第十八章新药研究概论
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新药的研发概论演示文稿
确定了所研究的靶分子后，对靶 分子的结构、配基的结合部位、 结合强度以及所产生的功能等所 进行的研究。通过研究要弄清楚 酶或受体和配基结合后产生功能 的强度和持续时间以及激动剂和 拮抗剂之间的活性差别。
先导化合物的寻找和发现
在对靶分子研究和认识的基础上开展的工作。在选定靶分子后， 接着要寻找对靶分子有较高亲和力、能产生较高活性和选择性的 先导化合或生理影响能力；而选择性表示配基识别所作用，靶分 子，而不喝其他分子产生相互作用的能力。
第二节 新药研究与开发的过程和方法 (Process and Methods of New Drug Research and Development)
现代新药开发，一条漫长的通路
临床数据 分析
注册
充分研究
100-300患 者研究(II期) 候选药物测试30010,000患者 (III期) 候选化 合物
O
NH2
NH
Cl
O
COCl
R Cl O NHFmoc
FmocHN
一、药物发现的过程(Process of Drug Discovery)
● 新药的研究实际是新药发现的过程； ● 在确定了所针对疾病的类型或药物作用受体以后，需要进行先导 化合物的确定和优化； ● 在确定了所针对疾病的类型或药物作用受体以后，需要进行先导 化合物的确定和优化；
● 简单地说，就是发现具有特定治疗作用的新化学实体，将其作为 候选药物进行进一步研究。
对于受体来讲，当一个配体与之相结合发生作用时，可能表现为 激动剂或拮抗剂，但有时也会表现为部分激动剂，这些对新药现 在来讲都是非常重要的。
先导化合物的优化 在确定先导化合物后所展开的进一步研究。对于先导化合物，不 仅要求其具有亲和性、一定的活性和选择性，还应该具有较好的 生物利用度、化学稳定性以及对代谢的稳定性。影响这些特性的 是化合物内在的理化性质。开展对先导化合物的结构优化，目的 是为了获得药效最佳、副作用最少的新化学实体。
第四篇第18-26章性功能兴奋剂(《新编新药物学》)
第四篇性功能兴奋剂第十八章概述第一节性兴奋剂渊源如前所述，药物对人类性功能的影响不仅可以造成性功能的低下或减退，而且或许还可能导致性功能的增强或亢进。
有的药物在不同剂量时可以对人类性功能产生不同的影响，如雄激素制剂小剂量可以引起性功能增强，而较大剂量或长期应用时则会降低或抑制性功能。
当机体处于不同的机能状况时，如对于性功能低下症患者，血睾丸酮值低于正常值时，给予雄激素可以使患者的性功能恢复至正常水平。
甚至利用某些药物（如CPA、安宫黄体酮等）可导致性功能低下的作用，反过来治疗性欲亢进、性变态病症或性犯罪。
相反，利用某些药物可兴奋或增强性功能的作用，治疗性功能减退症，这也是本章所要讨论的内容。
近几个世纪以来，人们一直怀着浓厚的兴趣孜孜不倦地在寻求着能够增强性欲和性乐趣的药物，然而，无数临床客观资料至今仍然很难说明存在着真正的、适合于各种情况的性兴奋剂。
究其原因，可能是由于在不同人之间或同一个人在不同时间（或状态）内，药物在性功能方面的效应都是千变万化的；由于药物应用而产生的主观感觉同样也会差别巨大；由于筛选性兴奋剂的实验模型及对性兴奋剂的临床评价实际存在着的困难，而造成有特效的、公认的性兴奋剂难以寻觅和得到确认。
可能兴奋或增强性功能的药物，常被称之为性兴奋剂（Sexual Stimulant），又可称为催欲药（春药，Aphrodisiacs）、壮阳（Invigorate Yang）药、强精药，媚药，等等。
这些性兴奋剂和前述的性抑制药（制欲剂，Anaphrodisiacs）均属于性药的范畴。
性兴奋剂具有激发或诱发人类性欲的作用（The Aphrodisiac Effects），在中医则称为壮阳，即应用温补肾阳的中药或方剂后可以促进男性性机能性机能的作用。
在民间或临床实际应用时，某些性兴奋剂用于治疗性功能障碍的历史，可迫溯到几个世纪之前。
例如，矿物性中药阳起石（Actinolite）一般归于补阳药类，为治疗阳萎（亦称“阴萎”）证的要药，最早收藏于《神农本草经》。
第一章新药研究与开辟概论精华课件
7.药学研究资料综述、 8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工
艺的研究资料及文献资料、 9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料、 10.质量研究工作的试验资料及文献资料、 11.药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品、 12.样品的检验报告书、 13.辅料的来源及质量标准、 14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料、 15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标
影响的试验资料及文献资料、 23.致突变试验资料及文献资料、 24.生殖毒性试验资料及文献资料、 25.致癌试验资料及文献资料、 26.依赖性试验资料及文献资料、 27.动物药代动力学试验资料及文献资料。
临床II期：在病人的身上进行的临床研究，主要是确 定试验药品的药效学作用，通过和抑制对照药品进 行比较，了解其治疗价值和安全性，确立新药的适 应症和最佳疗效方案（剂量、给药途径、给药次数、 疗程等），考察新药的不良反应及其危险性。
临床III期：通过随机，双盲对照实验的方法，扩大新
药的药效研究的临床试验。新药申请（NDA）
药物的质量标准在不影响药物的疗效，不产生 严重毒副作用的原则下制订，便于药物的制造、 贮存和生产，确定有效成分的含量和杂质的限 度指标。
药物的质量标准
《中华人民共和国药典》；药典就是国家控制 药品质量的标准，是管理药物生产、检验、供 应和销售及使用的依据，具有法律的约束力。
未列入国家药典的药品，必须按经国家批准的 《国家药品标准》
*神农尝百草——经验性，无意识的 *动物实验的应用——自主性，有意识的(不足之处
在于：实验时间长，劳动强度大，操作技术要求 高，受试样品的量大。)
* 现 代 药 物 筛 选 —— 高 通 量 药 物 筛 选 （ high throughput screening，HTS）(筛选模型为酶、受 体、功能蛋白等）体外模型－细胞、器官以及动 物模型－转基因动物。
艺的研究资料及文献资料、 9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料、 10.质量研究工作的试验资料及文献资料、 11.药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品、 12.样品的检验报告书、 13.辅料的来源及质量标准、 14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料、 15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标
影响的试验资料及文献资料、 23.致突变试验资料及文献资料、 24.生殖毒性试验资料及文献资料、 25.致癌试验资料及文献资料、 26.依赖性试验资料及文献资料、 27.动物药代动力学试验资料及文献资料。
临床II期：在病人的身上进行的临床研究，主要是确 定试验药品的药效学作用，通过和抑制对照药品进 行比较，了解其治疗价值和安全性，确立新药的适 应症和最佳疗效方案（剂量、给药途径、给药次数、 疗程等），考察新药的不良反应及其危险性。
临床III期：通过随机，双盲对照实验的方法，扩大新
药的药效研究的临床试验。新药申请（NDA）
药物的质量标准在不影响药物的疗效，不产生 严重毒副作用的原则下制订，便于药物的制造、 贮存和生产，确定有效成分的含量和杂质的限 度指标。
药物的质量标准
《中华人民共和国药典》；药典就是国家控制 药品质量的标准，是管理药物生产、检验、供 应和销售及使用的依据，具有法律的约束力。
未列入国家药典的药品，必须按经国家批准的 《国家药品标准》
*神农尝百草——经验性，无意识的 *动物实验的应用——自主性，有意识的(不足之处
在于：实验时间长，劳动强度大，操作技术要求 高，受试样品的量大。)
* 现 代 药 物 筛 选 —— 高 通 量 药 物 筛 选 （ high throughput screening，HTS）(筛选模型为酶、受 体、功能蛋白等）体外模型－细胞、器官以及动 物模型－转基因动物。
第1章新药研究与开发概论.
药品通用名也是药典中使用的名称。
实用性是指该药品发明能够创造或者使用，并且 能够产生积极效果。
（4）专利的保护
我国专利实行的是早期公开、延迟审查制度，在 专利自申请日起到专利权保护期限的20年中，有 三个不同的阶段。
① 双方互不干涉的过渡期：指从专利申请之后到公 开之前的时间。
② 临时保护期：指专利申请公开后到专利授权之前 的时间。 ③ 保护期：指专利授权以后的有效时间内。任何单 位或个人未经专利权人许可，都不得实施其专利.
对乙酰氨基酚的合成工艺研究
(1) HO HNO3 H2 SO4 HO NO2 HO NH2 Ac2 O (2) NO2 Pt 贵金属铂 Ac2 O O NH 4OH C CH3 HCl NOH C CH3 NHOH HO NHCOCH3
(3) HO
HO
HO
路线1：邻硝基酚副产物难以避免。 路线2：需要贵金属铂；第二步重排不易控制。 路线3：苯酚经Fries重排得对羟基苯乙酮，再和羟胺反 应形成肟，经Beckman重排得到对乙酰氨基酚。
在完成了所有的研究后，研发机构或制药公司将
研究资料整理后向所在国家的管理部门提出新药
申请(New Drug Application, NDA)，还需 要数月或数年获批准后才可能上市。
第二节 药物合成研究和质量标准
（The Synthetic Research and Quantity Standard of Drugs）
新药的开发阶段是居于新药的发现研究和市场化
之间的重要过程。这一阶段主要分为二个部分，
前期开发和后期开发。
进入新药研究与开发阶段的具有一定活性的新化 合物称之为研究中的新药（Investigating New Drugs，IND）。
实用性是指该药品发明能够创造或者使用，并且 能够产生积极效果。
（4）专利的保护
我国专利实行的是早期公开、延迟审查制度，在 专利自申请日起到专利权保护期限的20年中，有 三个不同的阶段。
① 双方互不干涉的过渡期：指从专利申请之后到公 开之前的时间。
② 临时保护期：指专利申请公开后到专利授权之前 的时间。 ③ 保护期：指专利授权以后的有效时间内。任何单 位或个人未经专利权人许可，都不得实施其专利.
对乙酰氨基酚的合成工艺研究
(1) HO HNO3 H2 SO4 HO NO2 HO NH2 Ac2 O (2) NO2 Pt 贵金属铂 Ac2 O O NH 4OH C CH3 HCl NOH C CH3 NHOH HO NHCOCH3
(3) HO
HO
HO
路线1：邻硝基酚副产物难以避免。 路线2：需要贵金属铂；第二步重排不易控制。 路线3：苯酚经Fries重排得对羟基苯乙酮，再和羟胺反 应形成肟，经Beckman重排得到对乙酰氨基酚。
在完成了所有的研究后，研发机构或制药公司将
研究资料整理后向所在国家的管理部门提出新药
申请(New Drug Application, NDA)，还需 要数月或数年获批准后才可能上市。
第二节 药物合成研究和质量标准
（The Synthetic Research and Quantity Standard of Drugs）
新药的开发阶段是居于新药的发现研究和市场化
之间的重要过程。这一阶段主要分为二个部分，
前期开发和后期开发。
进入新药研究与开发阶段的具有一定活性的新化 合物称之为研究中的新药（Investigating New Drugs，IND）。
药物化学新药研究与开发概论
Later phase: all clinical trials, dealing with all data obtained from preclinical and clinical research, optimizing chemical process of drug preparation.
药物纯度的意义
一般化学品，只考虑由杂质的存在可能引起的 会影响其使用目的和范围的化学变化，而不考 虑这些杂质所引起的生理作用。
药物中的杂质可能会带来非治疗活性的毒副作 用。
化学药品和试剂不能作为药物直接使用。
药物的质量标准
有两个重要的指征，一是药物的纯度，即有效 成分的含量；另一是药物的杂质限度。
组合化学 （ Combinatorial
C是he一m种i新st的ry合）成策略。
指在某一时间合成大量的化合物，并进行生物 活性测试，然后对其中最有可能的化合物进行 分离、鉴定，以进一步开发。
这种合成方法的原理是基于用一系列组建模块 （ Building block ），进行可能的组合，从而 产生大量的化合物。
临床研究必须在符合 GCP （ Good Clinic Practice ）的条件下进行。
第二节
药物合成研究和质量标 准
1 、 The Synthetic Research of Drugs
Supply sufficient samples to preclinical research and clinical trials.
药物的质量标准在不影响药物的疗效，不产生 严重毒副作用的原则下制订，便于药物的制造 、贮存和生产，确定有效成分的含量和杂质的 限度指标。
药物的质量标准
Research and development for most of the medicines available today has required 12-24 years for a single new medicine.
药物纯度的意义
一般化学品，只考虑由杂质的存在可能引起的 会影响其使用目的和范围的化学变化，而不考 虑这些杂质所引起的生理作用。
药物中的杂质可能会带来非治疗活性的毒副作 用。
化学药品和试剂不能作为药物直接使用。
药物的质量标准
有两个重要的指征，一是药物的纯度，即有效 成分的含量；另一是药物的杂质限度。
组合化学 （ Combinatorial
C是he一m种i新st的ry合）成策略。
指在某一时间合成大量的化合物，并进行生物 活性测试，然后对其中最有可能的化合物进行 分离、鉴定，以进一步开发。
这种合成方法的原理是基于用一系列组建模块 （ Building block ），进行可能的组合，从而 产生大量的化合物。
临床研究必须在符合 GCP （ Good Clinic Practice ）的条件下进行。
第二节
药物合成研究和质量标 准
1 、 The Synthetic Research of Drugs
Supply sufficient samples to preclinical research and clinical trials.
药物的质量标准在不影响药物的疗效，不产生 严重毒副作用的原则下制订，便于药物的制造 、贮存和生产，确定有效成分的含量和杂质的 限度指标。
药物的质量标准
Research and development for most of the medicines available today has required 12-24 years for a single new medicine.
第一章 新药研究概论
– – – – – –
已知化学物用作新药 已上市药物结构改造——me-too药 已上市药物延伸性研究——新剂型、新适应症 新复方制剂 新中药 新工艺、新辅料
（二）药品研发的竞与风险 • 新药开发：高投入
一个有价值的新药，往往需要花费10－ 12年的时间，平均耗资大约在10亿美元 左右
药物研发的漫长道路
临床前安全性 临床药理学与安全性
1-2 产品
发现
探索研究
充分研究
I期 期
0 5
II期 期
10
III期 期
15
想法
11 - 15 Years
药物
全新药物的研发难度加大
FDA新药申请 全新化学药物 2002年 78个 18个 2003年 72个 21个
历年上市的全新化学药物数目
60
53
50
39
40
35 30 30 28 26 25 22 27 24 21 17
估计值
来源：PhIIC
做临床的费用高达3 做临床的费用高达3～5亿美元 进入Ⅱ期临床时还有4/5的淘汰率 进入Ⅱ期临床时还有4/5的淘汰率 10个品种上市只有 10个品种上市只有3个可以盈利 个品种上市只有3
几起重大药害事件 磺胺酏事件 反应停事件
四、新药开发程序
靶 标 鉴 定 及 确 证 先 药 导 物 化 候 合 选 物 物 发 现 预 临 床 研 试 验 究 批 审 临 床 新 药
第一章 新药研究概论
本章内容
新药研究现状 各国关于新药的定义 药品研究开发的特点 新药开发程序 新药设计的发展趋势
一、我国新药研究的现状
1、医药产业具有巨大的经济利益 2001年，全球药品销售额为3500亿美元； 2010年，预计将达6800亿美元。 2、我国医药工业发展迅速 • 总产值年均增长率超过17% • 2000年，共有药品生产企业6000多家 2004年6月，通过GMP认证，在生产企业3101家 • 可生产化学原料药1500多种 • 制剂品种规格4000多种
药物化学--新药的研究与开发简介 ppt课件
能写出新药开发基本途径，先导化合物、 前药、软药的定义，先导化合物发掘的基 本途径与优化的基本方法，有机药物化学 结构修饰的目的与基本方法
学习目标
能应用结构修饰的基本原理与方法解决药 物临床应用出现的问题
能解释药物结构修饰前后的不同点和对其 临床应用的意义
本章结构图
新药的研究与开发简介 先导化合物的发掘 先导化合物的优化
第一节 先导化合物的发掘
科学合理地发现或发明新药的首要过程是药物分子设 计：指通过科学的构思和科学的方法，提出具有特定药 理活性的新化学实体(new chemical entities, NCE) 或新化合物结构，即新分子实体（new molecular entilies, NME），因此先导化合物的发掘便成为现代 新药研究的出发点。
有机药物的化学结构修饰 同步测试 实训项目
药物化学研究的中心问题之一，是设计并合成 具有预期药理作用的化合物，即研制新药。其基本 思路是：在提高筛选命中率的前提下，发现活性化 合物，运用药物构效关系规律，寻求新的显效结构 或结构类型，预计和获得高效低毒的新药。研究这 些问题的内容和方法，便是新药研发的基本途径和 方法，简称新药设计(Drug Design)。
从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物
这是取得天然活性物质的重要途径。例如从海洋 中采集的海鞘类、贝类、海绵等的海洋无脊椎动物， 以及硅藻、蓝藻、绿藻类的海洋浮游生物，生息在海 洋里面的菌类等等都是科学家寻求生物活性物质的很 好材料。
从微生物的代谢产物中 发现生物活性物质获得先导化合物
这也是一条非常普遍和重要的发现先导化合物的途径。 自1928年弗莱明发现青霉素以来，数以千计的微生物代 谢产物被发现有生物活性物质，如洛伐他汀 （Lovastatin）是从土曲霉菌的发酵产物中分离出的一 种胆固醇生物合成抑制剂。尤其在当今的后基因组时代， 科学家能够利用微生物的基因情报对微生物进行改良， 从而能够控制微生物的发酵过程，最有效的产生出所需 要种类的发酵产物。
《新药研究概论》课件
靶点选择
选择与疾病发病机制相关的靶点，并进行初步验证。
靶点验证
通过生物学实验和计算机模拟等方法，对新靶点进行 功能和结构验证。
靶点作用机制研究
深入探讨靶点在疾病发生发展中的作用机制，为后续 药物设计提供理论依据。
药物筛选与合成
化合物库的建立
01
根据靶点结构和性质，建立相应的化合物库。
药物筛选
02
通过体外和体内实验，对化合物库中的化合物进行活性筛选，
新药研发的目标是发现和开发安全、 有效、质量可控、有自主知识产权的 创新药物，用于预防、治疗和诊断疾 病。
新药研发的流程
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技术 手段，寻找与疾病相关的靶点，并 进行验证。
药物设计与合成
根据靶点结构和生物学特性，设计 并合成新的药物分子。
药物筛选与优化
通过体外和体内试验，筛选出具有 良好药理活性和安全性的候选药物 ，并进行结构优化。
推动科技进步
新药研发需要多学科交叉合作，涉及生物技术、化学、医学等多个领 域，是科技进步的重要推动力。
促进经济发展
新药研发是高技术产业的重要组成部分，对经济增长具有重要贡献。
提升国际竞争力
加强新药研发有助于提升我国在国际医药领域的地位和竞争力，促进 国际合作与交流。
02 新药发现阶段
靶点发现与验证
VS
销售策略
通过学术推广、渠道拓展、价格策略等方 式，提高新药的知名度和市场占有率，促 进销售增长。
05 新药研发的挑战与未来发展
新药研发的挑战
高风险与高投入
新药研发需要经过长时间的试验和验证，投入大量的人力 、物力和财力，但成功率相对较低，回报周期长。
法规与伦理限制
选择与疾病发病机制相关的靶点，并进行初步验证。
靶点验证
通过生物学实验和计算机模拟等方法，对新靶点进行 功能和结构验证。
靶点作用机制研究
深入探讨靶点在疾病发生发展中的作用机制，为后续 药物设计提供理论依据。
药物筛选与合成
化合物库的建立
01
根据靶点结构和性质，建立相应的化合物库。
药物筛选
02
通过体外和体内实验，对化合物库中的化合物进行活性筛选，
新药研发的目标是发现和开发安全、 有效、质量可控、有自主知识产权的 创新药物，用于预防、治疗和诊断疾 病。
新药研发的流程
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技术 手段，寻找与疾病相关的靶点，并 进行验证。
药物设计与合成
根据靶点结构和生物学特性，设计 并合成新的药物分子。
药物筛选与优化
通过体外和体内试验，筛选出具有 良好药理活性和安全性的候选药物 ，并进行结构优化。
推动科技进步
新药研发需要多学科交叉合作，涉及生物技术、化学、医学等多个领 域，是科技进步的重要推动力。
促进经济发展
新药研发是高技术产业的重要组成部分，对经济增长具有重要贡献。
提升国际竞争力
加强新药研发有助于提升我国在国际医药领域的地位和竞争力，促进 国际合作与交流。
02 新药发现阶段
靶点发现与验证
VS
销售策略
通过学术推广、渠道拓展、价格策略等方 式，提高新药的知名度和市场占有率，促 进销售增长。
05 新药研发的挑战与未来发展
新药研发的挑战
高风险与高投入
新药研发需要经过长时间的试验和验证，投入大量的人力 、物力和财力，但成功率相对较低，回报周期长。
法规与伦理限制
中山大学新药研究概论-1,2,3节
第四章药研究概论Outline Of Drug Research)第一节引言(Introduction)新药的创制是一个系统工程，在研究与开发的过程中，涉及了多种学科与领域，包括有分子生物学，生物信息学、分子药理学、药物化学、计算机科学、以及药物分析化学、药理学、毒理学、药剂学、制药工艺学等。
这些环节的有机配合，可以促进新药研制的质量与速度，使创制的新药更具有安全性、有效性和可控性。
安全、可靠和可控性是药物的基本属性。
在一定意义上，这些属性是由药物的化学结构所决定的。
显然，构建药物的化学结构是创制新药的起始点和主要组成部分，药物分子设计(Molecular drug design)则是实现新药创制的主要途径和手段。
所谓药物分子设计是指通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体(new chemical entities，NCE)的分子操作。
近年来，新药的研究与开发虽然有显著的进步，但成功率仍很低，就世界范围统计，创制一个全新药物并上市，一般需要从进行三期临床研究的2．5个候选物中得到，后者则需要6．5个化合物进行临床一期试验,为此，要在21个进行了慢性毒性的化合物中选取，这又需要合成6200个化合物，这全过程需时13年，耗资大约3亿美元。
成功率低的原因是，要求新研制的药物比临床应用的药物的上述性质更为优良，特别对难以治疗的和慢性疾患有更迫切的需求，例如恶性肿瘤，心脑血管病，与衰老相关的疾病，内分泌失调，免疫性疾病，中枢神经系统和病毒性疾病等。
判断疗效的时间长，同时对安全性也要求长时间的试验观察，例如，对慢性毒性和致癌、致畸和致突变、生殖和围产期毒理等试验。
这样，要求新研制的药物在药效学、药代动力学和毒理学等多方面的生物学性质优于已有的药物，需从相当大基数的候选化合物中严格地挑选，以尽可能满足上述的要求。
为了提高这种成功的概率，并尽量降低人力和物力的耗费，采用科学和理性的设计方法是非常必要的。
药物化学MedicinalChemstry
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药物化学MedicinalChemstry
药物化学的任务
(The purpose of medicinal chemistry)
v 1.不断探索研究和开发新药 发现具有进一步研究、开发价值 的先导化合物（Lead Compounds），对其进行结构改造和 优化，创制出疗效好，毒副作用小的新药；改造现有药物或 有效化合物，以期获得更为有效、安全的药物。
v The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
of bioactive compounds
v The MW is over 500; v The lg P is over 5; v There are more than 10 rotary bonds; v There are more than 5 H-bond donors; v There are more than 10 H-bond acceptors.
v The lead compound is a prototype compound that has the desired biological or pharmacological activity, but may have many other undesirable characteristics, for example, high toxicity, other biological activities, insolubility, or metabolism problems.
第十八章药物制剂的稳定性(教案).docx
第十八章药物制剂的稳定性概述药物制剂的稳定性包扌舌化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。
化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应,使药物含量（或效价）、色泽产生变化。
物理稳定性方面，如混悬剂屮药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂, 胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。
生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。
第一节影响中药制剂稳定性的因素及稳定化措施一、药物稳定性的化学动力学基础（一）反应级数研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。
反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。
反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。
在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
降解速度与浓度的关系：-dC/dt=kC"1 •零级反应零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。
零级反应的微分速率方程为：-dC/dt=kO 积分得：C=Co-kotdC/dt为降解速度；k—反应速度常数；c—反应物的浓度；n—反应级数;n=0 为零级反应；”二1为一级反应；斤二2为二级反应，以此类推。
2.—级反应一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。
其速率方程为：・dC/dt= kC积分式为：lgC= -kt/2.303+ lgCo式中，k——一级速率常数，其量纲为［时间卜1。
以lgC与t作图呈宜线，直线的斜率为-k/2.303,截距为lgCoo（-）影响药物化学降解反应速度的因索1.浓度：一级降解反应的速度与制剂中药物浓度成止比2.温度：药物制剂在制备过程中，往往需耍加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度（温升，通常反应速度加快）对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。
3.pH：液体制剂只有在某一或儿个特定的pH范围内比较稳定，酸或碱可以使溶液中不同反应的速度增大，即发牛催化作用。
新药研发概论PPT课件
38
3．专利的保护对象及条件
• 药品专利的保护对象主要是药品领域的 新的发明创造 • 包括新开发的原料药，新的药物制剂或 复方，新的制备工艺或其改进 • 但是专利能否授权的条件是 该发明的新颖性、创造性和实用性。
39
第三节 新药研发中的其他问题
• （一）知识产权和专利
• （二）药物的命名 • （三）手性药物
40
（二）药物的命名
• 1．药品的商品名 • 2．药物的通用名
• 3．药物的化学名
41
商品名
制药企业为保护自己所开发产品的生产 权和市场占有权而使用的名称。
桂林集琦药业 亭立
Sibutramine Hydrochloride 西布曲明
美国雅培制药 Abbott Laboratories诺美亭
南京医药集团 可秀 重庆太极集团 曲美
18
1、药物合成工艺研究
The Synthetic Research of Drugs
新药发现：仅需数mg，对合成方法的要求 是简便易行，注重的是样品合成的速度和 样品库的大小以及化学结构的多样性
研发的中期：需数kg，需要深入研究合成 工艺，甚至重新设计合成路线 上市：吨位的生产规模，由工厂完成
齐二药事件
• 工业溶剂 “二甘醇”替代“丙二醇”生产 亮菌甲素注射液,导致11人死亡
牢固树立药品“质量第一”观念 化学试剂27 ≠药品
第三节 新药研发中的 其他问题
The Other Problems in the Research and Development of New Drugs
第三节 新药研发中的其他问题
• 临床前的试验必须在符合GLP （Good Laboratory Practice）的条件下进行；
3．专利的保护对象及条件
• 药品专利的保护对象主要是药品领域的 新的发明创造 • 包括新开发的原料药，新的药物制剂或 复方，新的制备工艺或其改进 • 但是专利能否授权的条件是 该发明的新颖性、创造性和实用性。
39
第三节 新药研发中的其他问题
• （一）知识产权和专利
• （二）药物的命名 • （三）手性药物
40
（二）药物的命名
• 1．药品的商品名 • 2．药物的通用名
• 3．药物的化学名
41
商品名
制药企业为保护自己所开发产品的生产 权和市场占有权而使用的名称。
桂林集琦药业 亭立
Sibutramine Hydrochloride 西布曲明
美国雅培制药 Abbott Laboratories诺美亭
南京医药集团 可秀 重庆太极集团 曲美
18
1、药物合成工艺研究
The Synthetic Research of Drugs
新药发现：仅需数mg，对合成方法的要求 是简便易行，注重的是样品合成的速度和 样品库的大小以及化学结构的多样性
研发的中期：需数kg，需要深入研究合成 工艺，甚至重新设计合成路线 上市：吨位的生产规模，由工厂完成
齐二药事件
• 工业溶剂 “二甘醇”替代“丙二醇”生产 亮菌甲素注射液,导致11人死亡
牢固树立药品“质量第一”观念 化学试剂27 ≠药品
第三节 新药研发中的 其他问题
The Other Problems in the Research and Development of New Drugs
第三节 新药研发中的其他问题
• 临床前的试验必须在符合GLP （Good Laboratory Practice）的条件下进行；
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IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。 ➢ 含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗
剂，是创制抗血栓药物的一个新途径。
•
IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂
•RGD
•Lamifiban
•Sibrofiban
•
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
➢ 选定靶点－组胺H2受体 确立研发目标－抑制胃酸分泌药物
•
Hypothetical active site of carboxypeptidase A
•
Hypothetical binding of inhibitors to ACE
•
•ACE抑制剂 •ACE的功能
•羧肽酶A的作用模式 •肽类抑制剂的结合模式
•羧烷基脯氨酸 •卡托普利
•依那普利等
•
Phase I: 20－30例健康受试者 Phase II: 不少于100例典型患者 Phase III: 不少于300例患者
4、上市后研究，临床药理
一类试生产期，Phase IV: >2000例
•
新药研发是一项系统工程， 涉及多个学科
分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学
酶：酶抑制剂 受体：激动剂、拮抗剂 离子通道：阻断剂、开放剂 核酸：反义药物 ➢ 从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、产物）；与受体 作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发 ➢ 基于生物大分子结构或作用机理 Structure-based or mechanism-based drug design
•
Lead compounds
➢ A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program.
•
COX抑制剂
➢ 吲哚美辛类非甾体抗炎药
•
从酶作用发现先导物 ACE抑制剂
➢ ACE的功能
将Angiotensin I 从羧基端水解掉二肽，活化成 Angiotensin II
将Bradykinin 从羧基端水解掉二肽失活
➢ 天然ACE底物及一些肽类天然 ACE抑制剂 ➢ 每克分子ACE含有一克原子Zn++
•Chlorpromazine •氯丙嗪（安定）
•Thiazinamium •噻丙胺（支气管扩张）
•
磺胺家族的发展
•
单氨氧化酶抑制剂的发现
•
格鲁米特的芳构酶抑制作用
•
基于生物转化发现先导物
➢ 磺胺的发现
•
基于生物转化发现先导物
概念及内容
➢ 先导化合物 Lead Compound
•
•药物作用的三个重要相
•给药剂量
•剂型崩解药物溶出 •可被吸收的药物 •药物利用度
•吸收、分布、代谢、排泄 •可产生作用的药物 •生物利用度
•药物与靶点相互作用
•药剂相 •药代动力相 •药效相
•效应
•
Molecular drug design
第十八章新药研究概论
2020年7月26日星期日
新药研究概论
➢ 引言 Introduction
➢ 先导化合物的产生 Lead discovery
➢ 先导化合物的优化 Lead optimization
•
Introduction
➢ 新药研发 R&D of New Drugs
新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点
•
天然生物活性物质作为先导物
➢ 天然生物活性物质来源广泛
植物 动物 微生物 海洋生物 矿物
•
天然生物活性物质作为先导物
➢ 天然生物活性物质的特点
新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同
•
天然生物活性物质作为先导物
大分子与小分子的结合模式是基础 多种方法并用
• 数据库搜寻 • 分子碎片连接 • 从头构建
•
Interactions between enzyme and substrate peptide
•
Complex of HIV protease and its inhibitor
•
Peptidomimetic HIV protease inhibitors
➢ 青蒿素
•黄花蒿 •Artemisia annula
•青蒿素 •Artemisinin
•蒿甲醚 •Artemether
•生物利用度较低 •复发率高
•
天然生物活性物质作为先导物
➢ 喜树碱
•喜树 •Camptotheca acuminata
•羟基喜树碱 •Hydroxycamptothecin
•拓扑替康 •Topotecan
•水溶性较差，毒性大
•
天然生物活性物质作为先导物
➢ 紫杉醇
•红豆杉 •Taxus
•紫杉醇 •Taxol
•紫杉特尔 •Taxotere
•
天然生物活性物质作为先导物
➢ 局麻药
•南美洲古柯 •Erythroxylum coca Lam
•可卡因 •Cocaine
•普鲁卡因 •Procaine
•
天然生物活性物质作为先导物
•
新药研究概论
➢ 引言 Introduction
➢ 先导化合物的产生 Lead discovery
➢ 先导化合物的优化 Lead optimization
•
Lead discovery
1. 天然生物活性物质 2. 以生物化学为基础发现先导物 3. 基于临床副作用观察产生先导物 4. 基于生物转化发现先导物 5. 药物合成的中间体作为先导物 6. 组合化学的方法产生先导物 7. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 8. 反义核苷酸 9. 幸运及筛选发现的先导物
新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点
➢ 药物分子设计 Molecular Drug Design
概念及内容
➢ 先导化合物 Lead Compound
•
先导化合物 Lead compound
又称原型物（Prototype），简称先 导物（Lead），是通过各种途径或方法 得到的具有某种生物活性的化学结构。
➢ 药物的基本属性（安全性、有效性、可控性）， 在一定意义上，由药物的化学结构所决定
➢ 药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段
通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性 的新化学实体的分子操作。
•
Molecular drug design
➢ 药物设计大致阶段
生物靶点的选择 检测系统的确定 先导化合物的发现 先导化合物的优化
➢ 药物分子设计 Molecular Drug Design
概念及内容
➢ 先导化合物 Lead Compound
•
New Drugs
➢ 新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要 求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药 审批办法）
➢ 新化学实体 NCE new chemical entities
•
HIV protease inhibitors
•C
•4.1-6.1 Å
•4.4-6.4 Å
•H
•H
•1.8-3.8 Åibitors
•IC50=0.32 mol/L
•
Mechanism-based drug design
➢ GABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸 ➢ 蛋白酶的过渡态类似物抑制剂
•8.5-12.0 Å
•P
•P1’
1
•3.5-6.5 Å
•3.5-6.5 Å
•H-bond •donor/accepto
r
•
HIV protease inhibitors
•
HIV protease inhibitors
Interactions between enzyme and inhibitors
➢ 建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃 ➢ 从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结
构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化
•
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
•
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
•
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
•
基于生物大分子结构 和作用机理设计先导物
➢ 合理药物设计 Rational drug design
•
天然生物活性物质作为先导物
➢ 动物毒素
蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药 鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物 蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管
药物
•
以生物化学为基础发现先导物-1
➢ 以生物大分子或复合物为靶点
•
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
•
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
•
肾素的过渡态类似物抑制剂
•
基于临床副作用观察产生的先导物
➢ 作用与作用的分离
•
异丙嗪的镇静作用
•Promethazine异丙嗪（抗过敏药）
•
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
剂，是创制抗血栓药物的一个新途径。
•
IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂
•RGD
•Lamifiban
•Sibrofiban
•
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
➢ 选定靶点－组胺H2受体 确立研发目标－抑制胃酸分泌药物
•
Hypothetical active site of carboxypeptidase A
•
Hypothetical binding of inhibitors to ACE
•
•ACE抑制剂 •ACE的功能
•羧肽酶A的作用模式 •肽类抑制剂的结合模式
•羧烷基脯氨酸 •卡托普利
•依那普利等
•
Phase I: 20－30例健康受试者 Phase II: 不少于100例典型患者 Phase III: 不少于300例患者
4、上市后研究，临床药理
一类试生产期，Phase IV: >2000例
•
新药研发是一项系统工程， 涉及多个学科
分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学
酶：酶抑制剂 受体：激动剂、拮抗剂 离子通道：阻断剂、开放剂 核酸：反义药物 ➢ 从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、产物）；与受体 作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发 ➢ 基于生物大分子结构或作用机理 Structure-based or mechanism-based drug design
•
Lead compounds
➢ A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program.
•
COX抑制剂
➢ 吲哚美辛类非甾体抗炎药
•
从酶作用发现先导物 ACE抑制剂
➢ ACE的功能
将Angiotensin I 从羧基端水解掉二肽，活化成 Angiotensin II
将Bradykinin 从羧基端水解掉二肽失活
➢ 天然ACE底物及一些肽类天然 ACE抑制剂 ➢ 每克分子ACE含有一克原子Zn++
•Chlorpromazine •氯丙嗪（安定）
•Thiazinamium •噻丙胺（支气管扩张）
•
磺胺家族的发展
•
单氨氧化酶抑制剂的发现
•
格鲁米特的芳构酶抑制作用
•
基于生物转化发现先导物
➢ 磺胺的发现
•
基于生物转化发现先导物
概念及内容
➢ 先导化合物 Lead Compound
•
•药物作用的三个重要相
•给药剂量
•剂型崩解药物溶出 •可被吸收的药物 •药物利用度
•吸收、分布、代谢、排泄 •可产生作用的药物 •生物利用度
•药物与靶点相互作用
•药剂相 •药代动力相 •药效相
•效应
•
Molecular drug design
第十八章新药研究概论
2020年7月26日星期日
新药研究概论
➢ 引言 Introduction
➢ 先导化合物的产生 Lead discovery
➢ 先导化合物的优化 Lead optimization
•
Introduction
➢ 新药研发 R&D of New Drugs
新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点
•
天然生物活性物质作为先导物
➢ 天然生物活性物质来源广泛
植物 动物 微生物 海洋生物 矿物
•
天然生物活性物质作为先导物
➢ 天然生物活性物质的特点
新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同
•
天然生物活性物质作为先导物
大分子与小分子的结合模式是基础 多种方法并用
• 数据库搜寻 • 分子碎片连接 • 从头构建
•
Interactions between enzyme and substrate peptide
•
Complex of HIV protease and its inhibitor
•
Peptidomimetic HIV protease inhibitors
➢ 青蒿素
•黄花蒿 •Artemisia annula
•青蒿素 •Artemisinin
•蒿甲醚 •Artemether
•生物利用度较低 •复发率高
•
天然生物活性物质作为先导物
➢ 喜树碱
•喜树 •Camptotheca acuminata
•羟基喜树碱 •Hydroxycamptothecin
•拓扑替康 •Topotecan
•水溶性较差，毒性大
•
天然生物活性物质作为先导物
➢ 紫杉醇
•红豆杉 •Taxus
•紫杉醇 •Taxol
•紫杉特尔 •Taxotere
•
天然生物活性物质作为先导物
➢ 局麻药
•南美洲古柯 •Erythroxylum coca Lam
•可卡因 •Cocaine
•普鲁卡因 •Procaine
•
天然生物活性物质作为先导物
•
新药研究概论
➢ 引言 Introduction
➢ 先导化合物的产生 Lead discovery
➢ 先导化合物的优化 Lead optimization
•
Lead discovery
1. 天然生物活性物质 2. 以生物化学为基础发现先导物 3. 基于临床副作用观察产生先导物 4. 基于生物转化发现先导物 5. 药物合成的中间体作为先导物 6. 组合化学的方法产生先导物 7. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 8. 反义核苷酸 9. 幸运及筛选发现的先导物
新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点
➢ 药物分子设计 Molecular Drug Design
概念及内容
➢ 先导化合物 Lead Compound
•
先导化合物 Lead compound
又称原型物（Prototype），简称先 导物（Lead），是通过各种途径或方法 得到的具有某种生物活性的化学结构。
➢ 药物的基本属性（安全性、有效性、可控性）， 在一定意义上，由药物的化学结构所决定
➢ 药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段
通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性 的新化学实体的分子操作。
•
Molecular drug design
➢ 药物设计大致阶段
生物靶点的选择 检测系统的确定 先导化合物的发现 先导化合物的优化
➢ 药物分子设计 Molecular Drug Design
概念及内容
➢ 先导化合物 Lead Compound
•
New Drugs
➢ 新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要 求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药 审批办法）
➢ 新化学实体 NCE new chemical entities
•
HIV protease inhibitors
•C
•4.1-6.1 Å
•4.4-6.4 Å
•H
•H
•1.8-3.8 Åibitors
•IC50=0.32 mol/L
•
Mechanism-based drug design
➢ GABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸 ➢ 蛋白酶的过渡态类似物抑制剂
•8.5-12.0 Å
•P
•P1’
1
•3.5-6.5 Å
•3.5-6.5 Å
•H-bond •donor/accepto
r
•
HIV protease inhibitors
•
HIV protease inhibitors
Interactions between enzyme and inhibitors
➢ 建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃 ➢ 从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结
构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化
•
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
•
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
•
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
•
基于生物大分子结构 和作用机理设计先导物
➢ 合理药物设计 Rational drug design
•
天然生物活性物质作为先导物
➢ 动物毒素
蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药 鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物 蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管
药物
•
以生物化学为基础发现先导物-1
➢ 以生物大分子或复合物为靶点
•
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
•
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
•
肾素的过渡态类似物抑制剂
•
基于临床副作用观察产生的先导物
➢ 作用与作用的分离
•
异丙嗪的镇静作用
•Promethazine异丙嗪（抗过敏药）
•
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin