肠道菌群与婴儿免疫影响的相关性

肠道菌群与婴儿免疫影响的相关性

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婴儿时期肠道菌群开始定殖，形成了数量众多、种类丰富的肠道菌群，但是其定殖情况

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并不稳定，随着婴儿的生长，肠道微生物组会有很大的变化，直到三岁左右趋于稳定，稳定

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的肠道微生物定殖对婴儿健康起着重要的作用。不稳定的肠道菌群定殖会对婴儿免疫系统产

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生潜在的影响。本文从婴儿免疫系统特点入手，通过婴儿肠道菌群与免疫关系试图阐述肠道

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微生物免疫作用机制。

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1 婴儿肠道免疫

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在胚胎发育早期，初级免疫器官骨髓和胸腺开始发育，非特异性免疫在胎儿时期血液循

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环系统形成，血细胞分化成熟后即形成了单核-吞噬细胞，阻止病原菌的入侵。随着婴儿的

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生长，特异性免疫也逐步形成。

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肠道是人体最大的免疫器官。伴随着婴儿免疫系统发育，肠道上皮细胞也在逐渐发育

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成熟。有研究表明，婴儿T细胞受体及其分化群辅助性T细胞及细胞毒性T细胞可以在胚

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胎发育阶段被检测到，胚胎发育18周可以在肠道上皮细胞的固有层检测到。出生后的婴儿

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几乎拥有完整的T细胞，从而进行非特异性免疫。B细胞在胚胎时期婴儿的肝脏及出生后骨

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髓中分化形成，B细胞产生抗体，婴儿出生后这些细胞需要抗原刺激发生后渗透到肠道中，

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并在肠道中释放抗体，在肠道中抗体主要是免疫球蛋白A。树突状细胞对婴儿免疫应答起了

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很重要的作用，树突状细胞产生不同的信号，趋使Th细胞（辅助性T细胞）分化为Th1、

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Th2细胞及Treg细胞。Treg细胞可以抑制其他免疫细胞的效应功能，特别是T细胞。它们21

在婴儿免疫平衡、自身免疫和过敏反应预防中发挥关键作用[2]。

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2 肠道菌群对婴儿免疫细胞及免疫因子影响

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婴儿肠道菌群对婴儿免疫细胞及免疫因子的产生均有一定的影响，同时对于婴儿常见的

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免疫系统疾病也有着密切的关系。

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2.1肠道菌群与婴儿免疫系统

肠道菌群可以增加婴儿先天免疫及后天性免疫的免疫应答。无菌新生鼠中肠道菌群定殖

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会确保NK细胞的适量累积，适量的NK细胞同时会阻止病原菌的黏附，减少患病概率。有

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研究者证实，给无菌的新生小鼠定殖脆弱拟杆菌，体内NK细胞不会过度积累，这样可以降

低成年后患病的风险。还有研究者认为复杂的菌群会影响婴儿的免疫系统。成年后机体免疫29

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球蛋白E含量取决于婴儿肠道菌群的多样性，多样性越高，成年后IgE增长趋势越明显。

有研究者采用小鼠进行动物实验，发现发酵乳杆菌的摄入促进小鼠脾淋巴细胞分化产生Th1

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细胞，同时小鼠粪便中检测到高浓度的免疫球蛋白A。研究证明肠道微生物能够诱导人体产

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生IgG，从而抑制病原菌的感染。双歧杆菌同样对婴儿免疫系统产生影响，研究者将双歧杆

菌作用于外周血单核干细胞，发现双歧杆菌可以极大地刺激IL-10和TNF-α的产生，促进机

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体免疫反应。另有研究发现肠道微生物能够对抗肺炎链球菌。研究者采用小鼠体内实验，发

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现肠道菌群可以上调肺泡巨噬细胞的代谢途径，加强巨噬细胞功能，促进细胞因子TNF-α

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及IL-10的产生。

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2.2 肠道菌群与婴儿免疫性疾病

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婴儿免疫力低下表征可能为湿疹、过敏性皮炎及哮喘等疾病，这些免疫疾病与婴儿肠道

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菌群有一定的相关性。

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研究表明，湿疹婴儿1个月时总微生物群落的多样性较正常婴儿低，随着婴儿成长到第42

12个月湿疹婴儿肠道比正常婴儿肠道中变形菌门的丰度较低，由此推论肠道菌群的异常或43

者多样性的异常可能是导致湿疹发生的原因。有研究者等对此结论进行了证明：出生后的婴44

儿发生湿疹的概率随着肠道菌群多样性增加而降低。另有研究者采用高通量测序16SrRNA 45

V3-V4区确定了湿疹婴儿肠道富含的菌属：大肠杆菌、志贺氏菌、韦荣氏菌、粪便杆菌和克46

氏梭菌。在湿疹婴儿中Akkermansia muciniphila（AKK菌）的丰度可能会降低肠屏障功能的47

完整性，从而增加发生湿疹的风险。另一方面，湿疹婴儿拟杆菌门及变形菌门含量都相对较48

低。有研究表明，脆弱拟杆菌及唾液链球菌可以抗炎，而在湿疹婴儿肠道中脆弱拟杆菌和唾49

液链球菌较少。这也可能是导致婴儿湿疹的原因。

对于哮喘婴儿，其粪便多样性不同主要由于拟杆菌属引起，且出生后第一个月肠道菌群

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多样性较低的婴儿。婴儿阶段肠道菌群定殖不稳定，使用抗生素对肠道菌群有较大的影响，52

破坏肠道菌群的稳定，故推测肠道菌群失衡与哮喘有着密不可分的关系。

有研究发现1-3个月出生的婴儿肠道菌群中梭状芽孢杆菌含量越多，在随后6个月婴儿

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发生过敏性皮炎的概率越高。从出生到6个月阶段，婴幼儿肠道菌群多样性的降低会增加婴55

儿过敏行疾病的发生。综上，婴儿时期湿疹、哮喘及其他过敏性疾病与婴儿肠道菌群多样性56

有着密不可分的关系。肠道菌群多样性的下降会导致婴儿免疫低下，同时免疫低下婴儿可能57

由于肠道菌群失调引起。

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3 肠道菌群对婴儿免疫作用机制

3.1肠道菌群对婴儿免疫作用

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肠道菌群对宿主免疫建立起了重要的作用。其作用可以概括为两方面：肠道菌群自身作61

用和肠道菌群诱导宿主肠道细胞进而影响宿主的免疫功能。

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肠道菌群自身作用表现是多方面的，据报道，肠道细菌可对宿主的代谢产物进行生化修63

饰，研究表明肠道菌群可以将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，转化过程中产生的牛磺酸可提64

升粘膜上皮组织的完整性，而胆汁酸可抑制促炎症因子的释放，从而影响婴儿的免疫调节。

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肠道菌群对宿主免疫建立起了重要的作用。有研究者采用出生10-20天小鼠研究表明肠道菌66

群会影响宿主肠道细胞进而影响宿主的免疫功能。肠道菌群会导致结肠杯状细胞相关抗原通67

路形成，使肠腔内细菌抗原传递至固有层，诱导产生调节性T细胞建立宿主免疫功能。同68

样如果在幼年小鼠中阻碍杯状细胞相关抗原通道形成，或延长杯状细胞相关抗原通道存在，69

则其结肠内调节性T细胞发育受损，丧失对肠道共生菌的耐受。研究者发现在瑞典婴儿中70

肠道细菌的定殖对T细胞分化及临床免疫的影响，结果表明在新生儿期菌群的定殖会刺激T 71

细胞分化为成熟Treg细胞，而Treg细胞会阻止过敏等免疫疾病的发生。同时肠道菌群可诱72

导Tregs的分化加强免疫系统的抗炎能力。另有研究者以无菌鼠及肠道菌灌胃鼠为研究对象，73

进行对比，无菌鼠较有菌鼠粘膜免疫中SlgA（分泌型lgA）含量明显减少。肠道中的菌群74

也可以通过调节肠粘膜系统分泌的SlgA来控制肠道微生物的多样性[18]，菌群还可以诱导75

IgA的产生从而抑制一些细菌增生，并阻止细菌引起肠道粘膜淋巴组织的免疫反应。对于免76

疫球蛋白IgG，研究证明肠道微生物能够诱导机体产生IgG，促进机体的免疫系统发育。