随机对照试验和随机化方法

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2、双盲
1、双盲试验是指执行研究者和研究对象都不知道每个对象 被分配到 哪一组，需要有第三者来负责安排、控制整个试 验。 2、 这种盲法主要用于药物临床试验研究。它的优点是可以 避免研究者和研究对象的主观因素所带来的偏倚。 3、 缺点是方法复杂，较难实行。 一旦研究对象在试验过程 中发生事先未预料到的意外反应， 需要采取紧急医疗措施 时， 负责此项试验研究的第三者若不能及时查出此对象所 在的组别， 将耽误对研究对象处理的时机。
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随机化方法
1. 2. 3. 4. 简单随机化 区组随机化 分层随机化 动态
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常用的随机化方法---简单随机化(完全随 机分组)
方法： • 掷硬币 • 随机数字表 • 计算机软件产生的伪随机数
特点：小样本临床试验，组间不均衡性较大 （使检验效能降低，降低可信度）；随着 样本量增大，组间均衡性变好
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对研究者实施盲法？
• • • • 1、个人情感； 2、差别治疗； 3、药物剂量的调整； 4、不同治疗组病人；
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评价者设盲？
• 1、主观偏倚；（临床终点指标） • 2、客观指标不客观；
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盲法的实施
1．安慰剂的制备：
– 要求：安慰剂除不含有效成分外，在各方面与所用 试验药物一致（颜色、味道、大小、形状），至少 保证病人和医生无法区别。一般片剂、胶囊易做， 液体制剂较难 – 制备：资格单位，需要经过检验 – 安慰剂使用的一些问题：伦理问题
• 区组（block）：由若干特征相似的试 验对象组成
• 区组随机：每个区组内的处理顺序要 随机
• 受试对象按区组因素排序、编号：动 物体重由轻到重，时间由前到后
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常用的随机化方法---区组随机化
• 同一区组（block）中各组病人数相等 • 区组大小（长度）是处理数的倍数 特点： 1、各治疗组例数接近或相等； 2、不能保证重要预后因素在各治疗组 间的分布；
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举例-4
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举例-4
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盲法
• 1、含义：盲法的对象； • 2、避免偏倚；
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盲法的优点
• 减少偏性 • 客观评价不良事件：安慰剂组的病人也会 报告不良事件
关于减少偏性 • 设计阶段：
– 随机化---评价：均衡性
• 实施阶段
– 盲法 – 实验条件的统一
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1、单盲
1、所谓单盲实验是指只有研究者知道分组情况，研究对象 不知道自己属于哪一组。 2、这种盲法的优点是研究者可以更好地观察了解研究对象， 必要时可以及时处理研究对象可能发生的意外问题， 并且 可以避免研究对象的主观因素所带来得偏倚。
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应急信件
• 1、保障受试者安全； • 2、受试者组别； • 3、紧急破盲；
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揭盲
• 1、试验结束时，对每个受试者号码，接受 治疗方案，进行解密； • 2、干预措施与发放药物记录，按试验组与 对照组将资料分类；
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一次揭盲和二次揭盲
• 一次揭盲：受试者分为A、B;比较； • 二次揭盲：分出试验组，对照组；
• 两组样本例数不等，只需一次揭盲；拍照存档；
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第二章
样本量估算
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1、意义
• 合适的样本量有助于研究者用最合理的资源获得最可靠的 研究结果或发现有意义的临床差异； • 科研对象的各项指标都存在变异性，如果某一项指标的变 异幅度较大，样本过小，结果就不稳定；
• 样本量过大，研究条件难以控制，并造成人力、物力和时 间上的浪费。
由于人为因素，会产生选择性偏倚；(入组分配，治疗结果被夸 大）
3、分组隐藏所有试验都可以做到，（有些情况 盲法做不到）
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盲法与分组隐藏区别
• 1、分组隐藏避免选择性偏倚； • 2、盲法避免避免对结果测量和分析产生影 响；
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对受试者实施盲法？
• 1、病人配合； • 2、心里影响； • 3、较高期望，夸大效应；
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盲法的实施---揭盲
10. 双盲试验的揭盲
– 打开随机数字表信封
– 输入随机数字并完成分析
– 得知试验组和对照组疗效的差别
– 完成统计分析
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中央随机化
1、在系统中，负责随机化的统计师在后台事先设计好随机 化参数，由系统生成随机分配表，药物编号信息也输入到 系统后台药物库。 2、研究者通过电话或网络访问服务器，输入入组患者的信 息后，由系统根据随机分配表给出相应的药物编号。 3、研究者和受试者均只知道随机号和药物包装号，而不知 道这些号码所代表的治疗方案，有效保证了盲法的实施。 4、同一受试者不同访视，药品编号不同； 5、适用试验周期长，分批次准备药物；
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样本含量估算方法
• 公式计算法 • 查表法 • 文献法或专家咨询
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1、查表法
• 1、获得样本量含量估计不够精确，尽可能 取较大值； • 2、参数确定
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2、文献法或专家咨询
• 参考已经完成研究所采用的样本含量
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3、公式计算法
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如何提高参数估计准确性
• 1、减少研究个体之间的变异度（制定严格 的纳入、排除标准） • 2、增加样本量（获得更多总体信息）
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把握度(检验效能）
• 是用数量描述的事物现象之间如果确定有 一个真正的差别存在，能被显著性检验所 检出的概率。数理统计学用β表示Ⅱ型错误 的概率，1-β称为把握度。做研究设计时， 如果要求检出差别显著性的把握度越大， 则要求样本含量也越多。 • 典型的检验功效值0.70、0.80，一般不低于 75%； • 假阴性：
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随机化作用
– 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和 对照组具有均衡可比性，控制试验误差； – 避免主观安排带来的偏倚；选择性偏倚
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随机≠随便
– 病人的选择性：对医院、治疗Fra Baidu bibliotek生、药物 – 医生的选择性：对病人分组
– 其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别 等 – 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组 差异不符合概率论和统计学原理，使统计学 检验结果无效
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常用的随机化方法---分层随机化
• 分层目的：使某些对结果影响较重的因素 在各组分布尽可能相同（均衡） • 分层因素选择：性别、疾病的类型、病程、 中心等；
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常用的随机化方法---分层随机化
• 分层因素的数量和分级：不宜太多，否则 组合太多且病人收集有一定困难 • 分层随机化方法：各层分别随机，可用简
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3、三盲
1、三盲试验是不仅研究者和研究对象不了解分组情 况， 而且负责资料收集和分析的第三者也不了解 分组情况。 2、 这样可以更客观地评价反映情况， 但人们对使 用三盲试验尚有不同看法。
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分组隐藏
1、又称序列隐藏，指随机化试验中，产生的随 机序号被保密；其他人无法猜出下一个序列 号，从而知道下一个病人被分到哪个治疗组 ； 2、实施分组人员(试验设计者和统计分析人员)不能 纳入受试对象；
单随机或区组随机
• 分层随机化安排：病人入选时首先确定属
于哪一层，然后根据该层的随机表安排。
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举例-3
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动态随机
• 含义：临床试验过程中每例病人分到各组 的概率不适固定不变的，而是根据一定的 条件进行调整的方法； • 有效地保证各试验组间例数和某些重要预 后因素一致；
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最小化法
• 优点：保证各试验组基线的多种预后因素 相等或接近； • 增加可信度、减少误差，提高检验效能； • 缺点：分组过程复杂化；产生选择性偏倚； • 适用：小样本临床试验（抗癌药物的研究）
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2、变异度与样本量关系
• 1、个体变异度较大时，同时获得一定的精 确度水平，所需样本量越大； • 2、个体变异度小（个体趋近同质），获得 同样精确度水平，所需样本量越小；
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精确度（准确度）
• 1、测量值之间一致程度以及与其“真值” 的接近程度； • 2、测量随机误差和系统误差的综合反映； • 3、总体均数（率）置信区间长度：即总体 真实值估计范围大小；
RCT临床试验的随机化与盲法
资料出处：姚晨
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临床试验设计的原则
• 设计原则
– 随机 randomization – 对照 control – 重复 replication – 盲法 blinding
实验设计三原则
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随机化
• 含义
– 样本是随机抽取，总体的每一个观察单 位都有同等的机会被选入样本中来，使 样本具有较好的代表性，使其误差大小 可以估计（这里的总体是符合根据假设 规定的入选标准的有限总体） – 受试对象被随机分配，各处理组间均衡 – 受试对象有同等的机会进行分组，接受 不同的试验顺序/处理。
2．编制随机数字表：第三方统计师 3 ．根据随机数字表进行药物编码和包装：不参 加实验的第三方
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盲法的实施
4. 随机数字表的保存：密封，由制作者、 sponsor或SDA（协作员）保存
盲底：药品按照处理编码进行分配包装后的保密文 件；
5.病人筛选：筛选号，进行筛选评价 6.符合方案的病人进入随机化，按顺序 分配随机号，发给相应药物 7. 开始临床观察… … 8. 临床观察完成… …
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常用的随机化方法---区组随机化
以三种处理为例：
对每个区组内的随机数排序，规定由小到大分别对应 ABC组
区组 对象编号 随机数字 随机数顺序 组别 1 22 2 B 1 2 17 1 A 3 68 3 C 4 65 1 A 2 5 81 3 C 6 68 2 B 7 95 3 C 3 8 23 1 A 9 92 2 B 10 35 2 B 4 11 87 3 C 12 22 1 A
• 合理的样本量估算：保证研究结论具有一定可靠性条件下 确定的最小观察单位数；
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三个标准
变异度
精确度 把握度
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1、变异度
• 1、总体中（样本）所包含个体之间的差异 程度； • 2、总体保准差（σ）或总体率()分别反映计 量资料和计数资料的变异程度；实际工作 中以样本标准差s和样本率p代替； • 3、估计方法：预实验、以往临床经验、资 料；
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举例-1
将 10 例试验对象随机分配到甲、乙组中 对象编号 排序 组别 1 1 2 9 3 7 4 10 5 4 6 2 7 5 8 6 9 8 10 3 随机数字 13 92 66 99 47 24 49 57 74 32 甲 乙 乙 乙 甲 甲 甲 乙 乙 甲
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常用的随机化方法---区组随机化