肝性脑病诊断治疗

第十六章肝性脑病肝性脑病(hepaticencephalopathy，HE)过去称为肝性昏迷(hepaticcoma)，是由严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。

门体分流性脑病(porto-systemicencephalopathy，PSE)强调门静脉高压，肝门静脉与腔静脉间有侧支循环存在，从而使大量门静脉血绕过肝脏流人体循环，是脑病发生的主要机制。

对于有严重肝病尚无明显的肝性脑病的临床表现，而用精细的智力测验或电生理检测可发现异常情况者，称之为轻微肝性脑病，是肝性脑病发病过程中的一个阶段。

【病因与发病机制】导致HE的肝病可为肝硬化、重症肝炎、暴发性肝功能衰竭、原发性肝癌、严重胆道感染及妊娠期急性脂肪肝。

确定这些病因通常并不困难，但临床上常需在肝病基础上寻找诱发HE 的因素，下列因素可诱发HE(表4-16-1)。

关于HE的发病机制目前主要有如下假说：（一）神经毒素氨是促发HE最主要的神经毒素。

虽然肾脏和肌肉均可产氨，但消化道是氨产生的主要部位，当其被吸收后通过门静脉进入体循环。

肠道氨来源于：①谷氨酰胺在肠上皮细胞代谢后产生（谷氨酰胺〓NH↓3+谷氨酸）；②肠道细菌对含氮物质（摄入的蛋白质及分泌的尿素）的分解（尿素〓NH↓3+CO↓2）。

氨以非离子型氨(NH↓3)和离子型氨(NH↓〓)两种形式存在，两者的互相转化受pH梯度影响(NH↓3+H↑+〓NH↓〓)。

氨在肠道的吸收主要以NH↓3弥散入肠黏膜，当结肠内pH＞6时，NH↓3大量弥散入血；pH＜6时，则NH↓3从血液转至肠腔，随粪排泄。

健康的肝脏可将门静脉输入的氨转变为尿素和谷氨酰胺，使之极少进入体循环。

肝功能衰竭时，肝脏对氨的代谢能力明显减退；当有门体分流存在时，肠道的氨不经肝脏代谢而直接进入体循环，血氨增高。

前述的许多诱因均可致氨的生成和吸收增加，使血氨更进一步增高。

氨在HE中的致病作用是基于以下两个事实：①90%的HE患者动脉血氨明显升高;②降低血氨的措施对部分HE患者有效。

游离的NH↓3有毒性，且能透过血脑屏障。

氨对脑功能的影响是多方面的；①干扰脑细胞三羧酸循环，使大脑细胞的能量供应不足；②增加了脑对中性氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的摄取，这些物质对脑功能具抑制作用（见下述）；③脑星形胶质细胞含有谷氨酰胺合成酶，可促进氨与谷氨酸合成为谷氨酰胺，当脑内氨浓度增加，星形胶质细胞合成的谷氨酰胺增加。

谷氨酰胺是一种很强的细胞内渗透剂，其增加不仅导致星形胶质细胞而且也使神经元细胞肿胀，这是HE时脑水肿发生的重要原因；④氨还可直接干扰神经的电活动。

（二）神经递质的变化1．γ-氨基丁酸／苯二氮〓(GABA/BZ)神经递质大脑神经元表面GABA受体与BZ受体及巴比妥受体紧密相连，组成GABA/BZ复合体，共同调节氯离子通道。

复合体中任何一个受体被激活均可促使氯离子内流而使神经传导被抑制。

过去认为，大脑抑制性神经递质GABA/BZ 的增加是导致HE的重要原因。

近年的大量实验表明，脑内GABA/BZ的浓度在HE时并没有改变，但在氨的作用下，脑星形胶质细胞BZ受体表达上调。

临床上，肝功能衰竭患者对苯二氮〓类镇静药及巴比妥类安眠药极为敏感，而BZ拮抗剂如氟马西尼对部分肝性脑病患者具有苏醒作用，支持这一假说。

2．假性神经递质神经冲动的传导是通过递质来完成的。

神经递质分兴奋和抑制两类，正常时两者保持生理平衡。

兴奋性神经递质有儿茶酚胺中的多巴胺和去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸和门冬氨酸等。

食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等经肠菌脱羧酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。

若肝对酪胺和苯乙胺的清除发生障碍，此两种胺可进入脑组织，在脑内经β羟化酶的作用分别形成β羟酪胺和苯乙醇胺。

后两者的化学结构与正常的神经递质去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，因此称为假性神经递质。

当假性神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍。

3．色氨酸正常情况下色氨酸与白蛋白结合不易通过血脑屏障，肝病时白蛋白合成降低，加之血浆中其他物质对白蛋白的竞争性结合造成游离的色氨酸增多，游离的色氨酸可通过血脑屏障，在大脑中代谢生成5-羟色胺(5-HT)及5-羟吲哚乙酸(5-HITT)，二者都是抑制性神经递质，参与肝性脑病的发生，与早期睡眠方式及日夜节律改变有关。

【病理】急性肝功能衰竭所致的HE患者的脑部常无明显的解剖异常，主要是继发性脑水肿。

慢性肝性脑病患者可能出现AlzheimerⅡ型星形细胞，病程较长者则大脑皮质变薄，神经元及神经纤维消失，皮质深部有片状坏死，甚至累及小脑和基底部，但这些变化与临床神经-精神表现的关系尚不清楚。

【临床表现】肝性脑病发生在严重肝病和（或）广泛门体分流的基础上，临床上主要表现为高级神经中枢的功能紊乱（如性格改变、智力下降、行为失常、意识障碍等）以及运动和反射异常（如扑翼样震颤、肌阵挛、反射亢进和病理反射等）。

根据意识障碍程度、神经系统体征和脑电图改变，可将肝性脑病的临床过程分为四期。

分期有助于早期诊断、预后估计及疗效判断。

一期（前驱期）焦虑、欣快激动、淡漠、睡眠倒错、健忘等轻度精神异常，可有扑翼样震颤(flappingtremor)。

此期临床表现不明显，易被忽略。

二期（昏迷前期）嗜睡、行为异常（如衣冠不整或随地大小便）、言语不清、书写障碍及定向力障碍。

有腱反射亢进、肌张力增高、踝阵挛及Babinski征阳性等神经体征，有扑翼样震颤。

三期（昏睡期）昏睡，但可唤醒，各种神经体征持续或加重，有扑翼样震颤，肌张力高，腱反射亢进，锥体束征常阳性。

四期（昏迷期）昏迷，不能唤醒。

由于患者不能合作，扑翼样震颤无法引出。

浅昏迷时，腱反射和肌张力仍亢进；深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低。

亚临床性肝性脑病(subclinicalhepaticencephalopathy，SHE)最近已被更名为轻微肝性脑病(minimalhepaticencepalopathy)，是指临床上患者虽无上述症状和体征，可从事日常生活和工作，但用精细的智力测验和（或）电生理检测可发现异常，这些患者的反应力常降低，不宜驾车及高空作业。

肝性脑病的临床表现和临床过程因原有肝病的不同、肝功能损害严重程度不同及诱因不同而异。

急性肝功能衰竭所致的肝性脑病往往诱因不明显，肝性脑病发生后很快进入昏迷至死亡。

失代偿期肝硬化病程中由明显诱因诱发的肝性脑病，临床表现的各个阶段比较分明，如能去除诱因及恰当治疗可能恢复。

肝硬化终末期肝性脑病，起病缓慢，反复发作，逐渐转入昏迷至死亡。

【辅助检查】（一）血氨慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病患者多有血氨升高，急性肝性脑病患者血氨可以正常。

（二）脑电图脑电图是大脑细胞活动时所发出的电活动，正常人的脑电图呈α波，每秒8～13次。

肝性脑病患者的脑电图表现为节律变慢。

Ⅱ～Ⅲ期患者表现为δ波或三相波，每秒4～7次;昏迷时表现为高波幅的δ波，每秒少于4次。

脑电图的改变特异性不强，尿毒症、呼吸衰竭、低血糖亦可有类似改变。

此外，脑电图对亚临床肝性脑病和Ⅰ期肝性脑病的诊断价值较小。

（三）诱发电位诱发电位(evokedpotentials)是大脑皮质或皮质下层接受到由各种感觉器官受刺激的信息后所产生的电位，其有别于脑电图所记录的大脑自发性电活动。

可用于轻微肝性脑病的诊断和研究。

（四）心理智能测验(psychometrictest)一般将木块图试验(blockdesign)、数字连接试验(numberconnectiontest，NCTA和B)及数字符号试验(digitsymboltest，DST)联合应用，适合于肝性脑病的诊断和轻微肝性脑病的筛选。

这些方法简便，无需特殊器材，但受年龄、教育程度的影响。

老年人和教育层次比较低者在进行测试时较为迟钝，影响结果。

（五）影像学检查急性肝性脑病患者进行头部CT或MRI检查时可发现脑水肿。

慢性肝性脑病患者则可发现有不同程度的脑萎缩。

近年来开展的磁共振波谱分析(magneticresonancespectroscopy，MRS)是一种在高磁场强（1.5T 以上）磁共振扫描机上测定活体某些部位代谢物含量的方法。

用质子(H↑1)MRS检测慢性肝病患者大脑枕部灰质和顶部皮质可发现某些有机渗透物质如胆碱、谷氨酰胺、肌酸等的含量发生变化。

肝性脑病、轻微肝性脑病甚至一般的肝硬化患者可有某种程度的改变。

（六）临界视觉闪烁频率(criticalfricker-fusionfrequency)早期HE，星形胶质细胞轻度肿胀可改变胶质神经元的信号传导。

同时，视网膜胶质细胞也有类似变化，故视网膜胶质细胞病变可作为HE时大脑胶质星形细胞病变的标志，通过测定临界视觉闪烁频率可辅助诊断HE，用于检测轻微肝性脑病。

【诊断和鉴别诊断】1～4期HE的诊断可依据下列异常而建立：①有严重肝病和（或）广泛门体侧支循环形成的基础；②出现精神紊乱、昏睡或昏迷，可引出扑翼样震颤；③有肝性脑病的诱因；④反映肝功能的血生化指标明显异常及（或）血氨增高；⑤脑电图异常。

轻微HE的诊断依据可有：①有严重肝病和（或）广泛门体侧支循环形成的基础；②心理智能测验、诱发电位、头部CT或MRI检查及临界视觉闪烁频率异常。

有少部分HE患者肝病病史不明确，以精神症状为突出表现，易被误诊。

故对有精神错乱患者，了解其肝病史及检测肝功能等应作为排除HE的常规。

HE还应与可引起昏迷的其他疾病，如糖尿病、低血糖、尿毒症、脑血管意外、脑部感染和镇静药过量等相鉴别。

【治疗】去除HE发作的诱因、保护肝脏功能免受进一步损伤、治疗氨中毒及调节神经递质是治疗HE的主要措施。

（一）及早识别及去除HE发作的诱因1．慎用镇静药及损伤肝功能的药物镇静、催眠、镇痛药及麻醉剂可诱发肝性脑病，在肝硬化特别是有严重肝功能减退时应尽量避免使用。

当患者发生肝性脑病出现烦躁、抽搐时禁用鸦片类、巴比妥类、苯二氮〓类镇静剂，可试用异丙嗪、氯苯那敏（扑尔敏）等抗组胺药。

2．纠正电解质和酸碱平衡紊乱低钾性碱中毒是肝硬化患者在进食量减少、利尿过度及大量排放腹水后的内环境紊乱，是诱发或加重肝性脑病的常见原因之一。

因此，应重视患者的营养支持，利尿药的剂量不宜过大，大量排放腹水时应静脉输入足量的白蛋白以维持有效血容量和防止电解质紊乱。

HE患者应经常检测血清电解质、血气分析等，及时纠正低血钾或碱中毒等。

缺钾者补充氯化钾；碱中毒者可用精氨酸溶液静脉滴注。

每日入液总量以不超过2500ml为宜。

肝硬化腹水患者的入液基应加控制(一般约为尿量加1000ml)，以免血液稀释、血钠过低而加重昏迷。

3．止血和清除肠道积血上消化道出血是肝性脑病的重要诱因之一。

止血措施参见上消化道出血章节。