离子通道病
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先天性LQTS致病基因的发现，为在分子水平上研 究心律失常开辟了新纪元，并为在临床、细胞和分子 水平的联合研究提供了机会，它将对某些心律失常发 生机制和治疗研究产生深远的影响。
第四节 氯离子通道病
目前发现的氯通道病主要在骨骼肌和肾脏部位。 CLCN1是染色体中与形成骨骼肌细胞氯通道有关的基 因，其突变是引起先天性显性和隐性肌强直的另一 原因。
钠通道分子结构上的有关部门位点发生突变时， 就会严重影响钠通道的正常活动，而出现致命性心 律失常。
所有钠通道基因突变所引起的疾病主要与α-亚单位的基因 改变有关。在心肌细胞，位于染色体3p21-24上的SCN5A基因与 钠通道（hH1）的组成有关。该基因突变是造成人类第3型长QT综合症（LQT3）的根本原因。先天性长Q-T综合症是一种罕 见且致死的心脏电复极化过程异常延长性心律失常，心电图上 QT间期延长，出现室性心律失常、晕厥和瘁死的一种综合症。 与正常结构相比，在由突变SCN5A形成的钠通道α亚单位上， 位于Ⅲ和Ⅳ结构域之间的4和5号片段有脯氨酸、赖氨酸和谷氨 酰胺缺失现象。破坏了通到连接攀与通道的相互作用，使部分 通道变为非失活的形式，通道失活的延迟导致持续的Na+内流， 延长心肌复极时间，导致QT间期延长。
临床上，Ⅲ类抗心律失常药物索他乐尔、E-4031， Ⅰ类抗心律失常药物奎尼丁、普鲁卡因酰胺，其主要 心肌不良反应，可能导致后天获得性QT延长综合症。
KVLQT1、HERG、SCN5A基因突变的分子机制不同， 但在心肌细胞上产生的结果是相同的。不适时钠通道 再次开放（增强内向电流）和延迟整流钾电流下降都 导致心肌细胞复极化过程延迟。因此，先天性LQTS是 由于多基因突变导致心肌细胞膜离子通道功能障碍而 产生的心室复极延长的一组症侯群。
2、LQT2
与LQT1同属钾通道病，但由HERG基因突变引起， 与心室肌主要复极钾电流IKr通道形成有关。 LQT2病 人心肌HERG基因突变引起IKr通道蛋白质分子结构异常， 结构域跨膜段S1和S3上多个氨基酸缺失，造成心肌复 极化过程延长。
继发性LQTS：
继发性LQTS和遗传性LQTS有相同的发病机制：即 由任何导致外向延迟钾电流减小和/或内向钠电流增 强的因素所致。
肾结石症也与肾氯通道基因突变有关。隐性肾 结石、高钙肾结石、低血磷性佝偻病是由于染色体 wk.baidu.com遗传特性改变所致。高钙肾结石是一种先天性肾 钙质沉积病，它与一种CICN5的肾脏氯通道基因突变 而造成通道功能失调有关，从而引起肾脏对水及多
种阴阳离子的调节障碍。
在人的心房肌及豚鼠、大鼠的心室肌上也证明 了囊性纤维变性调节因子（CFTR）的存在。细胞囊 性纤维化症（cystic fibrosis,CF）就是一种与CF跨膜 电导调质有关的基因病变所引起的，是人类较常见
LQT与一些基因的突变或缺失有关，这些基因分 别命名为LQT1---LQT4。
LQT1，LQT2是主要的心脏钾通道病。
LQT3是心脏的钠通道病。
LQT4已经定位，但尚未克隆成功。该基因缺陷会 引起心肌细胞复极异常，伴有明显的窦性心动过缓。 LQT4与一种Ca2+或钙调蛋白的蛋白酶Ⅱ有关，后者在 胞浆中Ca2+升高时被激活。发生遗传性变异后可改变 复极时的正常电流，导致LQT综合征。
细胞膜上电压调控性钠、钙、钾和氯离子通道功 能改变与先天性和后天性疾病发生之间的关系，对于 离子通道基因缺陷、功能改变与某些疾病关系的研究， 将可更新在离子通道生理学、病理学和分子遗传学等 方面的知识，有助于开辟离子通道病治疗新途径。
90年代以来发现的主要离子通道病
通道病类型 部位
基因表达
病名
钠通道病 心脏
氯通道病 骨骼肌 病
CIC-1
隐性和显性先天性肌强直
肾脏
CIC-5
先天性钙质沉淀症
配体门控
nACh受体自身免疫性损害 重症肌无力
第一节 钠通道病
钠通道基因突变所引起的心律失常，其原因可 分为：
基于通道活动的失活异常（不完全失活）；
基于通道激活异常（Ina降低）；
基于细胞膜上通道的数量减少（合成、运输及 表达障碍。
的致死性遗传病之一。CFTR基因病变可造成内 皮组织细胞氯离子转运障碍，最终将导致呼吸 系统、生殖系统及肠道内皮细胞液体分泌紊乱， 及汗腺的盐份重吸收障碍。
囊性纤维化
囊性纤维化（CF）是一种致死性的常染色体隐 性遗传的外分泌腺疾病。CF的主要临床症状为胃肠 和胰腺功能紊乱，进行性支气管扩张和呼吸衰竭。 CF是CF跨膜电导调节因子（CFTR）基因突变所致。 CFTR功能为低电导的Cl-离子通道，受cAMP和ATP 的调节，同时可影响其它膜通道的活性。200多种突 变均可导致CFTR Cl-离子通道功能缺陷，可通过4 种机制影响Cl-跨膜转运。
肌强直和周期性麻痹
myotonia and periodic paralysis
肌 强 直 与 周 期 性 麻 痹 （ myotonia and periodic paralysis）是一组遗传性肌病，其先天性功能缺陷为 肌纤维的电生理改变。骨骼肌钠离子α亚单位的突变 会引起肌强直和周期性麻痹。
肌强直和周期性麻痹
hH1
骨骼肌
第3型先天性Q-T延长综合症 高血钾周期性麻痹
SKm-1
钾恶化性肌强直 先天性肌强直
钙通道病 中枢神经系统 骨骼肌
P型 Q型
L型Ca2+通道
脊髓小脑共济失调 家族性半身不遂伴偏头痛
低血钾周期性麻痹
钾通道病 心脏 症
神经系统
KvLQT1和HERG KCNA1
第1、2型先天性Q-T延长综合 发作性共济失调伴痉挛
根据发作时的血清钾浓度，临床上将周期性麻痹分为：
高钾性周期性麻痹（Hyper PP）：临床表现多样。 低钾性周期性麻痹（Hypo PP）：因编码DHP受体α亚单位的 基因点突变引起，与肌强直无关。
先天性肌强直（paramyotonia congenita,PMC）的特征为 因重运动而加剧的肌强直以及因寒冷而恶化的肌僵硬，属于 Hyper PP--PMC综合症。原因：SCN4A或邻近的某些基因的遗 传缺陷所致。
第二节 钙通道病
钙通道广泛存在于机体的不同类型组织细胞中， 通常由α1、α2、β、γ、δ五个亚单位构成。钙通道病 了解较多的是先天性低血钾性周期性肌麻痹症。患者 染色体12P13.2-pter上CACNL1A1基因突变， α1亚单 位中结构域Ⅱ的S4片段（Ⅱ4）和结构域Ⅳ的S4片段 （IⅤ4）上原有的精氨酸被组氨酸所取代，最终造成 由该突变基因所形成的L型钙通道的失活功能异常而 引起骨骼肌兴奋-收缩偶联过程减弱，产生肌肉收缩 无力而麻痹。
发作性共济失调伴肌阵挛是迄今已知的神经系统 钾离子通道病。由细胞染色体12p13上形成Kv1.1有关 的KCNA1基因缺陷所致。在神经元细胞，Kv1.1功能 低下或丧失可使膜复极电流减弱，细胞容易出现反复 放电，从而造成神经-肌肉运动失调。
1、LQT1
KVLQT1 和 MinK （ 膜 上 存 在 的 钾 通 道 调 节 蛋 白 ， 本身不产生钾电流成分）两基因共同调控心室肌复 极化过程中起重要作用的延迟整流钾电流（IK）的缓 慢激活成分IKs。LQT1是由于KVLQT1基因突变，使心 肌KVLQT1蛋白失去和MinK蛋白的相互作用，心室复 极减慢，造成QT延长。
第八章 离子通道病 Ion Channelpathies
定义: 离子通道结构的缺陷所引起的疾病.又称离 子通道缺陷性疾病。
与信号传导相关的离子通道获得性或遗传性的结 构和功能改变,均可能导致响应的信号传导异常,引起 某种疾病或参与疾病的发病过程。如；
肌肉型nAch受体自身免疫性损害-----重症肌无力； CI-通道CIC1基因缺陷-----先天性肌强直： Ryarodine受体缺陷------恶性高热易感性
第三节 钾通道病
在先天性心肌复极延长综合症（LQ-T综合症）中， 第1型和第2型（LQT1或LQT2）病人心肌细胞中，位 于染色体11p15.5和7q35-36上的KvLQT1基因和HERG 基因发生突变，分别与IKr和IKs两种延迟型整流外向 钾电流的通道功能低下有关。
LQT1和LQT2是主要的心脏钾通道病。在心肌复 极化过程过度延长时，心脏可出现一种由早后去极化 异常电活动而诱发的致死性 转型室性心律失常。
IKs
遗传性LQTS的分类与特性
mink
LQT亚型
LQT1 性
LQT2 性
LQT3 性
JLN 体隐性
染色体 变异基因 11p15.5 KVLQT1
7q35-36 HERG
3q21-24 SCN5A
?
?
通道蛋白质
遗传形态
K+通道
常染色体显
K+通道
常染色体显
Na+通道 常染色体显
? HER常G染色 IKr
第四节 氯离子通道病
目前发现的氯通道病主要在骨骼肌和肾脏部位。 CLCN1是染色体中与形成骨骼肌细胞氯通道有关的基 因，其突变是引起先天性显性和隐性肌强直的另一 原因。
钠通道分子结构上的有关部门位点发生突变时， 就会严重影响钠通道的正常活动，而出现致命性心 律失常。
所有钠通道基因突变所引起的疾病主要与α-亚单位的基因 改变有关。在心肌细胞，位于染色体3p21-24上的SCN5A基因与 钠通道（hH1）的组成有关。该基因突变是造成人类第3型长QT综合症（LQT3）的根本原因。先天性长Q-T综合症是一种罕 见且致死的心脏电复极化过程异常延长性心律失常，心电图上 QT间期延长，出现室性心律失常、晕厥和瘁死的一种综合症。 与正常结构相比，在由突变SCN5A形成的钠通道α亚单位上， 位于Ⅲ和Ⅳ结构域之间的4和5号片段有脯氨酸、赖氨酸和谷氨 酰胺缺失现象。破坏了通到连接攀与通道的相互作用，使部分 通道变为非失活的形式，通道失活的延迟导致持续的Na+内流， 延长心肌复极时间，导致QT间期延长。
临床上，Ⅲ类抗心律失常药物索他乐尔、E-4031， Ⅰ类抗心律失常药物奎尼丁、普鲁卡因酰胺，其主要 心肌不良反应，可能导致后天获得性QT延长综合症。
KVLQT1、HERG、SCN5A基因突变的分子机制不同， 但在心肌细胞上产生的结果是相同的。不适时钠通道 再次开放（增强内向电流）和延迟整流钾电流下降都 导致心肌细胞复极化过程延迟。因此，先天性LQTS是 由于多基因突变导致心肌细胞膜离子通道功能障碍而 产生的心室复极延长的一组症侯群。
2、LQT2
与LQT1同属钾通道病，但由HERG基因突变引起， 与心室肌主要复极钾电流IKr通道形成有关。 LQT2病 人心肌HERG基因突变引起IKr通道蛋白质分子结构异常， 结构域跨膜段S1和S3上多个氨基酸缺失，造成心肌复 极化过程延长。
继发性LQTS：
继发性LQTS和遗传性LQTS有相同的发病机制：即 由任何导致外向延迟钾电流减小和/或内向钠电流增 强的因素所致。
肾结石症也与肾氯通道基因突变有关。隐性肾 结石、高钙肾结石、低血磷性佝偻病是由于染色体 wk.baidu.com遗传特性改变所致。高钙肾结石是一种先天性肾 钙质沉积病，它与一种CICN5的肾脏氯通道基因突变 而造成通道功能失调有关，从而引起肾脏对水及多
种阴阳离子的调节障碍。
在人的心房肌及豚鼠、大鼠的心室肌上也证明 了囊性纤维变性调节因子（CFTR）的存在。细胞囊 性纤维化症（cystic fibrosis,CF）就是一种与CF跨膜 电导调质有关的基因病变所引起的，是人类较常见
LQT与一些基因的突变或缺失有关，这些基因分 别命名为LQT1---LQT4。
LQT1，LQT2是主要的心脏钾通道病。
LQT3是心脏的钠通道病。
LQT4已经定位，但尚未克隆成功。该基因缺陷会 引起心肌细胞复极异常，伴有明显的窦性心动过缓。 LQT4与一种Ca2+或钙调蛋白的蛋白酶Ⅱ有关，后者在 胞浆中Ca2+升高时被激活。发生遗传性变异后可改变 复极时的正常电流，导致LQT综合征。
细胞膜上电压调控性钠、钙、钾和氯离子通道功 能改变与先天性和后天性疾病发生之间的关系，对于 离子通道基因缺陷、功能改变与某些疾病关系的研究， 将可更新在离子通道生理学、病理学和分子遗传学等 方面的知识，有助于开辟离子通道病治疗新途径。
90年代以来发现的主要离子通道病
通道病类型 部位
基因表达
病名
钠通道病 心脏
氯通道病 骨骼肌 病
CIC-1
隐性和显性先天性肌强直
肾脏
CIC-5
先天性钙质沉淀症
配体门控
nACh受体自身免疫性损害 重症肌无力
第一节 钠通道病
钠通道基因突变所引起的心律失常，其原因可 分为：
基于通道活动的失活异常（不完全失活）；
基于通道激活异常（Ina降低）；
基于细胞膜上通道的数量减少（合成、运输及 表达障碍。
的致死性遗传病之一。CFTR基因病变可造成内 皮组织细胞氯离子转运障碍，最终将导致呼吸 系统、生殖系统及肠道内皮细胞液体分泌紊乱， 及汗腺的盐份重吸收障碍。
囊性纤维化
囊性纤维化（CF）是一种致死性的常染色体隐 性遗传的外分泌腺疾病。CF的主要临床症状为胃肠 和胰腺功能紊乱，进行性支气管扩张和呼吸衰竭。 CF是CF跨膜电导调节因子（CFTR）基因突变所致。 CFTR功能为低电导的Cl-离子通道，受cAMP和ATP 的调节，同时可影响其它膜通道的活性。200多种突 变均可导致CFTR Cl-离子通道功能缺陷，可通过4 种机制影响Cl-跨膜转运。
肌强直和周期性麻痹
myotonia and periodic paralysis
肌 强 直 与 周 期 性 麻 痹 （ myotonia and periodic paralysis）是一组遗传性肌病，其先天性功能缺陷为 肌纤维的电生理改变。骨骼肌钠离子α亚单位的突变 会引起肌强直和周期性麻痹。
肌强直和周期性麻痹
hH1
骨骼肌
第3型先天性Q-T延长综合症 高血钾周期性麻痹
SKm-1
钾恶化性肌强直 先天性肌强直
钙通道病 中枢神经系统 骨骼肌
P型 Q型
L型Ca2+通道
脊髓小脑共济失调 家族性半身不遂伴偏头痛
低血钾周期性麻痹
钾通道病 心脏 症
神经系统
KvLQT1和HERG KCNA1
第1、2型先天性Q-T延长综合 发作性共济失调伴痉挛
根据发作时的血清钾浓度，临床上将周期性麻痹分为：
高钾性周期性麻痹（Hyper PP）：临床表现多样。 低钾性周期性麻痹（Hypo PP）：因编码DHP受体α亚单位的 基因点突变引起，与肌强直无关。
先天性肌强直（paramyotonia congenita,PMC）的特征为 因重运动而加剧的肌强直以及因寒冷而恶化的肌僵硬，属于 Hyper PP--PMC综合症。原因：SCN4A或邻近的某些基因的遗 传缺陷所致。
第二节 钙通道病
钙通道广泛存在于机体的不同类型组织细胞中， 通常由α1、α2、β、γ、δ五个亚单位构成。钙通道病 了解较多的是先天性低血钾性周期性肌麻痹症。患者 染色体12P13.2-pter上CACNL1A1基因突变， α1亚单 位中结构域Ⅱ的S4片段（Ⅱ4）和结构域Ⅳ的S4片段 （IⅤ4）上原有的精氨酸被组氨酸所取代，最终造成 由该突变基因所形成的L型钙通道的失活功能异常而 引起骨骼肌兴奋-收缩偶联过程减弱，产生肌肉收缩 无力而麻痹。
发作性共济失调伴肌阵挛是迄今已知的神经系统 钾离子通道病。由细胞染色体12p13上形成Kv1.1有关 的KCNA1基因缺陷所致。在神经元细胞，Kv1.1功能 低下或丧失可使膜复极电流减弱，细胞容易出现反复 放电，从而造成神经-肌肉运动失调。
1、LQT1
KVLQT1 和 MinK （ 膜 上 存 在 的 钾 通 道 调 节 蛋 白 ， 本身不产生钾电流成分）两基因共同调控心室肌复 极化过程中起重要作用的延迟整流钾电流（IK）的缓 慢激活成分IKs。LQT1是由于KVLQT1基因突变，使心 肌KVLQT1蛋白失去和MinK蛋白的相互作用，心室复 极减慢，造成QT延长。
第八章 离子通道病 Ion Channelpathies
定义: 离子通道结构的缺陷所引起的疾病.又称离 子通道缺陷性疾病。
与信号传导相关的离子通道获得性或遗传性的结 构和功能改变,均可能导致响应的信号传导异常,引起 某种疾病或参与疾病的发病过程。如；
肌肉型nAch受体自身免疫性损害-----重症肌无力； CI-通道CIC1基因缺陷-----先天性肌强直： Ryarodine受体缺陷------恶性高热易感性
第三节 钾通道病
在先天性心肌复极延长综合症（LQ-T综合症）中， 第1型和第2型（LQT1或LQT2）病人心肌细胞中，位 于染色体11p15.5和7q35-36上的KvLQT1基因和HERG 基因发生突变，分别与IKr和IKs两种延迟型整流外向 钾电流的通道功能低下有关。
LQT1和LQT2是主要的心脏钾通道病。在心肌复 极化过程过度延长时，心脏可出现一种由早后去极化 异常电活动而诱发的致死性 转型室性心律失常。
IKs
遗传性LQTS的分类与特性
mink
LQT亚型
LQT1 性
LQT2 性
LQT3 性
JLN 体隐性
染色体 变异基因 11p15.5 KVLQT1
7q35-36 HERG
3q21-24 SCN5A
?
?
通道蛋白质
遗传形态
K+通道
常染色体显
K+通道
常染色体显
Na+通道 常染色体显
? HER常G染色 IKr