热疗在晚期宫颈癌中的研究和应用进展

综述
热疗在晚期宫颈癌中的研究和应用进展
张彩红陈心秋
肿瘤热疗(hypert her m ia ,HT )的原理是利用物理方法将组织加热到能杀灭肿瘤细胞的温度(425~435
)持续60~120m i n ,达到既破坏肿瘤细胞又不损伤正常组织[正常组织细胞的温度安全界限为(451)]的一种方法。

热疗能够有效地杀伤恶性肿瘤细胞,治疗后并发症、副作用轻微,且与放疗、化疗产生互补增强作用,增加患者对放疗和化疗的敏感性,同时又减轻放疗和化疗的副作用,提高机体的免疫力,提高患者的生存质量,延长患者的生命,被称之为绿色疗法。

近30年来,随着基础研究的深入及热疗设备的研制和应用,热疗得到迅速发展,目前已成为继手术、放疗、化疗及生物治疗后的又一全新的治疗肿瘤的方法。

宫颈癌的治疗目前仍以手术、放疗和化疗为主,但单一治疗手段均有局限性,近年宫颈癌综合治疗已成为研究热点和治疗趋势。

热疗作为宫颈癌的一种辅助治疗手段,大量临床资料及实验证实,热疗对晚期、复发的宫颈癌治疗有一定疗效。

本文就其在晚期宫颈癌治疗中的进展作一综述。

一、热疗的种类和作用机制
1热疗的种类:热疗主要分为全身热疗(whol e body hype rt her m ia ,WB H )和局部热疗两种。

全身热疗有红外线全身体外加温和体外循环加温等。

局部热疗是指通过不同的致热原理产生局部热效应造成肿瘤组织凝固性坏死而达到杀灭肿瘤的目的,治疗后的肿瘤组织块仍留于原位。

主要包括高频电磁波透热治疗、高强度聚焦超声(h i gh i n tensity focused u ltraso und ,H I -FU)治疗、间质性激光凝固疗法(interstitial laser coagu l a tio n ,ILC)等。

高频电磁波透热疗法根据选用电磁波频率不同又分射频消融(rad i o frequency ab l a ti on ,RFA )、经皮微波固化疗法(pe rcutaneous m icro wave coagulati on ,P MCT)等。

2热疗的作用机制:(1)全身热疗治疗肿瘤机制:恶性肿瘤组织在解剖组织学上存在缺陷[1];热疗对肿瘤细胞的直接杀
伤[2];热疗可以诱导细胞凋亡[3-6];热疗可以提高机体免疫功能[7-10]。

(2)局部热疗治疗肿瘤机制:局部产生热效应,还存在机
械和空化效应,同时热疗刺激肿瘤患者的免疫系统,显示了间接的抗癌作用[11];此外,局部热疗激活的NK 细胞可能也与提高患者的生活质量相关。

二、晚期宫颈癌治疗中热、放疗联合应用
热疗除直接杀伤癌细胞外,还能增强放疗敏感性,产生协同作用。

H ari m a 等[12]报道40例b 期宫颈癌患者的单纯放疗或热放疗联合治疗的随机研究,结果热放组的完全缓解率(co m pleted ra te ,CR )为80%,单放组CR 为50%,3年生存率分别为582%和481%,无瘤生存率分别为636%和45%,局部控制率分别为797%和485%;放疗加热疗组有5例出现不同程度的副作用,其中2例度皮下脂肪坏死,1例度结肠炎,1例度直肠炎,1例治疗结束15年后度结肠梗阻;单放组无明显副作用。

F ranckena 等[13]报道了2008年最新的荷兰深热疗实验的结果:热放疗治疗局部中晚期宫颈癌后长期治疗结果得到改善;随访12年后,TRT 组比RT 组局部控制仍然较好(37%vs 56%;P =001);12年后生存率TRT 组比RT 组仍然更好(37%vs 20%;P =003);校正WHO 分级、F I GO 分期阶段、肿瘤直径等因素后热疗仍然有显著疗效,TRT 和RT 两组放疗后期毒性类似;热放疗治疗局部中晚期宫颈癌,长期局部控制和长期生存率得到重大改善,而不会增加后期毒性,这种综合治疗适用不适合接受化疗患者。

但是Vasanthan 等[14]报道了国际原子能机构的一项多机构的前瞻性随机对照试验结果,显示热疗和放疗结合治疗局部晚期宫颈癌并无益处;110例患者随机分为TRT 组(55例)与RT 组(55例),每位患者均接受全程放疗,盆腔总照射量为50Gy ,热疗采用无线电射频电容加热器每周1次,瘤体内温度至少41持续1h ;随访显示患者的3年生存
率、局部控制率在两组之间无明显差别,其中生存率P =0189,局部病灶的控制率P =058;而且在热放组中
b 期患者的生存率明显减低(P =00162)。

F ranckena 等[15]最近总结了378例放疗和热疗治疗原发性局部晚期宫颈癌(l oca ll y advanced cer -vi x cancer ,LACC )(F I GO IB2-a 期)的结果:378例局部晚期宫颈癌经热放疗治疗,外照射计剂量460~504Gy ,结合近距离后装放疗,热疗每周一次;CR 是77%,5年局部控制率、特定疾病的生存率、3级或3级以上后期毒性分别为53%、47%和12%,多因素分析发现热疗成为除了常见的预后因素外的一个预后因素;结论:CR 、局部控制率、存活率与以前荷兰随机深部热疗实验的观测结果相类似。

对于目前所实行的综合治疗方式[放化疗和(或)热疗]中已报告的处理结果,哪一种组合更具有优越性没提供明确结论。

该研究证实了以前报道的热疗联合放疗的有益的效果,并且热放疗处理可作为LACC 患者替代放化疗第一线治疗方案。

三、晚期宫颈癌治疗中热、化疗联合应用
热疗辅助放疗一直为临床关注的焦点,同时热化疗也开始用于宫颈癌的综合治疗。

F ranckena 等[16]报道每周全身化疗加DO I 3j 656作者单位5桂林,广西壮族自治区南溪山医院妇科(张彩红);广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科(陈心秋)
通讯作者陈心秋,x q @63:10877/c m a ..i ssn .174-078.2011.0.019
:14002:Em ai:l ch i u 1.co m
局部热疗(CDDP +HT)治疗先前照射区复发的子宫颈癌,观察反应率、毒性反应、姑息效果和生存率;1992年和2005年的47例接受顺铂和热疗(CDDP +HT)联合治疗;结果:客观反应率为55%,74%的患者得到缓解和19%的患者得到手术机会,两例患者无病生存9年并坚持了18+个月后续治疗,两例患者无病生存直至其他原因死亡,中位生存时间是8个月,无瘤生存时间和肿瘤直径影响病程进展情况,36%的患者观察到3~4级血液学毒性,最大肾毒性2级;结论:顺铂+热疗治疗复发性宫颈癌有较高的反应率和毒性可接受。

四、晚期宫颈癌治疗中热、放、化疗联合应用
热、放、化三联疗法治疗宫颈癌的报道甚少,三者联合可以增强局部治疗的效果,同时又可消灭远处微小的转移灶。

Tsuda 等[17]对15例局部复发的宫颈癌患者实施三联疗法,首先用卡铂进行动脉化疗,然后进行盆腔外照射(18Gy/d),共28次,待放射剂量达20Gy 后,加用射频加热治疗,每周1次,共4次。

实验结果显示:5例CR,9例PR,总反应率达933%,认为三联疗法对于局部复发的宫颈癌是一种安全有效的治疗方法。

W ester m ann 等[18]报道来自美国、挪威、荷兰的一项多中心的临床试验,采用全程放疗,顺铂周疗,联合局部热疗治疗局部晚期宫颈癌患者68例(b 3例,b 42例,b 21例,a 2例),CR 为90%,各国的反应率无明显差别,平均随访538d ,无病生存率为74%,总生存率为84%;总的生存率在各国间无统计学差别。

Sreen i vasa 等[19]报道了术前放化疗结合盆腔区域热疗治疗不能手术切除宫颈癌的第二阶段研究;32例不能手术切除分期b~a 期局限于骨盆宫颈癌患者,采用治疗方法:放化疗[518Gy /周,450~504Gy ;顺铂,40mg (m 2)-1周-1]和每周区域骨盆热疗(-60喷头,BSD -2000系统,BSD 医疗公司生产),效果较好者接受子宫切除术,无法切除患者继续热放化疗;32例完成治疗,32例中24例(75%)放疗45~50Gy 后达到部分缓解,20例(18例R0;8例PCR )并进行了子宫切除术,3年总生存率为60%,中重度后期毒性发生率13%,R 0切除患者慢性毒性反应较好、良好预后(3年生存率为93%),治疗反应取决于热力参数(以阴道参考点),而反应率、R 0切除和F I GO 分期是生存期的重要预后因素;结论认为术前热疗加放化疗(45~50Gy)诱导高反应率,使不能手术宫颈癌患者手术治疗的比例较高。

因此,局部晚期宫颈癌患者热疗配合标准化疗/放射治疗+/-手术治疗可能是更有效的肿瘤治疗方式,同时减少并发症的风险。

五、热疗在晚期宫颈癌治疗中存在的问题和展望
宫颈癌是最常见的妇科肿瘤,早期以手术治疗为主,b~a 期多选择根治性放疗。

随着化疗药物和化学治疗途径的出现,同步放化疗在中晚期宫颈癌研究和应用取得了一定的进展,但是5年存活率仍徘徊在50%左右,失败的主要原因是肿瘤局部未控或复发。

如何提高宫颈癌的肿瘤局部控制率仍然是中晚期宫颈癌放射治疗中的核心问题。

近年宫颈癌综合治疗已成为研究热点和治疗趋势。

热疗是通过加热治疗肿瘤的一种物理方法,利用能量在组织中沉淀而产生的热效应,使肿瘤区域或全身加热至有效治疗温度并维持一定时间以达到杀灭癌细胞而又不损害正常组织的治疗方法。

目前热疗治疗晚期宫颈癌的研究亦有与上述研究相矛盾的结果[18-19]。

热疗是否与放疗、化疗联合应用产生互补作用,能否增加放化疗的敏感性,能否广泛应用于临床,仍是我们关注的问题。

热疗的温度、持续时间、间隔时间、次数以及如何更合理地与放疗、化疗相配合等仍然没有标准化模式,有待大样本随机临床试验进一步研究和进行循证医学的系统评价,以便提供更可靠的数据和资料。

相信随着热疗技术进一步发展,热疗在晚期宫颈癌综合治疗中会发挥更重要的作用。

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(本文编辑:戚红丹)张彩红,陈心秋.热疗在晚期宫颈癌中的研究和应用进展[J/CD].中华临床医师杂志:电子版,2011,5(6):1655-1657.。