血管活性因子在急性肺栓塞血流动力学改变中的作用

急性肺栓塞（PTE ）为来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致的疾病，栓子阻塞肺动脉后，在机械性阻塞及神经体液因素的作用下，肺循环阻力增加，肺动脉高压，甚至出现急性右心衰竭。一般认为，右心室后负荷增加主要由栓子的机械性阻塞引起；然而，很多情况下，机械性阻塞的程度与血流动力学改变并不一致。机械阻塞是栓塞后最直接的影响因素，而在此基础上，血小板激活及内皮损伤所产生和释放的多种血管活性因子在

PTE 后血流动力学改变中起了至关重要的作用。

在近期的文献中，对于PTE 的治疗，焦点主要是如何去除栓

子[1]；因此，有必要强调肺血管收缩这一潜在因素在增加肺血管阻力方面的作用。现对肺血管收缩的病因学加以综述。

1机械性阻塞

当栓子阻塞肺动脉后，肺血管床面积部分受损，在心输出量

正常的情况下，肺动脉压力升高应与阻塞面积成正比。然而，动物实验中（1955年），应用非血栓性的栓子阻塞肺动脉，肺血管床面积阻塞60%~70%时，肺动脉压力没有明显升高。而血栓性栓子阻塞肺动脉，仅25%~30%肺血管床面积受阻即可引起肺动脉

高压[2-4]。

2肺栓塞中的血管活性物质

血小板的激活与聚集是肺栓塞后血栓形成和血管收缩的关

键因素。虽然肺栓塞的栓子往往形成于远离肺的深静脉，但栓子表面血小板的激活一直呈上升趋势。活化血小板可以产生多种血管活性物质，如5-HT 、血小板源性生长因子（PDGF ）及各种花生四烯酸代谢产物血栓素A 2（TXA 2）、PGF 2α等[4]。

2.15-羟色胺（5-HT ）5-HT 主要由肠道嗜铬细胞产生，肺神经

内皮细胞及肺神经内分泌细胞也能产生一定量5-HT ，在低氧等理化因素刺激下，以上细胞可以分泌大量5-HT [5]。5-HT 与血小板表面的特异性受体结合通过特殊的摄取机制而被储存起来（>

90%），正常情况下，循环血中5-HT 浓度极低（≤20ng/ml ），当血

小板大量破坏或血小板摄取储存5-HT 功能异常时，血浆中5-HT 浓度升高，可引起强烈的肺血管收缩及导致肺动脉高压[6-7]。20世纪60年代，服用氨苯唑啉（aminorex ，一种抑制食欲药）的人群中出现大量的肺动脉高压患者，经研究证实，氨苯唑啉诱导血小板释放5-HT 并抑制对5-HT 的摄取及单胺氧化酶的活性，导致肺

血管活性因子在急性肺栓塞血流动力学改变中的作用

李艳霞综述，张中和审校（大连医科大学附属第一医院呼吸科，辽宁大连116001）

【关键词】

肺栓塞；

血流动力学；

血管活性因子

文章编号：1009-5519（2012）09-1362-03

中图法分类号：R563.5

文献标识码：

A

动脉高压的形成，证实了肺动脉高压的“5-HT假说”。在肺动脉高压的形成机制中，5-HT主要是引起肺动脉重塑，促进血管平滑肌细胞增生，包括肌性动脉中间肌层的增厚及周围小动脉的肌化[5]。

血小板是肺栓塞中TXA2和5-HT的主要来源。急性肺栓塞时，继发血栓形成及栓子在肺动脉内移行过程中，大量血小板被活化和破坏，5-HT由血小板致密颗粒中释放出来，而此时肺血管床有效面积减少，肺对5-HT的摄取和代谢功能受损，血浆中5-HT浓度升高。（1）5-HT可收缩肺血管（肺血管阻力PVR增加）；（2）促进血小板黏附和聚集于受损内皮细胞表面，进一步增加局部5-HT的浓度；（3）抑制血管内皮细胞合成和释放前列环素（PGI2），多种途径促进血小板聚集，抑制血栓溶解；（4）引起气道平滑肌痉挛[4]。

20世纪60年代后期，人们开始认识到5-HT在肺栓塞中的肺血管收缩作用，给狗静脉注射5-HT可以出现与肺栓塞类似的症状和体征[7]。在自体血凝块制备的多种肺栓塞模型中，methy-sergide（5-HT拮抗剂）可以明显减轻肺栓塞后的血流动力学改变，降低肺栓塞动物的肺动脉高压，及改善通气功能。动物实验中在栓塞前同时使用环氧酶（COX）抑制剂与methysergide时，实验动物肺栓塞后的血流动力学改变几乎完全消失[5]。

2.2花生四烯酸代谢产物TXA2等血小板黏附聚集的过程中，腺苷二磷酸（ADP）等使血小板内的G-蛋白第二信使被活化，激活磷脂酶A2，磷脂酶A2作用于内皮细胞和血小板膜（主要是磷脂酰胆碱），产生花生四烯酸。TXA2是花生四烯酸的代谢产物之一，花生四烯酸有两种代谢途径，一种是环氧化酶途径（COX-type），这一途径中，花生四烯酸在COX作用下代谢成为内源性前列腺素G2（PGG2）、前列腺素H2（PGH2），这两种物质是形成有活性的前列腺素D2（PGD2）、前列腺素E2（PGE2）、前列腺素F2a（PGF2a）和前列腺素I2（PGI2）之前的两种中间产物，再在血栓素合成酶的作用下生成TXA2。另一种代谢途径是5-脂加氧酶途径，合成多种白三烯。TXA2和白三烯都是血管收缩物质。国外学者经实验证实TXA2是一种强血管收缩剂，对体循环和肺循环的缩血管作用基本相同；肺栓塞过程中，TXA2主要有活化的血小板产生，血管内皮细胞、循环血中的单核细胞也能产生少量的TXA2，TXA2的主要作用是增强血小板聚集和引起血管收缩。PTE中TXA2的产生已通过检测其稳定代谢产物人血栓素B2（TXB2）得到证实[4，8]。

Reeves WC（1983年）等经动物实验证实，TXA2在肺栓塞过程中特别是早期阶段产生增加，TXA2升高的程度与肺栓塞实验动物死亡率呈正相关，同时可引起呼吸系统反映。Todd等（1979-1987年）在PTE动物模型中应用COX抑制剂阻断TXA2的合成，这些动物血流动力学改变明显低于对照组，显著降低了大面积PTE的死亡率。在肺栓塞患者中尚无COX抑制剂的应用，但ibuprofen已被成功地用于降低ARDS患者的肺动脉高压，并通过研究（Hasselstrm LJ，Int Care Med，1985）认为是通过抑制TXA2的产生而发挥作用的[8-9]。

但COX抑制剂对TXA2的抑制是非特异性的，同时也抑制了各种前列腺素（主要是PGI2、PGF2α、PGD2、PGE2）的合成，抑制血管收缩的同时，也抑制了前列腺素引起的气道阻力增加，COX抑制剂改善PTE的低氧可能是通过抑制血管和气管平滑肌收缩的联合作用，改善通气血流比例失调而发挥作用的。更特异的TXA2抑制剂包括，TXA2合成酶抑制剂、TXA2受体阻滞剂和Piotamide （即是TXA2合成抑制剂又是TXA2受体阻滞剂）。这些物质理论上应比COX抑制剂好，因为它们不影响PGI2的合成，但由于PGI2、PGF2α、PGD2、PGE2在血栓素合成酶的作用下生成TXA2过程被抑制，而使以上4种前列腺素均增加，但PGF2α、PGD2、PGE23种缩血管物质增加往往掩盖了特异性TXA2抑制剂的正面作用。2.3血小板源性生长因子（PDGF）PDGF主要由活化血小板产生，肺栓塞时PDGF产生增加，它可直接收缩血管，还可刺激其他血管活性物质释放（5-HT、内皮素等），及引起血管重塑。

2.4内皮素（ET）ET能引起血管显著而持久收缩，呼吸系统中肺血管内皮细胞、气道上皮细胞等均能合成ET-1；共有ET-1、ET-2、ET-3三种亚型，其中内皮素-1（ET-1）在肺动脉高压的形成中起一定的作用，肺脏不仅是ET的靶器官，也是ET合成、分泌、代谢的场所。Dschietzing T（1998，Crit Care Med）还经实验发现，PTE后ET-1释放可以使冠状血管收缩，引起心肌供血不足。内皮素受体拮抗剂在临床已用于治疗肺动脉高压。

2.5组胺组胺是由嗜碱性粒细胞及肥大细胞合成并储存的一种主要的变态反应性炎性因子，肺栓塞过程中，栓塞部位嗜碱性粒细胞及肥大细胞激活释放组胺，可引起支气管平滑肌收缩，出现类似哮喘样症状；并引起血管通透性增加，液体渗出而导致肺水肿。组胺对血管平滑肌的作用目前还不是十分清楚。动物实验中抗组胺物质可以减轻肺泡渗出及降低PTE后的肺动脉高压；但在体循环，两种受体均引起血管舒张[8-10]。

2.6凝血酶肺血栓栓塞症的栓子多来源于下肢深静脉，虽然多形成于肺栓塞发生之前数周，血栓看似稳定，但栓子内部凝血酶的激活一直在进行，首先凝血酶可直接或作用于血管平滑肌引起肺血管收缩，肺循环阻力增加，其次，凝血酶还可激活内皮细胞和血小板中的磷脂酶A2和磷脂酶C，使细胞膜磷脂释放花生四烯酸，产生各种代谢产物前列腺素等，间接收缩肺血管，但内皮细胞激活后同时产生的PGI2、一氧化氮（NO）可使肺血管舒张，削弱了肺栓塞过程中肺血管阻力的增加；此外，凝血酶还可引起中性粒细胞及血小板的激活聚集，释放多种血管活性因子[4]。

2.7内皮细胞肺栓塞后血管活性因子的平衡有赖于内皮细胞的完整性，正常的内皮细胞有抗凝及血管舒张活性，内皮细胞受损会促进血液凝固及血管收缩；内皮细胞主要有三种作用：（1）合成和释放PGI2和NO，抗凝、舒张血管平滑肌、抑制血小板聚集；（2）内皮细胞上的血栓调节蛋白可激活两种重要的天然抗凝因子蛋白C及其辅因子蛋白S，活化的蛋白C及蛋白S能灭活因子Ⅴa和因子Ⅷa，起到抗凝作用；（3）内皮细胞产生组织纤溶酶原激活剂（tPA），激活纤溶系统。肺栓塞过程中，内皮细胞可通过多种机制受损，如肺动脉高压的高剪切力、剪切力过低、低氧、缺血、中性粒细胞激活、活性氧簇（ROS，主要是过氧化物、过氧化氢）释放、纤维蛋白及其代谢产物的毒性作用等，影响内皮细胞正常的抗凝功能[4-6]。

3血管舒张因子

PTE后也同时释放肺循环血管舒张介质，起到拮抗血管收缩介质的作用；PGI2是PTE后释放的一种重要的血管舒张因子，是TXA2天然的拮抗剂，并能抑制血小板聚集，此外还有舒张支气管和正性肌力的作用。PGI2是内皮细胞在受损伤或各种血管活性介质的刺激下合成并释放的，是花生四烯酸环氧化酶途径的代谢产物。有研究报道，通过检测其稳定代谢产物6-Reto-PGF12测得PTE 后PGI2产生增加，峰值在TXA2和5-HT峰值之后[11-13]。

NO也是广泛存在于体内的调节血管舒张的重要介质，它由一氧化氮合酶（NOS）在催化L-精氨酸（L-Arg）生成胍氨酸的反应中产生生，内源性NO（endothelium-dericed NO，EDNO）又称内皮衍生舒张因子（EDRF），血管内皮细胞合成和释放的一种自由基；肺内合成NO的细胞包括气道上皮细胞、肺血管内皮细胞、非肾上腺非胆碱能神经原、巨噬细胞和中性粒细胞等。在血管内皮细