.基因多态性对华法林维持剂量的影响 [J], 于洋; 何佳珂; 熊爱珍; 夏春华4.CYP2C9和VKORC1基因多态性对高龄非瓣膜性心房颤动病人华法林维持剂量的影响 [J], 王森; 门琛; 吴军; 许健; 郭妍5.CYP2C9与CYP2C19基因多态性对老年非瓣膜性心房颤动患者华法林维持剂量影响 [J], 马建新;马丽群;刘畅;崔莲;霍文静;王光辉;张蓉;马建慧因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
基因多态性与华法林剂量需求关系的研究进展_葛卫红
226 中国临床药理学杂志 第26卷 第3期 2010年3月(总第125期) 综 述R e v i e w基因多态性与华法林剂量需求关系的研究进展R e l a t i o n s h i po f g e n e p o l y m o r p h i s m s a n dw a r f a r i n d o s a g e r e q u i r e m e n t收稿日期:2008-10-13修回日期:2009-11-12作者简介:葛卫红(1962-),女,主任药师,主要从事医院药学工作通讯作者:葛卫红T e l :(025)83105677E -m a i l :6221230@s i n a .c o m葛卫红1,于 锋2,阳丽梅2(1.南京大学医学院附属鼓楼医院药剂科,南京 210008;2.中国药科大学临床药学教研室,南京 210009)G EW e i -h o n g 1,Y UF e n g 2,Y A N GL i -m e i2(1.D e p a r t m e n t o f P h a r m a c y ,T h e A f -f i l i a t e d D r u mT o w e r H o s p i t a l o f M e d i c a l S c h o o l o f N a n j i n gU n i v e r s i t y ,N a n j i n g 210008,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o fC l i n i c a l P h a r m a c y ,C h i n a P h a r m a c e u -t i c a l U n i v e r s i t y ,N a n j i n g 210009,C h i -n a )摘要:华法林是最常应用的口服抗凝药之一。
近年来关于华法林个体化用药的最大的研究进展是基于基因多态性的给药模型,以及大规模的随机对照临床试验用于评价给药模型的有效性和安全性。
CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林稳定剂量的影响
明显 低 于 ＡＡ 型 （ ２ ． ９ ２ ±１ ． １ １ ） ｍｇ ／ ｄ （ Ｐ ＜０ ． ０ ５ ） 。Ⅵ（ Ｏ Ｒ Ｃ １ —１ ６ ３ ９ Ｇ＞Ａ Ｇ Ｇ、 Ｇ Ａ、 从 型 分 别 为 ０例 、 ２ ２ 例（ １ ２ ． ３ ） 、 １ ５ ７例 （ ８ ７ ． ７ Ａ） ￣ ， Ａ Ａ
ｐ ｏ ｌ ｙ ｍｏ ｒ ｐ ｈ ｉ ｓ ｍｓ ， ａ ｇ ｅ ， ｇ ｅ ｎ ｄ ｅ ｒ ， ｂ ｏ ｄ ｙ ｍａ ｓ ｓ ｉ ｎ ｄ ｅ ｘ （ ＢＭ Ｉ ）ｏ ｎ ｗａ ｒ ｆ ａ ｒ ｉ ｎ ｍａ ｉ ｎ ｔ ｅ ｎ ａ ｎ ｃ ｅ ｄ ｏ ｓ ａ ｇ ｅ ｉ ｎ Ｃｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｈａ ｎ ｐ ｏ ｐ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ． Ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ Ｏｎ ｅ ｈ ｕ ｎ —
１ ５ Ｏ例 ， 采 用 扩 增 阻滞 突 变体 系一 聚合 酶链 式反 应 技 术 （ ＡＲＭＳ—Ｐ ＣＲ） 检 测 ＣＹＰ ２ Ｃ９＊３ （ １ ０ ７ ５ Ａ＞ Ｃ） 、 ＶＫＯＲＣＩ一１ ６ ３ ９ Ｇ＞ Ａ 基 因 多 态性 ， 并 比较 不 同基 因 型 间 华 法 林稳 定 剂 量 以及 年 龄 、 性 别 和 体 重 指 数 对 华 法 林 稳 定 剂 量 的 影 响 。结 果 病 例 组 检 出 Ｃ ＹＰ ２ Ｃ９＊３
关键词 ： 华法林 ； 基 因型 ； 多 态性 ； 细胞 色素 Ｐ ４ ５ ０ ２ Ｃ ９ ； 维 生 素 Ｋ 环 氧 化 物 还 原 酶 复合 体 亚 单 位 １ 中 图分 类 号 ： Ｒ ９ ７ ２ 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ： １ ６ ７ ２ —１ ３ ４ ９ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ４— ０ ４ ６ ５ —０ ３
细胞色素P450酶4F2基因多态性对中国人服用华法林起始七天内剂量的影响
细胞色素P450酶4F2基因多态性对中国人服用华法林起始七天内剂量的影响熊筱伟;刘红;韩璐璐;娄莹;华潞;李彦;李一石【摘要】Objective: To study the effect of cytochrome P-450 4F2 (CYP4F2,rs2108622) gene polymorphisms in patients with warfarin for initial dosesin 7 days. <br> Methods: A total of 271 patients treated by warfarin were studied. The CYP4F2 gene polymorphisms were assessed by real-time PCR, the average initial warfarin doses in 7 days and the time of international normalized ratio (INR) ifrst arrived to therapeutic range were recorded. The differences of initial warfarin doses and the time of INR ifrst arrived to therapeutic range among CYP4F2 gene polymorphisms of CC, CT and TT genotypes were analyzed by statistical method. <br> Results: The average initial warfarin doses among CYP4F2 polymorphisms of TT and CT/TT were higher than CC, P<0.05. The times of INR first arrived to therapeutic rangein TT genotype was higher than CC genotype, P<0.05. With adjusted gender, age, body height and weight, CYP2C9 and VKORC1 polymorphisms, conditions of disease and medication, the effect ofCYP4F2 gene polymorphisms on initial warfarin doses in 7 days were still with the statistic meaning (regression coefifcient=0.21, P=0.003). <br> Conclusion: CYP4F2 polymorphisms inlfuenced the initial warfarin doses in 7 days in relevant patients.%目的：研究细胞色素P450酶4F2（CYP4F2,rs2108622）基因多态性对中国汉族人群服用华法林起始七天内剂量的影响。
基因多态性与华法林个体用药的关系
基因多态性与华法林个体用药的关系强亚平【摘要】华法林作为最常用的口服抗凝药物之一,广泛应用于慢性心房颤动、静脉血栓、肺栓塞及心脏瓣膜置换术后等抗凝治疗.如何安全有效地应用华法林一直是心血管领域研究的热点和亟待解决的难题.近年来,对华法林的药物基因组学研究发现,决定华法林代谢和作用的基因多态性在很大程度上决定了华法林有效抗凝治疗剂量的个体差异.现就基因多态性与华法林个体化用药的关系予以综述.%Warfarin, as one of the most commonly used oral anticoagulant drugs, is widely used as anticoagulant treatment for chronic atrial fibrillation,venous thrombosis,pulmonary embolism,and after heart valve replacement surgery. The safe and effective application of warfarin has always been a hot spot and urgent problem in cardiovascular research field. In recent years, the drug genomics study of warfarin found that gene polymorphism which determined metabolism and the role of warfarin,largely determines differences in the effective anticoagulant dose between individuals. Here is to summarize the relationship between the gene polymorphism and individualized medication of warfarin.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)001【总页数】4页(P136-139)【关键词】华法林;基因多态性;个体化用药【作者】强亚平【作者单位】皖南医学院弋矶山医院心血管内科,安徽,芜湖,241000【正文语种】中文【中图分类】R973.2华法林是20世纪40年代美国Wisconsin大学合成的双香豆素类口服抗凝血药，目前被广泛应用于多种疾病的抗凝治疗，如瓣膜病、瓣膜置换、非瓣膜病性房颤、电复律、冠状动脉粥样硬化性心脏病、肺栓塞和深静脉血栓形成等。
VKORC1-1639GA基因多态性对华法林剂量及血药浓度的影响
ＶＫＯＲＣ１ １６３９Ｇ／Ａ基因多态性对华法林剂量及血药浓度的影响陈 宏，林荣芳 （福建医科大学附属第一医院，福建福州３５０００５）摘要：目的 研究福州地区人群中ＶＫＯＲＣ１ １６３９Ｇ／Ａ基因多态性分布，探索ＶＫＯＲＣ１ １６３９Ｇ／Ａ基因多态性对华法林剂量及血药浓度的影响，为建立华法林个体给药模型提供依据。
方法 应用ＰＣＲ ＲＦＬＰ法以及已建立好的ＨＰＬＣ法测定上述患者的基因多态性的分布情况和血浆中华法林的血药浓度。
结果 ５０例患者中，ＶＫＯＲＣ１ １６３９Ｇ／Ａ基因多态性共检测到３种基因型，ＡＡ型为８６％，ＡＧ型为１２％，ＧＧ型为２％；所需华法林平均剂量，ＡＡ型为１日（２ ３０±０ ７６）ｍｇ，ＡＧ型为１日（３ １７±０ ９２）ｍｇ，ＧＧ型为１日７ ５ｍｇ；平均血浆稳态华法林浓度，ＡＡ型为（７２７ ７７６±３７２ ４８０）ｎｇ·ｍＬ－１，ＡＧ型为（１０７４ ９２２±４５８ ９６３）ｎｇ·ｍＬ－１，ＧＧ型为３２５８ ３７２ｎｇ·ｍＬ－１。
结论 ＶＫＯＲＣ１ １６３９Ｇ／Ａ基因多态性对华法林剂量及血药浓度有明显影响。
关键词：华法林；ＶＫＯＲＣ１ １６３９Ｇ／Ａ；基因多态性；ＰＣＲ ＲＦＬＰ中图分类号：Ｒ９６９ ４ 文献标识码：Ｂ 文章编号：１００６ ３７６５（２０２０） ０９ ０１２３ ０４通讯作者：林荣芳。
华法林是临床上应用较为广泛的一种口服抗凝药，主要用于预防和治疗深静脉血栓栓塞、预防心肌梗塞后血栓栓塞并发症、预防房颤、心脏膜疾病或人工瓣膜置换术后引起的血栓栓塞等〔１〕。
但由于治疗周期长，且存在治疗窗窄、个体差异大（剂量范围可能从１日０３～７ ５ｍｇ〔２〕）的特点，极大程度上增加了出血或栓塞的风险，使得华法林在临床上的应用受到很大的制约。
影响华法林剂量的因素有很多，如患者的种族、年龄、性别、肝肾功能、伴发疾病、使用药物以及饮食习惯〔３〕等，而最根本原因来自于某些基因的遗传变异〔４〕。
基因多态性对华法林剂量影响的研究进展
基因多态性对华法林剂量影响的研究进展冯频频;彭文星;石秀锦;杜海燕;仇琪;林阳【期刊名称】《中国药房》【年(卷),期】2017(028)011【摘要】目的:了解基因多态性对华法林剂量的影响以及其在临床的应用研究,以期为华法林的精准用药提供参考.方法:查阅近年来国内外相关文献,对华法林基因多态性以及其在临床的应用研究进行归纳和总结.结果与结论:影响华法林剂量的主要基因为细胞色素P450(CYP)2C9和维生素K氧化物还原酶复合体1(VKORC1).华法林主要由CYP2C9酶完成代谢,与其代谢最密切的突变型为CYP2C92和CYP2C93.携带CYP2C92、CYP2C93等位基因的患者比野生型CYP2C91/1患者有更高的过度抗凝和出血风险,提示携带CYP2C92、CYP2C93等位基因的患者所需华法林的剂量低于野生型CYP2C91/1患者.VKORC1的酶活性直接影响华法林的抗凝效果,VKORC1基因与华法林早期治疗的影响较大.CYP4F2、γ-谷氨酰基羟化酶(GGCX)、载体蛋白E(APOE)、微粒体环氧化物水纤酶编码基因(EPHX1)等基因与华法林的剂量均呈现一定的相关性.华法林基因检测的临床应用主要依据FDA建议的基因多态性与华法林初始剂量对照表和剂量计算公式,但与华法林的给药剂量相关的两项临床研究结果并不一致,检测基因并结合计算公式将华法林应用于临床是否具有意义仍存在争议.【总页数】4页(P1581-1584)【作者】冯频频;彭文星;石秀锦;杜海燕;仇琪;林阳【作者单位】首都医科大学附属北京安贞医院/北京市心肺血管疾病研究所药事部,北京 100029;首都医科大学附属北京安贞医院/北京市心肺血管疾病研究所药事部,北京 100029;首都医科大学附属北京安贞医院/北京市心肺血管疾病研究所药事部,北京 100029;首都医科大学附属北京安贞医院/北京市心肺血管疾病研究所药事部,北京 100029;首都医科大学附属北京安贞医院/北京市心肺血管疾病研究所药事部,北京 100029;首都医科大学附属北京安贞医院/北京市心肺血管疾病研究所药事部,北京 100029【正文语种】中文【中图分类】R969.3【相关文献】1.细胞色素P450酶4F2基因多态性对华法林剂量影响的研究 [J], 张海燕;罗万慰;马守梅;许联红2.CYP2C9及VKORC1基因多态性对华法林稳态剂量和模型预测剂量的相关性研究 [J], 陈晓英;彭齐;胡大清;何蕾3.昆明汉族人群VKORC1、CYP2C9基因多态性对华法林稳态剂量的影响及预测剂量模型的建立 [J], 肖成;胡莹;王玉明;徐梦云;李婉澜;柳杰4.VKORC1和CYP2C9基因多态性对华法林抗凝初期维持剂量及剂量波动的影响[J], 张舒羽; 许哲; 周守宁; 郑卓玲; 汤世凡; 张希; 黄民; 李嘉丽5.基因多态性对华法林抗凝治疗剂量影响的研究进展 [J], 杨清珵;宋沧桑;张阳;张函舒因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林剂量的影响研究
中_实用医药2019年5月第丨4卷第 15期ChinaPrarMed, M aV2019，Vol. 14, No. 15•195••临床实验•CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林剂量的影响研究梁红梅邬银伟王艳群【摘要】目的探究细胞色素氧化酶2C9(CYP2C9)基因和维生素K环氧化物还原酶复合物1基因(VK0RC1)-1639 G/A多态性对华法林初始抗凝剂量的影响。
方法200例使用华法林患者，观察患者使用华法林5~7 d后凝血酶原时间（PT)和国际标准化比值aNR)，记录患者服用华法林初次达标天数、总用量和平均每日用量，同时测定患者CYP2C9位点基因型（*1、*2、*3)和VKORC1-1639位点基因型(AA、AG、GG)。
结果CYP2C9*1、CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AG/GG基因型患者初次达标天数分别为（14.47 ± 1.52)、（9.77 ±0.91)d,总用量分别为（115.13 ± 11.47)、（56.31 ±5.49)mg，平均每日用量分别为（5.22±0.53)、（4.36±0.44>mg，CYP2C9*1、CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AA 基因型患者初次达标天数分别为(9.24 ± 0.94)、（5.37 ± 0.52)d，总用量分别为(52.37 ± 5.14)、（15.56 ± 1.42)mg，平均每日用量分别为（3.02±0.35)、（3.21 ±0.36)mg ;CYP2C9*1、CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AG/GG基因型患者初次达标天数均长于CYP2C9*1、CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AA基因型患者，总用量及平均每日用量均大于CYP2C9*1、CYP2C9*2/*3 VKORCld639 AA基因型患者，差异有统计学意义(f<0.05)。
基因多态性对华法林维持剂量的影响
!! 作为临床上最广泛使用的口 服 抗 凝 药 物 之 一%%%华法林 通 常 用 于 预 防 和 治 疗 血 栓 栓 塞 性 疾
病 &抗 栓 效 果 确 切 (可 靠 ' 但 是 &华 法 林 治 疗 窗 狭 窄 & 用药剂量个 体 差 异 大&且 依 赖 临 床 经 验 ' +#, 亚 洲 人 群起始剂量为;"+ -K-AD#&达到理想国际 标 准 化 比率 "S=B&!";#的 维 持 剂 量 差 异 可 达 !" 倍 ' +!%@, 华 法 林 过 量 后 &容 易 出 现 出 血 等 不 良 反 应 &因 此 临 床
南 昌 大 学 学 报 "医 学 版 #!"#$ 年 第 +$ 卷 第 @ 期 !(6OLF.06M=.F5Q.FK WF/H1LI/JN")1A/5.095/1F51I#!"#$&X604多态性对华法林维持剂量的影响
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关 键 词 !华 法 林 $基 因 多 态 性 $维 持 剂 量 $个 体 化 给 药 $合 理 用 药 中图分类号!B!$+$B*&;f 4!!!!文献标志码!C!!!文章编号!!"*+D@&!&"!"#$#"@D""&&D"@ $%&!#"4#;&'@)E45FG/4F5A-4!"#$4"@4"!"
基因多态性对华法林抗凝疗效的影响
基因多态性对华法林抗凝疗效的影响
杨剑;缪丽燕
【期刊名称】《国际心血管病杂志》
【年(卷),期】2007(34)2
【摘要】华法林是临床上广泛使用的抗凝药物,其治疗范围窄,个体差异很大.本文就华法林的基因多态性国内外最新研究进展做简要介绍.相关基因的多态性造成了个体差异,影响了华法林的使用剂量.华法林的基因多态性研究为临床指导华法林个体化用药带来了希望.
【总页数】3页(P116-118)
【作者】杨剑;缪丽燕
【作者单位】215006,苏州大学附属第一医院心内科;215006,苏州大学附属第一医院心内科
【正文语种】中文
【中图分类】R453
【相关文献】
1.CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林稳态治疗剂量及个体化抗凝疗效的影响 [J], 寇惠娟;邓捷;朱参战;李永勤;马瑞;张岩;张春艳;郑强荪
2.非瓣膜病房颤患者VKORC1与CYP2C9基因多态性华法林抗凝剂量模型临床疗效评价 [J], 张晓丹;赵红丽;李潞;周佳萌;王晓昕;王小溪
3.基因多态性对川东北患者心脏瓣膜置换术后华法林抗凝疗效的影响 [J], 杨思芸;任文艳;梁婧;刘涛;唐志立;陈楚钦
4.载脂蛋白E基因多态性对华法林抗凝疗效的影响 [J], 田鑫;蒋树林
5.CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林抗凝疗效的影响 [J], 王威丽;张阳;李兴德;毛盼盼;张函舒;宋沧桑
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基因多态性对华法林抗凝治疗维持剂量的影响
基因多态性对华法林抗凝治疗维持剂量的影响罗志方;江美兰;章祖雄【期刊名称】《江西医药》【年(卷),期】2013(048)004【摘要】目的研究中国汉族人群细胞色素P450酶4F2基因(cytochrome P-450 4F2.CYP4F2)多态性分布,并探讨其与华法林抗凝维持剂量的关系.方法采集112例心脏机械瓣膜置换术后服用华法林抗凝已达稳定剂量、凝血酶原时间国际标准化比值INR在目的范围(1.5-2.5)病人的外周血,采用用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)基因测序的方法检测CYP4F2 rs2108622基因位点的基因型和等位基因频率,探讨华法林抗凝维持剂量与该基因多态性的关系.结果在所有的样本中,CYP4F2 rs2108622基因共检出C(73.1%) 和T(26.9%)2种等位基因,检出基因有CC、TT和CT 3种基因型,其基因频率分别为54.1%、41.2和4.7%,人群中CYP4F2 rs2108622基因多态性分布在性别和年龄上无差异;TT基因型患者所需华法林维持剂量最高(4.7±0.99)mg/d,其次为CT基因型患者(3.70±0.85)mg/d,最少的是CC基因型患者(2.46±0.75)mg/d.结论中国汉族人群CYP4F2 rs2108622基因位点具有遗传多态性,其基因型在华法林抗凝治疗中具有重要指导意义.【总页数】4页(P312-315)【作者】罗志方;江美兰;章祖雄【作者单位】江西省赣南医学院第一附属医院,赣州341000;江西省赣州卫生学校,赣州341000;江西省赣南医学院第一附属医院,赣州341000【正文语种】中文【中图分类】R654.2【相关文献】1.云南汉族人群VKORC13730A/G基因多态性与华法林抗凝治疗维持剂量的相关性 [J], 刘建兴;李文慧;陈智豫;高辉;王通;许冰莹2.基因多态性对华法林低强度抗凝治疗稳定剂量影响的前瞻性研究 [J], 许强;尹彤3.云南汉族人群VKORC11173C/T基因多态性与华法林抗凝治疗维持剂量的相关性研究 [J], 刘建兴;陈智豫;李云萍;王通;吴春婷;李贺;许冰莹4.VKORC1和CYP2C9基因多态性对华法林抗凝初期维持剂量及剂量波动的影响[J], 张舒羽; 许哲; 周守宁; 郑卓玲; 汤世凡; 张希; 黄民; 李嘉丽5.基因多态性对华法林抗凝治疗剂量影响的研究进展 [J], 杨清珵;宋沧桑;张阳;张函舒因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
中国汉族人群 CYP2C9和 VKORC1基因多态性对华法林用药的影响
中国汉族人群 CYP2C9和 VKORC1基因多态性对华法林用药的影响王欣俞;王德辉;刘淑娟;黄丹【期刊名称】《现代检验医学杂志》【年(卷),期】2015(000)004【摘要】目的：探讨中国汉族人群细胞色素氧化酶 P4502C9（CYP2C9）基因以及维生素 K 环氧化物还原酶复合体1（VKORC1）基因多态性对华法林用药的影响。
方法首先抽取无抗凝障碍的汉族人群受试者200例利用基因测序法进行CYP2C9和 VKORC1基因分型（正常对照组）。
并收集临床使用华法林稳定维持剂量的汉族人群患者114例（服用华法林药物组），记录患者年龄、性别、身高、体质量以及体表面积等，检测基因型并结合体征差异及临床稳定剂量进行分析。
结果正常对照组的 CYP2C9基因型检测有 CYP2C9*1／*1型186例（93％），未发现 CYP2C9*1／*2型，CYP2C9*1／*3型14例（7％）；VKORC1-1639A／G 基因型：AA 型179例（89.5％），GA 型21例（10.5％），未发现 GG 型（0.0％）；服用华法林药物组的 CYP2C9*1／*1型104例（91.2％），CYP2C9*1／*3型10例（8.8％），CYP2C9*1／*1型患者华法林平均维持剂量高于 CYP2C9*1／*3型患者[（2.13±0.83）mg／d vs （1.61±1.17）mg／d，P ＜0.05]。
VKORC1（-1639G＞A）基因型检测有102例患者为突变纯合子 AA 型（89.5％），12例患者为杂合子 GA 型（10.5％），未发现纯合子 GG 型患者，GA型患者华法林平均维持剂量明显高于 AA 型[（3.34±1.07）mg／d vs（1.63±0.45）mg／d，P ＜0.01]。
正常人群组与服用华法林药物组基因型在CYP2C9*3（1075C／A）（P ＝0.926）和 VKORCl-1639A／G 突变上的差异无统计学意义（P ＝0.812）。
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程度大于人口学特征、合并用药等因素；ＣＹＰ４Ｆ２基因多态性仅能解释１％中国汉族患者的华法林稳定剂
量的个体差异；ＧＧＣＸ、ＰＲＯＣ及ＥＰＨＸｌ基因多态性不影响中国汉族患者的华法林稳定剂量。结论
ＶＫＯＲＣｌ和ＣＹＰ２Ｃ９基因多态性是影响中国汉族人群华法林稳定剂量的主要遗传因素。
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ＶＫＯＲＣｌ ａｎｄ ＣＹＰ２Ｃ９ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｃｏｕｌｄ ｅｘｐｌａｉｎ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ５０％ ｒｅｃｒｕｉｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ，ｗｈｉｌｅ ＣＹＰ４Ｆ２ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｃｏｕｌｄ ｏｎｌｙ
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Ｗａｒｆａｒｉｎ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｄｏｓｅ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．
ＥＰＨＸｌ
ｇｅｎｅ；
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ＶＫＯＲＣｌ
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Ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ：
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ｇｒｅａｔｅｒ
ｉｍｐａｃｔ
ｏｎ
Ｗａｒｆａｒｉｎ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｄｏｓｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ
ＶＫＯＲＣｌ ａｎｄ ＣＹＰ２Ｃ９ ｇｅｎｅ
ｗｉｔｈ ｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｈａｖｅ
ｒｓ２０６９９１９ ｒｓｌ８７７７２４
１，ＶＫＯＲＣｌ）和细胞色素Ｐ４５０
Ａ／Ｇ位点（简称ＰＲＯＣｌ）、ＥＰＨＸｌ基因 Ｃ／Ｔ位点以及ＣＹＰ４Ｆ２基因ｒｓ２１０８６２２ ｃ／
（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０
２Ｃ９，ＣＹＰ２Ｃ９）基因多态性与华法
林稳定剂量的个体差异密切相关。另有研究发现７一谷 氨酰羧化酶（－／一ｇｌｕｔａｍｙｌ ｃａｒｂｏｘｙｔａｓｅ，ＧＧＣＸ）、蛋白Ｃ
ｏｒ
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ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ａｃｈｉｅｖｅｄ ｓｔａｂｌｅ Ｗａｒｆａｒｉｎ ｄｏｓｅ ｗｅｒｅ ｅｎｒｏｌｌｅｄ．ＴａｑＭａｎ ｐｒｏｂｅ ｕｓｅｄ
ｔｏ
ｄｉｒｅｃｔ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｗｅｒｅ
ｇｅｎｏｔｙｐｅ似０ＲＣ】，ＣＹＰ２Ｃ９，ＧＧＣＸ，ＥＰＨＸ】ａｎｄ
较罕见，在本研究人群中仅检测到杂合变异３例；在本 研究人群中有９．４％的患者携带至少１个ＣＹＰ２Ｃ９’＊ ３变异，基因；各基因位点检测结果均符合Ｈａｒｄｙ— Ｗｅｉｎｂｅｒｇ遗传平衡定律，说明本研究人群符合群体基 因遗传平衡。
ＤＮＡ提取抽取患者外周静脉血４ ｍＬ用于
基因检测。用全血ＤＮＡ提取试剂盒（天根生化科技
等。
（ＣＹＰ４Ｆ２）的基因多态性也可能影响华法林剂量的个 体差异，而有关这几种基因多态性与中国人华法林剂 量的关系目前报道还较少。我们对上述基因多态性对 中国汉族人群华法林稳定剂量的影响进行了研究，为 指导华法林个体化用药提供依据。
ｌ对象与方法
１．２．３数据及统计学处理用ＳＰＳＳ（ｖｅｒｓｉｏｎ
ＳＰＳＳ
Ｙｉｎ９１，Ｈａｎ Ｌｕｌｕｌ，Ｌｉ Ｙａｈｌ，Ｚｈａｎｇ Ｘｉａｏｘｉｎ９１，Ｌｉｕ Ｚｈｉｈｏｎｇ ２，Ｔａｎｇ Ｘｕ Ｊｉａｎｐｉｎｇ ４，Ｌｉｕ Ｈｏｎ９１，Ｌｉ Ｙｉｓｈｉｌ． Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｃａｒｄｉａｃ
Ｍｉｎ ３，ｈ
３。Ｗａｎｇ肌ｉ
４，
（１ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ丁ｒ妇￡Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｖｅｓｓｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｅｎｔｅｒ，３ Ｃａｒｄｉａｃ Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ Ｃｅｎｔｅｒ．４ Ａｄｕｌｔｓ Ｃｅｎｔｅｒ
Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，２ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
Ｓｕｒｇｅｒｙ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｆｕｗａｉ
Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｐｅｋｉｎｇ
ｆｏｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ
Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｃｈｉｎｅｓｅ
Ａｃａｄｅｍｙ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ
Ｕｎｉｏｎ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅ（ｉｉｎｇ
ｒａｔｉｏ，ＩＮＲ）值均在
目标范围内。（２）排除标准为年龄＜１８岁；ＩＮＲ未稳 定达标；严重肝肾功能不全、严重感染、严重心力衰竭 （心功能ＮＹＨＡ分级Ⅲ级以上）、重度肺动脉高压、甲 状腺功能异常、呼吸衰竭、贫血、恶性肿瘤、血液疾病及 妊娠的患者；出现严重出血或栓塞等不良事件。 １．２方法
１．２．１
似０ＲＣ】一１６３９Ｇ等位基因；ＣＹＰ２Ｃ９＊２位点变异
ｇｅｎｅ
Ｗａｒｆａｒｉｎ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ
ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ
ｅｘｐｌａｉｎ １％．ＧＧＣＸ，ＰＲｏＣ ａｎｄ ＥＰＨＸｌ
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｈａｄ
ａ
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ｉｍｐａｃｔ
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ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｄｏｓｅ．
ＶＫＯＲＣｌ ａｎｄ ＣＹＰ２Ｃ９ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ
【关键词１ ＶＫＯＲＣｌ基因； ＣＹＰ２Ｃ９基因； ＧＧＣＸ基因；ＰＲＯＣ基因； ＥＰＨＸｌ基因；
ＣＹＰ４Ｆ２基因；基因多态性；华法林
Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｓｉｘ ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ
ｏｎ
Ｗａｒｆａｒｉｎ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ
ｄｏｓｅ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ’Ｌｏｕ Ｈａｉｗｅｎ
１９．０，
Ｉｎｃ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＵＳＡ）进行统计学处理；所有数据
均先进行正态性检验；对于正态分布样本，两独立样本 之间的均值比较采用ｔ检验；三样本之间的均数比较 采用方差分析。单因素及多元回归分析ＶＫＯＲＣｌ、 ＣｙＰ２Ｃ９、ＧＧＣＸ、ＰＲＯＣ、ＥＰＨＸｊ、ＣｙＰ４Ｆ２基因多态 性以及非遗传因素与华法林稳定日均剂量的相关性。
ｃｏｍｐｌｅｘ Ｋ ｅｐｏｘｉｄｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ
２Ｃ９
有限公司）提取ＤＮＡ。基因检测位点及检测方法对７ 个与华法林剂量相关基因的９个位点进行了检测，其 中ＶＫＯＲＣｌ基因的一１６３９ Ｇ／Ａ（ｒｓ９９２３２３１）及１１７３ Ｃ／Ｔ（ｒｓ９９３４４３８）位点、ＣＹＰ２Ｃ９基因的ＣＹＰ２Ｃ９＊２ （ｒｓｌ７９９８５３Ｃ／Ｔ）及ＣＹＰ２Ｃ９＊３（ｒｓｌ０５７９１０Ａ／ｃ）位 点和ＰＲＯＣ基因（ｒｓ５９３６ Ｇ／Ｔ）位点（简称ＰＲｏＣ２）应 用Ｔａｑｍａｎ探针法检测（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈ公司，美国）。 ＧＧＣＸ基因ｒｓ６９９６６４ Ａ／Ｇ位点、ＰＲＯＣ基因
人群华法林稳定剂景的影响。方法随机选取４８８例服用华法林抗凝且国际标准化比值均稳定达标的中 国汉族患者，抗凝指证包括人工瓣膜置换术后、房颤及肺血栓栓塞症，对所有入选患者进行上述６种基因多 态性检测，并记录患者平均每日华法林稳定剂量、人口学信息及合并用药情况等；分析ＶＫＯＲＣｌ、ＣＹＰ２Ｃ９、 ＧＧＣＸ、ＰＲＯＣ、ＥＰＨＸｌ及ＣＹＰ４Ｆ２基因多态性、人口学信息及合并用药对华法林稳定剂量的影响。结果
１０００３７，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ）
ＣｏｒｒＰ５户Ｄｎｄｉ理ｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｌｉｕ Ｈｏｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｗｉｎｔｅｒｌｉｕｃｎ＠１２６．ｃｏｍ
［Ａｂｓｔｒａｅｔｌ
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Ｔｏ
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ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ
ＶＫＯＲＣｌ，ＣＹＰ２Ｃ９，ＧＧＣＸ，ＰＲｏＣ，ＥＰＨＸｌ ａｎｄ
ＣＹＰ４Ｆ２ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ
Ｆｏｕｒ
Ｗａｒｆａｒｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｄｏｓｅ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈａｎ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｗｉｔｈ ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ ｈｅａｒｔ ｖａｌｖｅｓ，ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ
（ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｔ位点，应用直接测序法检测，各检测位点的引物见表
１。 １．２．２
Ｃ收集
收集所有入选患者人口学
（ｅｐｏｘｉｄｅｈｙｄｒ０１ａｓｅｌ，ＥＰＨＸｌ）及细胞色素Ｐ４５０
特征及临床信息，包括性别、年龄、身高、体重、平均每 日华法林服用剂量、吸烟、饮酒史以及合并用药情况
ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ
结果
２．１
基因检测结果
ＶＫＯＲＣｌ、ＣＹＰ２Ｃ９、ＧＧＣＸ、
ＰＲＯＣ、ＥＰＨＸｌ及ＣＹＰ４Ｆ２基因９个ＳＮＰ位点等位 基因及基因型分布频率，见表２。
结果显示，ＶＫＯＲＣｌ基因一１６３９和１１７３位点的
多态性存在强烈连锁不平衡（ｒ２＞０．９）。因此仅分析 ＶＫＯＲＣｌ—１６３９Ｇ／Ａ位点基因型对华法林剂量的影 响，在本研究人群中有１９．１％的患者携带至少１个
Ｗａｒｆａｒｉｎ
Ｐｒｏｊｅｃｔｓ（２０１１ｚｘ０９３０４。２０１２ｚｘ０９３０３００８—００１）
＊Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｋｅｙ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００３—９４０６．２０１４．０３．０２４
基金项目：国家科技重大专项（大品种药物ＩＶ期临床试验研究技术平台２０１１ＺＸ０９３０４；心血管创新药物临床研究技术平台２０１２ＺＸ０９３０３００８—００１） 作者单位：１０００３７北京，中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院卫生部心血管药物ｌ临床研究重点实验室（娄莹、韩璐璐、李彦、张晓 星、刘红、李一石）、肺血管病诊治中心（柳志红）、心律失常诊治中心（唐闽、禹海文）、成人外科中心（王巍、许建屏）