质量标准分析方法验证方案_以单硝酸异山梨酯注射液为例_覃淑芬

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概述
药 品质 量标准分析方法的验证 , 就是对药品分析实验所采
用的分析方法 是否完全达到预期 目的 , 或证明由分析方法误差 而导致 试验结 果判断错误的概率是否在允许 范围之内 , 而进行 的科学 证 明 。 需 验证 的分析 项 目包括鉴 别试验 、 杂质 限度检 查 、 原料药 有效成分含量的测定 。 分析方法的验 证以验 证参数
杂质 测 定 的精 密度
在规定 范围 内 , 将 相 当于
重复性
浓度水平 的单硝酸异 山梨
定工限
定量限是指试样中被测物能被定量测定 的最低量 其测定 结果应具有一定的准确度和精密度 。 杂质 和降解产物用定量测
定方法研究时 , 应确定定量限 。
醋注射液供试 品溶液 , 按照有关物质项下的方法进行测 定 , 用
、
型天平 。
仲。
紫外检测 器 、
方法验证 内容包括 准确度 、 精 密度
检测限 、 定量限 、 线性 、 范围和耐用性
重复性 、 专属性 、
见表 〔 、
修订时 , 则 质量 标准分 析方法也需进 行验证 。 方法验 证理 由 、
过程和结果均应记载在药品质量标准起草说明或修订说明中 。
准 确度
准确度是指用该 方法测 定的结 果与 真实值或参考 值接近 的 程度 , 一般以回收率表示 。 准确 度应在规定 的范围内建立 、
应用技术
群
企业 科技 与发展
印 ,
年第
期 总第
期
质量标准分析 方法验证 方案
— 以单稍 酸异 山梨醋注射 液为例
覃淑 芬
北京信汇研 创医药技术有 限公 司 , 北京
摘 县】 药品质童标准分析方法的验证 , 就是对药品分析实验所采用的分析方法是否完全达到预期 目的 , 或证明
由分析方法误差而导致试验结果判断错误的概率是否在允许范围之内 , 而进行的科学证明 。 文章以单梢酸异山梁 酣注射液 为例 , 对 质童标 准分析方法进行验证 。
称样量 伽砂 砂
投入 纯品量 略
回收率 既
精密度是指在规定的测试 条件下 , 同一个均匀供试品 , 经 多次取样 测定所得结果之 间的接近程度 。 精 密度一般用 偏差 、 标 准偏差或相对标准偏差表示 。
一
一
,
在相 同条件下 , 由同一个 分析人 员测定所 得结 果的精密 度 称为重 复性 。 含量 测定 和杂质 的定量测 定应 考虑方 法的精
分析方法是否适 当 。 本文以单硝酸异山梨醋注射 液质量标准分
针剂车间 。 负责单硝酸 异山梨醋注射液生产
案的落实 。
配合方
析方法 的验证 为例进 行论述 。
方法验证 内容和要 求
验 证 用仪 器
高效液相色谱 仪
型天平 、
验 证 目的
药 品质量标准分析 方法验证 的 目的是证 明采用的方法适合
于相 应检测 要求 。 在建立 药 品质量标 准时 , 分析 方法需经 验 证 在药品生产工艺变更 、 制剂 的组分变更 、 原分析方法进 行
【 关 月】 质黄标准 方法验证 线性 重复性 精密度 中 分典 , 文橄标识码 文章幼号 一
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耐 用性 性
十
十
十
十
测定 方法 。 精 密量取单 硝酸异 山梨 醋注射 液
批号
, 与精密 量取 含量测定 中专属性 项 目下 的杂质混 合对 计 个不同浓度 , 每个 浓度各 分别制备 份供试品溶液进 行测 照 品贮备液 林咖 分别置于 同一容量瓶 中 , 用 流 林 , 注
定 。 报告已知加入 量的回收率及其相对标准偏差值 。
结论
函数作 图 , 观察 是否呈线性 , 再用最 小二乘法进 行线性 回归 。
专属性
专 属性是指在 其他 成分 如杂质 、 降解 产物 、 辅料 等 可 能存 在的情况下 , 采用 的方法能准确测定 出被测物的特性 。 鉴
必要时 , 响应信号可经数学转换 , 再进行线性 回归计算 。
数据要求 应列出回归方程 、 相关 系数 和线性 图 。
作为供试 品溶 液 , 精密量取
测定方法 中 , 加硫 酸
取 单 硝酸 异 山梨 醋 注射 液
, 置 于试 管
备液
杂质检 查
、
, 混均 , 放冷 , 沿管 壁缓 缓加 硫酸亚铁 试液
, 使 之成 两液层 , 接 界面显 棕色 。 在 含量测定项 下记 录 的色谱 图中 , 供试 品溶液主峰的保 留时间应与对照品溶液主峰
职责
验证 小组 。 负责验证方案的审批 作 , 以确保验证方 案的顺 利实施 负责验证 的协调工 负责验证 数据 、 报告及结果
数 据要 求
在规定范围内 , 至少用 个测 定结 果进行评价 、 例如 设
【 作者简介 】 单淑芬 , 女 , 在职研究生学历 , 北京信汇研创医药技术有限公司助理工程师 , 研究方向 食品质量与安全
试样中可加人杂
测定方法 。精密量取单硝酸异山梨醋注射液 批号
, 置于 仪 , 每个供 试液进 量瓶 中 , 加 用流 动相定 量稀释
质或辅 料 , 考察测定结果是 否受干扰 , 并可与 未加杂质和辅料 的试样 比较测 定结 果 。 对于杂质测定 , 也可向试样 中加入一定量 的杂质 , 考察杂 质之间能否得到分离 。
取单 硝酸异 山梨醋对 照品与 一单硝酸异 山梨醋 对照 品适量 ,
加 流动 相 溶解 并 稀 释制 成 每
中约含
协 的溶 液 , 取
卜 , 注 入液 相 色谱 仪 , 理 论板数 按单 硝 酸异 山梨 醋峰 计 算 不低 于 , 单 硝酸异 山梨醋 峰与 一 单 硝酸异 山梨 醋峰
。
一 飞
一
民
丘
田 田 夕 能 一
时相应
针 , 记录色谱 图 。
测定方法
以杂质混合对照品储备液
约
卜岁
Fra Baidu bibliotek作为
。
孟复性
一 试验 验 平均值 值
弱
供试品溶液精密量取
卜 , 注人液相色谱仪 , 记 录色谱图 。
有关物质精密度
有 关物 质精密度 通 复份
线性
线性是指在设计的范围 内 , 测试结 果 与试样 中被测物浓度
既
次数
一单硝酸 酸 异山梨酩
约
林咖
用流 动相 定量 稀 释至 刻度 , 卜 , 注入液相 色谱 仪 , 记录色
重复性 中的结果进行
一 试验 验
作 为供试品溶液 , 精密量取
谱 图 。 计算结果与含量测定的精密度
比较 。
杂质检查的专属性 结论 供试 品的 值为 , 表 明重复性 良好 。
根据杂质测定 中精密度
重复性
实
验 的色谱 图中各杂质峰的分离度是否符合要求 , 作 出结论 。
表 ,
检验项 目和验证 内容
定量
结论
个不 同浓度 的平均 回收 率 为
,
为
言 舒矍 矍
准 确度 度 精 密度 重复性 专 属性 性 检 测限 限 线性
范围
鉴 别
杂 质 测 定
限度 度
含 量 测 定 及 溶 出 度 测 定
十 十
, 表明回收率好 。
十 十 十 十 十 十
杂 质定 量测 定 的准确度
精 密量取单硝酸异 山梨醋注射液 , 向里 面加人 已知量杂质 一单 硝酸异 山梨醋 对照 品和硝 酸异 山梨 醋对 照 品 定 。 应 明确证 明单个杂质相当于主成分 的标示量 。 进行 测
别反应 、 杂质检查 和含量测定方法 , 均应考察其专属性 。 如方
法不够专属 , 应采用 多个方法予 以补 充 。
鉴别 反应
应能与可能共存 的物质或结构相似化合物 区分 。 不 含被测 成分 的供试品 , 以及结构相似或组分 中的有关化合物 , 应均呈
负反应 。
量 瓶 中 , 用流 动相稀 释至 刻度 , 卜 , 注入液相 色谱 仪 , 记录色
的审核 。
生产科 。 负责组织 试验 所用仪器 、 设 备的验证 质管科 。 负责拟定验证 方案 剂 、 试液等准备工作 负责验证所需样品 、 试 负责收集各
负 责取样 及对样品的检验
项验证 数据 、 试验记 录 , 并对试验 结果进行分析后 , 起草验证
报告报验证小组 。
表示 。 在制 定药品质量标准时 , 可通过这些 参数证明所 建立 的
备
份供试 品溶 液进行测 定 。 测 定方法 。采 用高效液相色谱法 《 中华 人民共和 国 年版部附录 测定 。
。
精密量取供试品溶液和对照 品溶液各
谱 仪 , 记 录色谱 图 。
测定结果见表
表
卜 , 分别注人液相 色
药典 · 二苟 粉
。
色谱条件与 系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶 为填 充剂 以甲醇 、 水 为流动相 检测波长 为
积计算 , 即得 。 测定结果见表 。
表
序号
一
结论
个 不 同浓度 的平 均 回收率 和
值 均 符合 规
定 , 表 面 回收 率 良好 ,
为 。
一单 硝 酸 异 山梨 酷 平 均 回收 率 为 硝酸异山梨醋平均 回收率为 ,
为
含
测定项下准确 度 《 回收率
回 收率试验 验 测得量
,
精 密度
平均网收 率 既
量 瓶中 , 加用流动 相定量 稀释 至刻 度 , 作 为供 试 品溶液 , 精
至刻 度 , 作为供 试 品溶 液 , 精 密量 取
针 , 记录色谱 图 。
卜 , 注 人液相 色谱
测定结果 见表
表
次数
峰 面积
流 日
精密量取单硝酸异山梨醋注射液 , 与精密量取杂质标准混
孟复性
平均值 值
单硝酸异 山裂 酸注射液含 , 精密 度
单硝酸 异山梨酣注射 液含量梢密度 逮 复凿
合 对照 品储 备液
,
的
泊
已
的分 离度应大 于
精 密量取按生 产工艺制 成的单 硝酸异 山梨醋 注射 液适量 ,
其 中 , 称取单 硝酸异山梨醋原料的量分别为
、 、 、 、 、
一
氏
争夕 夕
砚
、
、
、
, 用流 动相定量 稀释 至刻度 , 制 成每
中约 含单
硝酸 异 山梨 酷
, 置于
的溶 液 , 作 为供 试 品溶 液 , 精 密 量取
动相定量稀释至刻度 , 作 为供试品溶液 , 精 密量取
含 量测 定方 法 的准确 度
本方案用已知纯度 的单硝酸异 山梨醋原料药 , 按处方工艺
制备供 试品进行测定 。 设计 个不 同浓度 , 每个浓度各分别制
人液相色谱仪 , 记录色谱 图 另外 , 精密量取杂质混 合对照品
储备液 释制成每 , 置于 中各 约含 容量瓶 中 , 加 流动相 溶解 并定量稀 卜 的混合溶液 , 作 为对照品溶液 。
杂质检查项下准确度 《 回收率
回 收 率试 验 恤 序弓 投入细 寻 量 铡得量 协 鉴尹 单 硝 岔 馨 单 硝 麒 酸 异山 山 酸异山 山 梨酷 梨酷 酷 回收率 酸异 山 弃 缅 普 男 妹 平均回收率 率 压限 限 单 硝 稍 酸 异 山 一 单 石 肖 碧 篡 一 单 硝 岔 馨 酸异山 山 酸异山 山 梨酩 酩 梨醋 醋
至少测定 次 的结 果进行评价 。 测定方 法 。 精密量取供试品溶液 , 加用流动相定量 稀 释至 刻度 , 按 照有 关 物 质 项 下 的方 法进 行 测 定 , 精 密 量取 林 , 注人液 相色谱 仪 , 每个供试液进
测定结 果见表
表
常用信噪 比法确定定量限 。一般 以信噪 比为
浓度或注人仪器的量确定定量限 。
直接呈正 比关系的程度 。 应 在规定 的范 围内测定 线性 关 系 。 可用贮备 液经 精密稀 释 , 或 分别精 密称样 , 制 备一系 列供 试样 品的方法进行测 定 ,
硝 酸异山 山
梨酷
至少制备
从供试 品得 出的结 果表 明重 复性 良好 。
份供试样品 。 以测得的响应信 号作 为被测物浓度 的
测 定方法
含量 测定 。 精 密称 取 单 硝酸 异 山 梨酷 对照 品 , 置于 量瓶 中 , 用 流动相稀释 至刻度 , 作 为对照品 贮 备液 , 分 别量 取 对 照 品贮 备 液 、 、 、 、 谱图 如图 , 置于 所示 。 定量 。 精密 量取 的杂 质混合 对照 品储
、 、 、 , 置于
容量瓶 中 , 用流 动相定 量稀释 至
卜 , 注人液相色谱 仪 , 记录色谱 图 另取单 硝酸异 山梨醋
对照 品
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刻度 , 作为对照品液 , 采用同样 的方法测定 。按外标法以峰面
。
一
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密度 。
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数据 要 求
均应报告标 准偏差 、 相对标准偏差和可信限 。
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含 量测 定 的精 密度
一
重 复性
浓度 水平的单硝酸异 山梨
在规定范围 内 , 将 相当于
一
醋注射液 供试 品溶 液 , 按 照含量 测定项 下 的方 法进行 含量测
定 , 用至少测定
次的结果进 行评价 。
在杂质可获得的情况下 , 对 于含量测定