生物制药工艺学第四章
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第4章 氨基酸类药物
生物制药工艺学第四章
1
本章主要内容 氨基酸类药物的基本概念 氨基酸类药物的生产方法 氨基酸输液
本章要求 （1）熟悉氨基酸的性质 （2）掌握氨基酸类药物的分离方法 （3）掌握氨基酸类药物的一般生产方法 （4）掌握酶拆分法制备L-苯丙氨酸的工艺 （5）掌握发酵法生产氨基酸的基本工艺 （6）了解其他氨基酸的生产方法
4）用于肿瘤治疗的氨基酸及其衍生物 偶氮丝氨酸、氯苯丙氨酸、磷乙天冬氨酸
5）其它氨基酸类药物的临床应用 胱氨酸、半胱氨酸 （抗辐射损伤）
生物制药工艺学第四章
12
第二节 氨基酸类药物的生产方法
概述
1、氨基酸生产现状
2010年我国Aa总产量>300万吨,其中谷氨酸>200万吨,占世
界谷氨酸产量的2/3.
生物制药工艺学第四章
2
第一节 氨基酸类药物的基本概念
一
具有立
氨
体异构
基
Pr的基本组成现单象位（构成
酸
COOH
天然Pr的20种Aa）
类 药
H2N—Cα—H
均为L-氨基酸(R≠H,NH2,COOH) Gly（R＝H）除外
物
R
的
不同Aa即有共性又有个性
基 α-氨基酸表达通式 本
知
识
生物制药工艺学第四章
3
产量:谷氨酸>蛋氨酸>赖氨酸>天门冬氨酸>苯丙氨酸>胱氨
酸 (谷氨酸是全球产销量最大的Aa,占80%)
2、氨基酸的应用领域
（1）调味品及食品添加剂
约占50%
（2）动物饲料
约占30%
（3）药用、保健品、化妆品及其他 约占20%
生物制药工艺学第四章
13
3、氨基酸类药物的生产方法 a.天然蛋白质水解法 b.发酵法✓ c.酶转化法✓ d.化学合成法✓
碱性Aa Aa(PI9.7-10.7)
（2）依R基团差异分为
脂肪族Aa
芳香族Aa
杂环Aa
2、性质(熟悉）
（1）物理通性： 外观：白色结晶性粉末 熔点(及分解点)均>200℃。 溶解度：水中各不相同，有机溶剂中一般较小。 等电点:均为两性电解质，有各自PI。 旋光性:除Gly外 ，均有旋光性。
生物制药工艺学第四章
7
COOH
H2N—Cα—H
（2）化学通性：
R
两性解离及酰化、烷基化、酯化、酰氯化、酰胺化、
叠氮化、脱羧及脱氨反应、肽键结合反应及与甲醛和亚
硝酸的反应、林海定反应等。
R CH
COO-
R CH
COO- + H+
NH + 3
R CH
COO-
+ H+
NH 2
R CH
COOH
NH + 3
NH + 3
生物制药工艺学第四章
生物制药工艺学第四章
10
1）治疗消化道疾病的氨基酸及其衍生物 谷氨酸、谷氨酰胺、乙酰谷酰胺铝、甘氨酸、组氨酸 盐酸盐
2）治疗肝病的氨基酸及其衍生物 精氨酸盐酸盐、鸟天氨酸、谷氨酸钠、蛋氨酸、瓜氨 酸、赖氨酸、天冬氨酸
3）治疗脑及神经系统疾病的氨基酸及其衍生物 谷氨酸、酪氨酸、色氨酸、5-羟色氨酸、左旋多巴
C O O-
H
NH3 +
CH3 D-Alanine
C O O-
+H3N
H
CH3 L-Alanine
(Fischer projections)
D-苯丙氨酸是HIV蛋白
D-氨氨基基酸酸构的成立体构型
的二肽或（者丙短氨酸）
肽，它们甜度
酶抑制药的关键中间体， 也是抗肿瘤药（百士欣） 和糖尿病治疗药（纳格
列那）的原料
作为药物使用的主高要，是热安量全天，然无氨基酸，即L－氨基酸
D－氨基酸主要用于：1）新型抗生素、抗病毒药的中间体
2）食品、化妆品领域
3）生化试剂领域
生物制药工艺学第四章
4
构成天然蛋白质的20种氨基酸
1、分类（了解）
（1）根据氨基酸在pH5.5溶液中带电状况分为
酸性Aa Aa(PI2.8-3.2) 中性Aa(PI6.2-6.8)
Байду номын сангаас
8
（3） 特殊基团反应
含有酪氨酸的物质酚或基其将他福酚林类试化剂 合物与米伦试剂（中亚的硝磷酸钼汞酸、及硝磷 酸汞及硝酸的混钨合酸液还）原一成起蓝加色
热出现红色反化应合的物现的象反应
酪氨酸的酚羟基可产生米伦反应与福林－达尼斯反
应；
以α萘酚和次氯酸 处理样品后，精氨 酸出现的红色反应
精氨酸的胍基产生坂口反应； 色氨酸的吲哚基与芳醛产生红色反应；
特点分析 优点：反应条件温和，无需特殊设备，氨基酸不破坏， 无消旋作用。 缺点：水解不彻底，产物中除氨基酸外，还较多肽类。
工业上很少用该法生产氨基酸而主要用于生产水解蛋白 及蛋白胨。
2、氨基酸分离方法 （掌握）
（1）溶解度法 原理：不同氨基酸在水中或其它溶剂中的溶解度差异 例：胱氨酸和酪氨酸均难溶于水，但在热水中酪氨酸溶 解度较大，而胱氨酸溶解度变化不大
生物制药工艺学第四章
14
一、水解法 （一）基本原理与过程 （了解）
天然蛋白（毛发、血粉、废蚕丝）
（1）水解
多种氨基酸混合物
（2）分离纯化（3）精制 （结晶）
药用氨基酸
生物制药工艺学第四章
15
水解法生产的氨基酸种类 L-胱氨酸、L-精氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-组 氨酸、L-脯氨酸及L-丝氨酸等。
二、氨基酸及其衍生物在医药中的应用（了解）
1、氨基酸的营养价值 必需Aa：人及哺乳动物自身不能合成,需由食物供应 包括赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、亮 氨酸、异亮氨酸及缬氨酸等8种 非必需Aa：必需Aa以外的氨基酸 半必需Aa：胱氨酸及酪氨酸;精氨酸及组氨酸
2、氨基酸的药理效应 治疗消化道疾病、肝病、肿瘤等
蛋白质水解方法（熟悉） 酸水解法 碱水解法 酶水解法
生物制药工艺学第四章
16
1、蛋白质水解方法（熟悉）
（1）酸水解法
蛋白质原料
6－10mol/L HCL或 8mol／L H2SO4 水解
110～120℃，12～24h
液水 解
除酸
色氨酸
多种氨基 酸混合物
特点分析 优点：水解迅速、彻底，产物均为L-氨基酸，无消旋作用 缺点：色氨酸全部被破坏，丝氨酸及酪氨酸部分被破坏,有大 量废酸产生，污染环境。
生物制药工艺学第四章
20
（2）特殊试剂沉淀法
原理：某些有机或无机试剂与相应氨基酸形成不溶性 衍生物 例： 亮氨酸能与邻二甲苯－4-磺酸形成不溶性盐沉淀 组胺酸与HgCL2形成不溶性汞盐沉淀 精氨酸与苯甲醛生成苯亚甲基精氨酸沉淀 利用此反应可从混合氨基酸溶液(如猪血粉水解液)中 分别分离L-亮氨酸,组氨酸,精氨酸
丝氨酸
（2）碱水解法
蛋白质原料
6mol/L NaOH或 4mol/L BaOH 水解
100℃， 6h
多种氨基酸混合物
特点分析 优点：水解迅速、彻底，色氨酸不被破坏 缺点：羟基或巯基的氨基酸全部被破坏，且产生消旋作用
（工业上多不采用）。
酪氨酸
（3）酶水解法
蛋白质原料
蛋白水解酶 T，pH
氨基酸和小肽
生物制药工艺学第四章
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本章主要内容 氨基酸类药物的基本概念 氨基酸类药物的生产方法 氨基酸输液
本章要求 （1）熟悉氨基酸的性质 （2）掌握氨基酸类药物的分离方法 （3）掌握氨基酸类药物的一般生产方法 （4）掌握酶拆分法制备L-苯丙氨酸的工艺 （5）掌握发酵法生产氨基酸的基本工艺 （6）了解其他氨基酸的生产方法
4）用于肿瘤治疗的氨基酸及其衍生物 偶氮丝氨酸、氯苯丙氨酸、磷乙天冬氨酸
5）其它氨基酸类药物的临床应用 胱氨酸、半胱氨酸 （抗辐射损伤）
生物制药工艺学第四章
12
第二节 氨基酸类药物的生产方法
概述
1、氨基酸生产现状
2010年我国Aa总产量>300万吨,其中谷氨酸>200万吨,占世
界谷氨酸产量的2/3.
生物制药工艺学第四章
2
第一节 氨基酸类药物的基本概念
一
具有立
氨
体异构
基
Pr的基本组成现单象位（构成
酸
COOH
天然Pr的20种Aa）
类 药
H2N—Cα—H
均为L-氨基酸(R≠H,NH2,COOH) Gly（R＝H）除外
物
R
的
不同Aa即有共性又有个性
基 α-氨基酸表达通式 本
知
识
生物制药工艺学第四章
3
产量:谷氨酸>蛋氨酸>赖氨酸>天门冬氨酸>苯丙氨酸>胱氨
酸 (谷氨酸是全球产销量最大的Aa,占80%)
2、氨基酸的应用领域
（1）调味品及食品添加剂
约占50%
（2）动物饲料
约占30%
（3）药用、保健品、化妆品及其他 约占20%
生物制药工艺学第四章
13
3、氨基酸类药物的生产方法 a.天然蛋白质水解法 b.发酵法✓ c.酶转化法✓ d.化学合成法✓
碱性Aa Aa(PI9.7-10.7)
（2）依R基团差异分为
脂肪族Aa
芳香族Aa
杂环Aa
2、性质(熟悉）
（1）物理通性： 外观：白色结晶性粉末 熔点(及分解点)均>200℃。 溶解度：水中各不相同，有机溶剂中一般较小。 等电点:均为两性电解质，有各自PI。 旋光性:除Gly外 ，均有旋光性。
生物制药工艺学第四章
7
COOH
H2N—Cα—H
（2）化学通性：
R
两性解离及酰化、烷基化、酯化、酰氯化、酰胺化、
叠氮化、脱羧及脱氨反应、肽键结合反应及与甲醛和亚
硝酸的反应、林海定反应等。
R CH
COO-
R CH
COO- + H+
NH + 3
R CH
COO-
+ H+
NH 2
R CH
COOH
NH + 3
NH + 3
生物制药工艺学第四章
生物制药工艺学第四章
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1）治疗消化道疾病的氨基酸及其衍生物 谷氨酸、谷氨酰胺、乙酰谷酰胺铝、甘氨酸、组氨酸 盐酸盐
2）治疗肝病的氨基酸及其衍生物 精氨酸盐酸盐、鸟天氨酸、谷氨酸钠、蛋氨酸、瓜氨 酸、赖氨酸、天冬氨酸
3）治疗脑及神经系统疾病的氨基酸及其衍生物 谷氨酸、酪氨酸、色氨酸、5-羟色氨酸、左旋多巴
C O O-
H
NH3 +
CH3 D-Alanine
C O O-
+H3N
H
CH3 L-Alanine
(Fischer projections)
D-苯丙氨酸是HIV蛋白
D-氨氨基基酸酸构的成立体构型
的二肽或（者丙短氨酸）
肽，它们甜度
酶抑制药的关键中间体， 也是抗肿瘤药（百士欣） 和糖尿病治疗药（纳格
列那）的原料
作为药物使用的主高要，是热安量全天，然无氨基酸，即L－氨基酸
D－氨基酸主要用于：1）新型抗生素、抗病毒药的中间体
2）食品、化妆品领域
3）生化试剂领域
生物制药工艺学第四章
4
构成天然蛋白质的20种氨基酸
1、分类（了解）
（1）根据氨基酸在pH5.5溶液中带电状况分为
酸性Aa Aa(PI2.8-3.2) 中性Aa(PI6.2-6.8)
Байду номын сангаас
8
（3） 特殊基团反应
含有酪氨酸的物质酚或基其将他福酚林类试化剂 合物与米伦试剂（中亚的硝磷酸钼汞酸、及硝磷 酸汞及硝酸的混钨合酸液还）原一成起蓝加色
热出现红色反化应合的物现的象反应
酪氨酸的酚羟基可产生米伦反应与福林－达尼斯反
应；
以α萘酚和次氯酸 处理样品后，精氨 酸出现的红色反应
精氨酸的胍基产生坂口反应； 色氨酸的吲哚基与芳醛产生红色反应；
特点分析 优点：反应条件温和，无需特殊设备，氨基酸不破坏， 无消旋作用。 缺点：水解不彻底，产物中除氨基酸外，还较多肽类。
工业上很少用该法生产氨基酸而主要用于生产水解蛋白 及蛋白胨。
2、氨基酸分离方法 （掌握）
（1）溶解度法 原理：不同氨基酸在水中或其它溶剂中的溶解度差异 例：胱氨酸和酪氨酸均难溶于水，但在热水中酪氨酸溶 解度较大，而胱氨酸溶解度变化不大
生物制药工艺学第四章
14
一、水解法 （一）基本原理与过程 （了解）
天然蛋白（毛发、血粉、废蚕丝）
（1）水解
多种氨基酸混合物
（2）分离纯化（3）精制 （结晶）
药用氨基酸
生物制药工艺学第四章
15
水解法生产的氨基酸种类 L-胱氨酸、L-精氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-组 氨酸、L-脯氨酸及L-丝氨酸等。
二、氨基酸及其衍生物在医药中的应用（了解）
1、氨基酸的营养价值 必需Aa：人及哺乳动物自身不能合成,需由食物供应 包括赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、亮 氨酸、异亮氨酸及缬氨酸等8种 非必需Aa：必需Aa以外的氨基酸 半必需Aa：胱氨酸及酪氨酸;精氨酸及组氨酸
2、氨基酸的药理效应 治疗消化道疾病、肝病、肿瘤等
蛋白质水解方法（熟悉） 酸水解法 碱水解法 酶水解法
生物制药工艺学第四章
16
1、蛋白质水解方法（熟悉）
（1）酸水解法
蛋白质原料
6－10mol/L HCL或 8mol／L H2SO4 水解
110～120℃，12～24h
液水 解
除酸
色氨酸
多种氨基 酸混合物
特点分析 优点：水解迅速、彻底，产物均为L-氨基酸，无消旋作用 缺点：色氨酸全部被破坏，丝氨酸及酪氨酸部分被破坏,有大 量废酸产生，污染环境。
生物制药工艺学第四章
20
（2）特殊试剂沉淀法
原理：某些有机或无机试剂与相应氨基酸形成不溶性 衍生物 例： 亮氨酸能与邻二甲苯－4-磺酸形成不溶性盐沉淀 组胺酸与HgCL2形成不溶性汞盐沉淀 精氨酸与苯甲醛生成苯亚甲基精氨酸沉淀 利用此反应可从混合氨基酸溶液(如猪血粉水解液)中 分别分离L-亮氨酸,组氨酸,精氨酸
丝氨酸
（2）碱水解法
蛋白质原料
6mol/L NaOH或 4mol/L BaOH 水解
100℃， 6h
多种氨基酸混合物
特点分析 优点：水解迅速、彻底，色氨酸不被破坏 缺点：羟基或巯基的氨基酸全部被破坏，且产生消旋作用
（工业上多不采用）。
酪氨酸
（3）酶水解法
蛋白质原料
蛋白水解酶 T，pH
氨基酸和小肽