房颤抗凝治疗的重要性评价

SPAF II
入选： n=1100 入选： 时间：1987－1992，平均随访 ～2.3年 时间： － ，平均随访2～ 年 地点：美国16个医学中心 地点：美国 个医学中心 分组：华法林及阿司匹林组 分组： 结果：华法林抗凝治疗的效果优于阿司匹林，但华法林与 结果：华法林抗凝治疗的效果优于阿司匹林， 阿司匹林比较使血栓栓塞事件发生率的绝对数降低很小。 阿司匹林比较使血栓栓塞事件发生率的绝对数降低很小。
不可接受抗凝治疗组： 不可接受抗凝治疗组：
– 阿斯匹林（325mg/d）：n=346 – 对照组： n=357
SPAF
结果： 结果： （1）华法林使血栓栓塞事件降低67％ （ 2.3％ vs 7.4％， p=0.01） ％ ％， ） （2）阿司匹林使血栓栓塞事件的发生率降低42％ ％，p=0.02） （3.6％ vs 6.3％， ％ ％， ） （3）主要出血并发症的发生率在各组间均<1％
5个临床试验的荟萃分析结果： 个临床试验的荟萃分析结果：
缺血性脑卒中发生率--- ↓ 68% （女性84％，男性60％ ） 病死率 -----------（脑卒中 ----------------缺血性脑卒中 ↓ 8% 发生率------- ↓ 36% ↓ 33% 死 ） 华 法 林
严重出血事件
华法林使脑卒中的发生率降低86％ （0.41％ vs 2.98％，p=0.0022） 华法林组总死亡率低于对照组 阵发性房颤和持续性房颤脑卒中的发生率无差别 房颤持续时间>1年和<1年的脑卒中发生率亦无差别 严重出血并发症两组无差别
SPINAF( Stoke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Study)
对抗凝药物的选择应个体化，对每例患者评估其发生 脑卒中和出血的风险，并评估风险－效益比例。
除非有禁忌症，对有脑卒中高危因素的患者，应长期 口服抗凝药物，并调整剂量，使INR在2到3之间。
房颤抗凝治疗的建议（ACC/AHA/ESC） 房颤抗凝治疗的建议（ACC/AHA/ESC）
临床背景： 临床背景： 风湿性心脏病 高危因素, 年龄 < 75 岁 高危因素, 年龄 > 75 岁 年龄 < 60岁的孤立性房颤 华法林治疗有禁忌症的患者 治疗： 治疗： 华法林 (INR 2.0 - 3.0) 华法林(INR 2.0 - 3.0) 华法林 (INR 1.5 - 2.6) 阿司匹林 325 mg/day 阿司匹林 325 mg/day
日本房颤患者血栓栓塞二级预防试验
INR INR
1.5-2.1 2.2-3.5
明确的抗凝效果 明显的出血并发症
Stroke 2000;31:817-821
％
30
总 事 件 发 生 率
25 20 5 0 5 0 5
1.60 1.99
2 0
2 5
2.60
ACC/AHA/ESC制定的房颤抗凝治疗的指南 ACC/AHA/ESC制定的房颤抗凝治疗的指南
AFASAK
(Atrial Fibrillation Aspirin and Anticoagulation Study)
入选： n=1007 地点：丹麦哥本哈根 时间： 1985-11至1988-6，平均随访2年 分组：华法林、阿司匹林（75mg/d）及安慰剂组 结果： （1）血栓栓塞事件的发生率，华法林组为每年2.0％， 阿司匹林和安慰剂组为5.5％。 （2）严重出血并发症安慰剂组0.4％，华法林组0.8％。
SPAF II（16个医学中心，1100例患者，1987～1992） 16个医学中心 1100例患者 1987～1992） 个医学中心， 例患者，
％
5 4.5 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0
％
2 1.8 1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0
血栓栓塞 出血性脑卒中
脑卒中高危因素的患者 INR在 INR在2～3
年龄超过75岁、出血并发症的危险增加但又没有明显禁忌 症的患者（一级预防） INR 1.6～2.5 1.6～
在常规治疗期间，应反复评价抗凝治疗的必要性。 在常规治疗期间，应反复评价抗凝治疗的必要性。 在抗凝治疗的初期至少应每周测一次 在抗凝治疗的初期至少应每周测一次INR，稳定期至少应 ， 每月测一次INR。 。 每月测一次
INR与首次缺血性脑卒中或出血并发症关系 与首次缺血性脑卒中或出血并发症关系
100
The European Atrial Fibrillation Trial Study Group. New England Journal of Medicine. 1995;333(1):5–10.
Incidence rate (per 100 person-years) person
发生率％ 发生率％ 2
P>0.05
1.5 1 0.5 0 1 1
1.3 安慰剂 阿司匹林 华法林
Arch Int Med 1994;154:1453–1454
阿司匹林预防房颤患者发生 脑卒中的作用评价
（SPAF II） II）
阿司匹林预防血栓栓塞作用
AFASAK： AFASAK：阿司匹林与安慰剂组比较无差别（75mg/d） EAFT： EAFT：阿司匹林使脑卒中发生率降低16％，但无统计 学意义（ 300mg/d ）。 SPAF： SPAF：阿司匹林使血栓栓塞事件的发生率下降42％ （325mg/d ， 3.6％ vs 6.3％，p=0.02 ）
BAATAF ( Boston Area Anticoagulation Tria
Fibrillation Study )
for Atrial
入选：n=420 时间：1985-9至1989-6，平均随访2.2 地点：美国波士顿地区32个医学中心参与 分组：随机分为华法林和安慰剂组
BAATAF结果 BAATAF结果
20
%
10
0
50–59
60–69 年龄 (岁)
70–79
80–89
Wolf et al. Stroke 1991;22:983-988.
非瓣膜性房颤抗凝治疗的重要性 大规模临床试验的启示
（AFASAK、SPAF、BAATAF、SPINAF、CAFA） AFASAK、SPAF、BAATAF、SPINAF、CAFA）
华法林抗凝作用: — AF 荟萃研究: Meta-analysis
8
p < 0.01
Controls Warfarin
p < 0.02
6
p < 0.03 p < 0.002
p < 0.001 p > 0.2
4
2
0 AFASAK 58% 7– 81 SPAF 67% 27–85 BAATAF 86% 51–96 CAFA 42% - 68– 80 SPINAF 79% 52–90 TOTAL 68% 50–79
Laupacis et al. Chest 1998;114:579S-589S.
危险因素* 危险因素* 无 有 无 有 所有病人
建议 阿斯匹林 华法林 阿斯匹林或华法林 华法林 华法林
*有TIA、脑卒中、外国动脉栓塞史,
高血压, 左心功能低下, 风湿性瓣膜病、人工瓣膜
ACC/AHA/ESC制定的房颤抗凝治疗的指南 ACC/AHA/ESC制定的房颤抗凝治疗的指南
房颤的死亡率
房颤与缺血性脑卒中的关系
房颤患者血栓栓塞危险性是窦律的 5倍 全美发生的脑卒中15-20%与房颤有关 房颤患者每年发生脑卒中机会4.9–6.9% , 不同年龄 组有差别，发生率随年龄而增加。
房颤患者发生脑卒中的危险因素的研究
荟萃分析发现了下列独立危险因素： 荟萃分析发现了下列独立危险因素：
血栓栓塞 出血性脑卒中
华法林
阿司匹林
华法林
阿司匹林
年龄>75岁 年龄>75岁 >75
年龄<75岁 年龄<75岁 <75
阿司匹林与华法林作用机制比较
阿司匹林主要针对动脉粥样硬化性脑血栓形成， 预防TBiblioteka BaiduA及轻度的缺血性脑卒中
华法林主要预防心源性栓子引起的严重的脑栓塞
如何确定合适的抗凝强度 －合适的INR治疗范围？ 合适的INR治疗范围？ INR治疗范围
房颤抗凝治疗的重要性评价
中国医学科学院阜外心血管病医院 陈柯萍 张澍 陈新
房颤是一个严重的临床问题
在美国 将近220万人患有阵发性或持续性房颤 随着年龄的增加发生率明显增加 – 50～59岁为0.5％ – 60～69岁为1.8％ – 70～79岁为4.8％ – 80～89岁为8.8％ 房颤人群死亡率加倍
如何选择合适的药物预防血栓栓塞,并 如何选择合适的药物预防血栓栓塞, 评价抗凝治疗的裨益与风险？ 评价抗凝治疗的裨益与风险？
慢性房颤患者抗凝指南
American College of Chest Physicians 年龄 <65 y 65–75 y >75 y
INR, 2.5 (范围 2.0–3.0)
口服凝血酶直接抑制剂ximelagatran 口服凝血酶直接抑制剂ximelagatran预 ximelagatran预 防非瓣膜性房颤血栓栓塞的作用评价
华法林抗凝治疗存在的问题
影响因素多，药物及非药物 治疗谱窄（INR在2～3之间） 出血的风险 频繁抽血检查INR，患者的顺从性受影响 目前已证明固定的小剂量华法林与监测下调整华法 林剂量比较，脑卒中的风险增加4倍（SPAFIII）
既往脑卒中或TIA发作（RR＝2.5） 既往脑卒中或TIA发作（RR＝2.5） TIA发作 年龄（RR＝1.4/10岁） 年龄（RR＝1.4/10岁 高血压（RR＝1.6） 高血压（RR＝1.6） 糖尿病（RR＝1.7） 糖尿病（RR＝1.7）
Framingham 研究
30
AF 发生率 房颤患者脑卒中发生率
80
60
40
20
0 0 1.0–1.9 1.0– 2.0–2.4 2.0– 2.5–2.9 2.5– 3.0–3.4 3.0– 3.5–3.9 3.5– 4.0–4.4 4.0– 4.5–4.9 4.5– >5.0
INR Range
INR = international normalized ratio.
假想的华法林替代方法预期特性
口服剂型 可以预见其抗凝效果 剂量固定 无必要进行复杂监测 用药起效快，停药失效迅速 没有严重的药物食物相互作用 至少跟华法林一样有效 至少跟华法林一样安全
阿斯利康公司的Ximelagatran(Exanta)目前已进入第三 阶段的临床试验。与其它的抗凝血剂(如华法林)相比， Ximelagatran可在大约2个小时内起作用，服用更为方 便。此外，它不受细胞色素P450系统或食物的影响， 并且几乎全部由肾系统排泄出，同时不需要监测抗凝 血剂的活性。
CAFA (Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation Study)
为随机双盲安慰剂对照试验 入选： n=378 地点：加拿大11个医学中心 时间：1987-7至1990-4，平均随访15.2月 分组：华法林及安慰剂组 结果：华法林组血栓栓塞事件的发生率为3.4％， 华法林组血栓栓塞事件的发生率为3.4％， 华法林组血栓栓塞事件的发生率为3.4 安慰剂组为4.6％ 安慰剂组为4.6％ 4.6 注：此研究提前终止
SPAF(Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study)
入选：n=1330 地点：美国15个医学中心 时间：1987-6至1989-12，平均随访1.3年 分组：
可接受抗凝治疗组： 可接受抗凝治疗组：
– 华法林（PTR1.3-1.8）：n=210 – 阿斯匹林（325mg）： n=206 – 对照组： n=211
随机双盲安慰剂对照试验 入选： n=571 入选： 时间：1987，6-1993，5，平均随访 年 时间： ， ， ，平均随访1.7年 地点：美国康涅狄格州16个医学中心 地点：美国康涅狄格州 个医学中心 分组：华法林及安慰剂 分组： 结果： 结果：
– 华法林使脑梗塞的发生率降低 ％ 华法林使脑梗塞的发生率降低79％ （ 0.9％ vs 4.3％， p＝0.001） ％ ％， ＝ ） – 严重出血的发生率，华法林组为每年， 严重出血的发生率，华法林组为每年， （ 1.3％ vs 0.9％ ，p>0.05） ％ ％ ）