原发性膜性肾病的治疗现状与进展

原发性膜性肾病的治疗现状与进展

中山大学附属第一医院肾内科教育部肾脏病研究重点实验室

黄锋先杨琼琼

膜性肾病是成人肾病综合症（简称肾综）的常见病因，约占成人肾病综合症的33%。临床主要表现为蛋白尿，其中肾综型蛋白尿为70%～85%，部分病人伴有肾功能损害（5%～10%）。成人膜性肾病多为原发性（75%～80%），部分为继发性（20%～25%），本文主要讨论原发性膜性肾病的治疗问题。

一、自然病程和进行性发展的危险因素

膜性肾病的自然病程进展复杂多变，可反复发作，也可自发缓解。Honkanen 等随访研究发现，10年后约有25%可出现完全缓解（尿蛋白<0.2g/d），13%出现复发。Ponticelli等报道，未经治疗的膜性肾病患者，5年后35%出现完全缓解，但在随后的5年内仅有一半患者能继续保持完全缓解。已有的临床资料表明，治疗和未经治疗的膜性肾病，其10年总的存活率为83%，而相应年龄和性别的对照组人群为88%。也有作者报告，如不考虑治疗的影响，NS患者的10年存活率为70%。

加重膜性肾病情进展的危险因素主要有①持续大量的蛋白尿；②高血压；③年龄≥50岁；④男性；⑤伴有肾功能不全。其中决定膜性肾病长期预后的最重要因素是大量的、持续超过6个月的蛋白尿。

二、特发性膜性肾病的治疗

近30年中出现各种治疗特发性膜性肾病的方案。但是由于研究设计、治疗方案、采用的标准、结果和所得数据各不相同，因此无法分析如此众多的结论。大量的前瞻性、随机研究治疗方案和结果各异。由于无法得出某一治疗方案是否优于另一个治疗方案的一致结论，目前对特发性模型肾病的最佳治疗方案仍存在争议。

㈠免疫抑制治疗

⒈低危患者的治疗无症状蛋白尿（<3.5g/d）且肾功能正常的患者预后好。加拿大（n=184）、意大利（n=78）和芬兰（n=101）的研究结果显示，在无症状

蛋白尿且肾功能正常（>60ml/min/1.73m2）的患者（分别占28%，23%和17%）仅有少数发展为持续的肾功能不全（分别为6%，0%和24%；分别随访70，104和59个月）。但这些研究仍有其缺陷，如病例数较少，随访时限较短。因此，对这些病例仍需对血压、蛋白尿和肾功能进行长期追踪。对于这些低危患者推荐采用ACEI类药物使血压控制在正常范围和减少蛋白尿，而不推荐使用免疫抑制治疗。

⒉高危患者的治疗

⑴严重蛋白尿（>3.5g/d）而肾功能正常的患者的治疗糖皮质激素在诱导膜性肾病患者NS的缓解或保护肾功能方面，无论是短期还是长程隔天口服均无益处，故不应单独使用。美国成人特发性NS协作研究报道：隔日大剂量强的松（100 - 150 mg，根据体重计算）8周短期治疗能使肾功能恶化速度显著减慢。但由于随访期短，对照组的预期疗效较差，引起人们对这项研究结果的争议。但有些作者继续推荐这一相对安全的治疗方案治疗早期NS型的膜性肾病。英国医学研究院重复了美国的研究，不仅患者例数增多，且随访时间也延长（最短为3年）。结果未能发现3年内，短期糖皮质激素对肾功能和尿蛋白排泄有任何明显的疗效，仅在治疗早期3 – 6个月时，对尿蛋白排泄和血浆白蛋白有轻度的治疗效果。多伦多肾小球肾炎研究组的研究采用更长疗程（6个月）、低剂量（45 mg / m2）、隔日口服强的松的疗法。48个月后，未见有明显的肌酐清除率下降，部分或完全缓解的患者的比例也无明显改变，未见任何早期治疗有效的报道。

皮质激素联用细胞毒药物在此类患者中已被证明有益。其中最有说服力的证据是Ponticelli等最近发表的一个前瞻性随机对照的6个月皮质激素和苯丁酸氮芥周期性治疗（意大利方案）的10年试验的结果。此意大利方案包括在疗程的第1，3，5个月的头3天静脉滴注甲基强的松龙1g，接着的27天口服强的松0.4 mg/kg/d；在第2，4，6个月口服苯丁酸氮芥0.2 mg/kg/d（重复治疗3个周期，总疗程为6个月）。在开始治疗时，所有患者均存在NS，且肾功能正常。10年的追踪观察发现，治疗组不仅在NS的缓解率（治疗组有58%在随访期蛋白尿保持在非NS性，而对照的非治疗组仅22%）还是肾脏10年存活率（治疗组仅有8%进入肾功能衰竭，而非治疗组有40%）都有显著增加。但疑问的是本试验中对照组10年肾功能衰竭的发生率为40%，远高于许多关于特发性膜性肾病的自然病程研究中所报道的发生率（10%-30%）。

联合应用环磷酰胺治疗膜性肾病的临床研究有几个，但与苯丁酸氮芥相比规模小，且随访期短。Ponticelli近期发表了在87例严重蛋白尿而肾功能正常的特发性膜性肾病患者中随机采用皮质激素和苯丁酸氮芥周期性治疗的意大利方案和用口服环磷酰胺2.5mg/kg/d替代苯丁酸氮芥的相似方案，结果这两组蛋白尿完全和部分缓解率分别为82%和93%，2年内复发率分别为30.5%和25%。苯丁酸氮芥组有14%不能完成整个疗程，而环磷酰胺组为5%。环磷酰胺组少出现严重的副作用。在随访的3年内两组的肾功能都保持在正常。因此，本研究提出环磷酰胺和苯丁酸氮芥都可用于特发性膜性肾病缓解蛋白尿和延缓肾功能进展的治疗。

⑵严重蛋白尿（>3.5g/d）而肾功能不全的患者的治疗许多研究都有应用以上相似的免疫抑制治疗方案来治疗肾功能不全的患者，希望能延缓肾功能衰竭的进展。但这些研究多是小样本、非对照性的，因此难以用这些结果来指导临床中具体病人的治疗。已有研究证明，单独使用皮质激素对于合并肾功能不全的特发性膜性肾病患者不能起到延缓肾功能进展的作用。

Mathieson等发现甲基强的松龙和苯丁酸氮芥交替治疗的意大利方案用在合并有肾功能不全的特发性膜性肾病患者，可以改善患者的肾功能（此组患者治疗前的血肌酐在122μmol/L至312 μmol/L之间）。Warwick等报道了此方案治疗21例患者（治疗前血肌酐介于180μmol/L至480μmol/L），结果有11例患者肾功能有改善，但有10例患者肾功能仍出现恶化。因此，有学者提出苯丁酸氮芥联合皮质激素治疗对延缓肾功能有效，但由于在肾功能不全时患者对免疫抑制剂耐受性下降，因此要注意适当减少免疫抑制剂，尤其是细胞毒药物的剂量。

应用环磷酰胺治疗伴肾功能不全的严重膜性肾病患者的疗效不多，且结果各异。Falk等在18例进行性肾功能衰竭的患者进行随机对照试验，将甲基强的松龙冲击，隔日口服强的松和静脉使用CTX6个月的疗法和单独隔日强的松的疗法相比较，结果发现肾存活率无差别。Jindol等报道在9例血肌酐介于135μmol/L至480μmol/L患者口服CTX2mg/kg/d（通常合用激素）治疗8至34个月，结果有5例血肌酐有所下降。Bruns等在回顾性研究也发现CTX联合强的松治疗1年可改善伴肾功能不全的膜性肾病患者的肾功能。但由于后两项研究缺乏对照，且出现明显的副作用和可能的癌肿的潜在副作用，因而削弱它们的说服力。近期Reihert等使用口服CTX联用强的松，结果发现蛋白尿和肾功能均有所改善，且比苯丁酸氮芥联