药理学课件

相互作用
出血 低血糖 诱发溃疡 出血
机制
竞争与血浆蛋白结合 同上 同上
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二、苯胺类 对乙酰氨基酚（Aeetaminophen） ）
（扑热息痛，Paracetamol） 扑热息痛， ）
解热镇痛：似阿司匹林，缓和、持久 解热镇痛：似阿司匹林，缓和、 无抗炎作用 胃肠道反应轻； 胃肠道反应轻； 过敏反应 过量致肝毒性
（乙酰水杨酸 ；醋柳酸；巴米尔 ） 醋柳酸； 吸收：口服小肠 水杨酸（蛋白结合率> ％ 吸收：口服小肠→ 水杨酸（蛋白结合率 80％ 置换作用 分布：水杨酸盐分布各组织、关节腔、脑脊液、 分布：水杨酸盐分布各组织、关节腔、脑脊液、 胎盘 肝代谢： 肝代谢：< 1g，一级动力学，t1/22~3h ，一级动力学， 零级动力学， ≧ 1g, 零级动力学， t1/215~30h，水杨酸反应 ， 肾排泄： 促进水杨酸盐排泄； 肾排泄：pH ￪，促进水杨酸盐排泄；iv.d 碳酸氢 11 解毒。 钠，解毒。
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表20-1 药物对COX-1和COX-2的IC50 20- 药物对COX COXCOXCOXCOX及COX-2 / COX-1比值
药物 吡罗昔康 阿司匹林 吲哚美辛 布洛芬 美洛昔康 双氯芬酸
COXCOX-1 0.0015 1.6 0.028 4.8 0.214 1.57
COXCOX-2 0.906 277 1.68 72.8 0.171 1.10
4.胆道蛔虫、腹泻、足癣等 胆道蛔虫、腹泻、 胆道蛔虫
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血小板膜磷脂
NSAIDs 大剂量 COX ▬ PLA2
AA
COX ▬
NSAIDs 小剂量 100mg/d
PGI2
扩张血管 扩张血管 抑制血小板聚集
TXA2
收缩血管 收缩血管 促进血小板聚集
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【不良反应】 不良反应】
1．胃肠道反应：上腹不适、恶心呕吐、疼痛。 ．胃肠道反应：上腹不适、恶心呕吐、疼痛。 长期大量诱发或加重溃疡病、 长期大量诱发或加重溃疡病、无痛性胃出血 （3～5g/日×26天，胃肠出血 ～10ml/日） ～ 日 天 胃肠出血3～ 日 原因：较大剂量刺激CTZ；抑制 原因：较大剂量刺激 ；抑制PGE2合成 PGs： ↑胃粘液分泌及胃粘膜血流； ↑粘膜修 胃粘液分泌及胃粘膜血流； 粘膜修 ： 胃粘液分泌及胃粘膜血流 胃酸分泌及H 复；↓胃酸分泌及 +反弥散至粘膜层血管 预 胃酸分泌及 防：．餐后服 ．咬碎，同服抗酸药 ：．餐后服 咬碎， ．改用肠溶片 . 合用米索前列醇
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2. 镇痛作用： 镇痛作用：
组织损 伤炎 症 缓激肽、 缓激肽、组 胺、5-HT
PG 增敏 ▬
痛觉感 受 器
痛觉
NSAIDs
COX-2
部位：外周； 部位：外周；中枢 程度： 程度：中等 适应证： 神经、肌肉、关节、 适应证：头、牙、神经、肌肉、关节、 月经等慢性钝痛
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3. 解热 - 抑制中枢PG合成→发热者体温↓正常 抑制中枢PG合成→发热者体温↓ PG合成
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肿；“Aspirin哮喘” （肾上腺素无效），用糖 Aspirin哮喘 哮喘” 肾上腺素无效），用糖 ）， 皮质激素、 皮质激素、抗组胺药 原因：抑制COX；IL增多 原因：抑制 ； 增多 预防：过敏体质、 预防：过敏体质、哮喘者禁用
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4．水杨酸反应： > 5g/d 易发生 ．水杨酸反应：
表现：头痛、头晕、耳鸣、 表现：头痛、头晕、耳鸣、视、听力↓、恶心、 听力 、恶心、 呕吐；过度呼吸、酸碱平衡失调、 呕吐；过度呼吸、酸碱平衡失调、精神 失常 处理：症状明显时先减量， 处理：症状明显时先减量，后再增加剂量 ；严 重时，停药， 重时，停药，NaHCO3 iv .d
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作用机制：抑制PG合成→ PG↓ 抑制PG合成 PG↓ 合成→
COX- 维持生理功能结构， COX-1 维持生理功能结构，保护胃粘膜 维持肾血流量、调节血小板聚集等 COX COX-2 参与炎症反应 参与炎症 炎症反应 损伤性因子→ 损伤性因子→ AA → PGE2 表达 诱导细胞因子（ILTNF） 诱导细胞因子（IL-1、6、8、TNF）等 的合成
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第二节 选择性COX-2抑制药 选择性COX-
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塞来昔布(celecoxib) 塞来昔布
主经肝CYP2C9代谢，具有抗炎、解热、镇 代谢，具有抗炎、解热、 主经肝 代谢 痛作用。选择性抑制COX-2,不良反应较轻。 不良反应较轻。 痛作用。选择性抑制 不良反应较轻 用于风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎； 用于风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎； 术后镇痛、牙痛、痛经。 术后镇痛、牙痛、痛经。 有水肿、多尿、肾损害；出血倾向慎用、 有水肿、多尿、肾损害；出血倾向慎用、磺 胺类过敏者禁用。 胺类过敏者禁用。 氟康唑、氟发他汀、扎鲁司特通过抑制 氟康唑、氟发他汀、扎鲁司特通过抑制 CYP2C9，减慢塞来昔布代谢，两类药合用可提 ，减慢塞来昔布代谢， 高疗效。 高疗效。
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图20-2 非那西丁及对乙酰氨基酚的体内代谢
对氨苯乙醚
非那西丁
急性溶血性 贫血 高铁血 红蛋白血症
对乙酰氨基酚 硫酸 葡萄糖醛酸
与谷胱苷肽结合 无毒排出体外 N乙酰对位苯醌亚胺 乙酰对位苯醌亚胺
与肝细胞结合 损伤肝细胞
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三、吲哚基和茚基乙酸类
吲哚美辛 Indomethacin （消炎痛） 消炎痛）
COXCOXCOX-2 / COX-1 600 173 60 15.16 0.08 0.70
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化学分类 水杨酸类 苯胺类 吲哚基 茚基乙酸 类 芳基乙酸类 芳基丙酸类 吡唑酮类 烷酮类 烯醇酸类 二芳基吡唑类 二芳基呋喃酮类 磺酰苯胺类
表 20-2 药 物 分 类 20非选择性COX抑制药 选择性 非选择性 抑制药 选择性COX-2抑制药 抑制药 阿司匹林 对乙酰氨基酚 吲哚美辛 舒林酸 双氯芬酸 布洛芬 奈普生 等 保泰松 奈丁美酮 吡罗昔康
解热镇痛、抗炎、抗风湿作用显著， ► 解热镇痛、抗炎、抗风湿作用显著， 炎性疼痛效佳。 炎性疼痛效佳。 胃肠道反应、中枢症状、 ► 胃肠道反应、中枢症状、造血系统抑 过敏反应等发生率较高（ ～ 制、过敏反应等发生率较高（30～50%）， ）， 停药率 20%。 。 ► 仅用不能耐受其它药物或用其它药效 病例。 差的 病例。 舒林酸：作用持久、不良反应较轻。 舒林酸：作用持久、不良反应较轻。
5．瑞夷（Reye）综合征： 瑞夷（Reye）综合征：
见肝功损伤合并脑病，病毒感染者易发生。 见肝功损伤合并脑病，病毒感染者易发生。
6.肾损害 水肿、间质性肾炎、肾病综合症、 6.肾损害：水肿、间质性肾炎、肾病综合症、
肾衰等。 肾衰等。
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【药物相互作用】 药物相互作用】
合并药物
双香豆素 D860 糖皮质激素 甲氨喋呤 青霉素 呋塞米 中毒 竞争肾小管分泌系统
【作用及应用】 作用及应用】 1. 解热镇痛：强、快---慢性钝痛、多种原因 解热镇痛： 慢性钝痛、 慢性钝痛 所致的发热。复方制剂， 所致的发热。复方制剂，APC等 等 2. 抗炎抗风湿：治疗风湿性疾病、诊断急性 抗炎抗风湿：治疗风湿性疾病、 风湿性关节炎。最大耐受量， ～ 风湿性关节炎。最大耐受量，3～5g/d,分4 分 次餐后服用。 次餐后服用。 3. 抑制血小板聚集： 小剂量防止动脉、脑、 抑制血小板聚集： 小剂量防止动脉、 术后等血栓形成；降低缺血性心脏病、 术后等血栓形成；降低缺血性心脏病、心 肌梗塞的病死率及再梗塞率等
感染 组织 损伤 炎症 疾病 中 性 粒 细 胞 内 热 原 ILIFN TNF
CNS COX ▬
PGE2
体温调节中枢
产热
散热
NSAIDs
体温
用于感冒、肿瘤、炎症、组织 用于感冒、肿瘤、炎症、 损伤等所致发热
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第一节 非选择性COX抑制药 非选择性COX抑制药
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一、水杨酸类 阿司匹林 aspirin
第20章 20章
解热镇痛抗炎药
antipyreticantipyretic- analgesic and antianti-inflammatory drugs
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概 述
►抑制PGs生物合成 抑制 生物合成 ►解热、镇痛、抗炎 解热、镇痛、 ►甾体抗炎药 （SAIDs） ） ►非甾体抗炎药 （NSAIDs） ）
药物： COX- 越强，抗炎、 药物：抑制 COX-2越强，抗炎、镇痛效果越显著 3 COX- 越强。消化道、 抑制 COX-1越强。消化道、肾等不良反应越大
图20-1 抗炎药的作用部位示意图
▬ NSAIDs
环氧酶 脂氧酶
▬
PGI2
TXI2
LTs
PGF2 收缩支气管
PGD2 致痉原
PGE2 致痛.发炎 致痛.
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源自文库
四、芳基丙酸类： 芳基丙酸类： 布洛芬、奈普生、酮替芬、 布洛芬、奈普生、酮替芬、非诺芬等 芳基乙酸类： 五、芳基乙酸类： 双氯芬酸 烯醇类：吡罗昔康--t 六、烯醇类：吡罗昔康 1/2 50h，20mg/次/d， ， 次 ， 美洛昔康---选择性抑制 选择性抑制COX-1 美洛昔康 选择性抑制 不良反应轻 吡唑酮类：保泰松—不良反应多 七、吡唑酮类：保泰松 不良反应多 烷酮类：奈丁美酮--不良反应轻 八、烷酮类：奈丁美酮 不良反应轻
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2．凝血障碍：出血或出血倾向 凝血障碍：
原因：抑制血小板聚集； 原因：抑制血小板聚集；大量长期用抑制凝血 酶合成。 酶合成。 措施： 严重肝损害、低凝血酶元血症， 措施： 严重肝损害、低凝血酶元血症，VitK缺 缺 乏症忌用。术前1～ 周停用 周停用。 乏症忌用。术前 ～2周停用。
3．过敏反应：皮疹、休克；血管神经性水 过敏反应：皮疹、休克；
依托度酸
美洛昔康 塞来昔布 罗非昔布 尼美舒利
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1.抗炎作用 1.抗炎作用（除苯胺类外） 抗炎作用（除苯胺类外）
▶ 实验资料： 实验资料： 资料 炎症时PG的合成 的合成， 炎症时 的合成， 控制症状 抑 退热、 炎性渗 制 细胞黏附分子的活性表达 （退热、 ↓炎性渗
出、消炎消肿止痛 ）
▶ 对症治疗。 不能根治、不能延缓病程的发展、 对症治疗。 不能根治、不能延缓病程的发展、 不能防止并发症的发生 适应证：治疗风湿性类风湿性关节炎 风湿性类风湿性关节炎、 ▶ 适应证：治疗风湿性类风湿性关节炎、骨关节 强直性脊柱炎等。诊断急性风湿热 急性风湿热（ 炎、强直性脊柱炎等。诊断急性风湿热（阿司 匹林） 匹林）
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罗非昔布(rofecoxib)
选择性抑制COX-2, 对血小板无抑制作用。 对血小板无抑制作用。 选择性抑制 具有解热、镇痛、抗炎作用，主用骨关节炎 骨关节炎。 具有解热、镇痛、抗炎作用，主用骨关节炎。胃 肠道反应轻 尼美舒利（nimesulide） 尼美舒利 选择性抑制COX-2，生物利用度高，抗炎作 ，生物利用度高， 选择性抑制 用强，不良反应轻。 用强，不良反应轻。 常用于类风湿性关节炎、骨关节炎、腰腿痛、 常用于类风湿性关节炎、骨关节炎、腰腿痛、牙 类风湿性关节炎 痛、痛经的治疗