华法林

达到目标值并稳定后，即连续两次监测INR，在治疗范围之内， 此时改为1—2周查一次，一个月以后逐渐过渡到每个月查一次， 但不能超过一个月。
测定的INR出现超过3或是低于2的情况，或由于某种原因，例 如漏服，或是吃的剂量不对，此时要增加INR监测的密度。INR调
整根据本次测定结果，决定下次监测时间，决定以后服用华法林 的剂量。一般剂量的调整根据INR检测结果，每次增加和减少的剂 量一般为0.5—1mg，每次风险的剂量不超过1mg。
虽然初始剂量大，可使INR水平达标更快，但INR水平并不代 表抗拴效果，要想使得抗拴的效果达到有效水平必须依赖于Ⅱ因 子的下降，而Ⅱ因子的半衰期又非常长，正常衰减一半需要72到 96个小时，就算完全抑制，没有新的合成，减少一半也需96小时。
剂量过大可减少蛋白C和蛋白S的水平，反而会造成高凝状态， 甚至导致血栓栓塞并发症的发生。
复律前华法林合并使用肝素或者低分子肝素可能会缩短复律前用 药的时间，但需要进一步探讨其效果。以食管超声确定复律前是 否需要口服华法林3周并不十分可靠。
（四）冠心病：对于冠心病的一级预防和二级预防，中等强度的 华法林（INR 2.5～3.5）预防血管事件的效果至少与阿司匹林相 当。如果中等剂量的华法林（INR 2.0～3.0）加阿司匹林，效果 好于任何一个药物单独使用，但两者合用有可能增加出血的风险。
华法林
一、概述 二、华法林的作用机制 三、华法林的药效学和药代动力学 四、 PT/INR 测定 五、华法林的临床应用
一、概述
目前口服抗凝药物的主要选择，价格便宜，用药 价效比非常高。
双刃剑：效果和安全性
华法林用好十分安全，根据国际大规模临床实验的 结果，华法林用好，其安全性和阿司匹林无明确的统计 学差别，甚至于其安慰剂对照组也无明显差别。
（二）近期或打算进行下列手术：1．中枢神经系统，2．眼部手 术，3．大的创伤性手术
（三）出血或者出血倾向 1．胃肠道、泌尿生殖道和呼吸道，2．血液系统疾病，3．视网膜 疾病，4．脑出血，5．颅内动脉瘤，6．主动脉瘤或者主动脉夹层， 7．心包积液，8．细菌性心内膜炎
（四）先兆流产、先兆子痫和子痫 （五）缺乏PT/INR监测设备 （六）无监护的老年人、酒精中毒、精神病和病人不配合
（五）肺栓塞和深静脉血栓形成：一般的做法是，在肝素或低 分子肝素治疗的基础之上，24小时内同时给予华法林口服，待给 肝素4~5日以上或连续2日INR在2.0－3.0，停用肝素，维持华法林 口服6个月以上，维持INR于2.0~3.0。
对于某些高危病人，如反复发生深静脉血栓形成或肺栓塞、特发 性深静脉血栓形成、遗传因素导致的深静脉血栓形成（如因子V Leiden）和癌症等，用药时间应相应延长，甚至终身抗凝。
INR
华法林治疗时，采用国际标准化比 值INR监测，监测的抗凝强度窗非
常窄。一般在华法林抗凝时要求国 际标准化比值在2～3之间。若INR 在1.5以下，预防血栓基本没有达到 效果；1.5—2之间，虽然有效，但 效果不充分；2—3之间是相对有效 又安全的目标INR值；INR超过3， 出血的风险增加；超过5出血的风险 明显增加。
每次调整剂量之前，应仔细寻找INR发生变化的原因，并且应 该参考先前一段时间测定的INR数值。如果以往INR一直很稳定， 偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5~4.0，可以暂时不 调整剂量，3~7天再查INR。
初始治疗
中国人推荐华法林的初始剂量为3mg。
大于75岁的老年人和出血的高危患者，初始剂量可从2或 2.5mg开始。
华法林一般是每天一次口服；剂量变成一天两次、三次，会非 常危险。
多数患者目标INR值维持在2～3，但对于某些特殊的患者，例 如换瓣的患者，INR值要维持在2.5～3.5之间。
不推荐使用初始冲击量，或初始用药采用大剂量，这样不安全。
1、住院患者
治疗监测
对于住院患者，在第三天后，可每天监测INR直到第七天，或是隔
天监测INR直到第七天。
2、门诊患者 对于门诊患者，3天后到7天连续监测不现实，可服药第三次后监 测，然后第7天再监测。
第3天的监测结果，若INR在1.5以下，应增加华法林的剂量，由原 来的剂量再增加0.5mg/d；若INR在第3天测定时已超过1.5，但没 有超过2，此时剂量无需改变；若果第3天测定的结果，INR超过2， 此时要考虑减少华法林的剂量；若第3天测定时，INR与基础值变 化不大，可增加1mg/d。
四、 PT/INR Baidu Nhomakorabea定
PT 与凝血因子：
PT，即凝血酶原时间，是外来性凝血活性的综合性检查手段， 是监测华法林的重要指标。反映4个维生素K依赖性凝血因子中的 Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ的促凝活性，对Ⅸ的反映并不好。
华法林的抗拴作用主要依赖于凝血酶原Ⅱ的下降，其次是Ⅹ， Ⅱ的下降非常的缓慢，在血液中的半衰期为72个小时。 由于因子 VII 和蛋白 C 的半衰期短（ 6 ～ 8h ），应用华法林后，因子 VII 和蛋白 C 水平很快下降，此时测定的 PT 主要反映因子 VII 的水 平，其它凝血因子（如 II 因子）的下降要延迟 24 ～ 48h ，在此 之前由于蛋白 C 下降有短暂的高凝状态。 因此，不提倡在口服华 法林时初始剂量过大，否则会造成一过性的高凝状态，甚至发生 血栓。
若华法林用不好，不但效果可能不好，而且安全性 也会出问题，会导致严重出血，甚至导致病人的死亡。
华法林主要缺陷
1、药代动力学及药效学：不同的人口服相同剂量的华法林，达到 的抗凝效果并不一样，而且在同一个体，在不同的时间阶段，也 会发生很大的变化，造成华法林的药效学方面也随时发生波动。
2、起效慢：华法林的抗凝效果需要差不多7天才能达到有效的抗 拴水平。
有些药物是肝酶的抑制剂，有些药物是肝酶的诱导剂。水杨酸、丙
咪嗪、甲硝唑，西咪替丁这些药物，抑制肝脏的药酶，也就是细胞色素 酶，减少华法林代谢，使得口服抗凝药物和华法林的作用会增强。
另外有一些肝酶的诱导剂，例如巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平， 利福平等，这些药物会增加华法林的代谢，使其作用减弱。
口服避孕药物有可能增加凝血活性，使得华法林的作用减弱。口服避孕 药是血栓风险增加的危险因素。
3、监测：华法林的使用必须监测国际标准化比值，较麻烦。
4、安全性：华法林用不好会带来安全性的担忧。
二、华法林的作用机制
华法林的作用就在于抑制环氧化物还 原酶，抑制氧化型维生素K的还原， 而还原型维生素K是Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 因子及蛋白C和蛋白S羧化过程所必须 的辅助因子，使得这些凝血因子停留 在有抗原无活性的阶段，从而影响凝 血瀑布反应中外源性凝血系统，。
华法林与其它药物的相互作用
口服广谱抗生素可抑制肠道的菌群，使维生素K的吸收减少，增强口 服抗凝药物的疗效。
抗血小板药物可以和抗凝药物有协同作用，联合应用的时候出血的 风险也会增加。
另外有些药物能够在血浆中与血浆蛋白结合，置换华法林，使得血
液中的华法林的浓度增高、作用增强。这些药物包括水合氯醛、羟基保 泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等。
阵发性房颤发生血栓栓塞的风险也是增加的，是否应用华法林 应该主要取决于病人是否存在引起血栓栓塞的其他危险因素。
（三）电复律：对于房颤大于48小时电复律的病人，复律前 应抗凝3周，维持目标INR 2.5（2.0~3.0），复律成功后抗凝4周， 以免因心耳部位收缩延迟恢复，形成新的血栓栓塞。药物复律同 电复律一样，需要口服抗凝药物预处理，然后复律，方法同房颤。
华法林的禁忌证
（一）妊娠。华法林可以导致胎儿神经发育畸形和出血，一般情 况下，华法林禁用于妊娠或者可能的怀孕的妇女。如确实需要， 对此类病人是否应用华法林应根据病情需要和患者的实际情况， 慎重权衡利弊。一般早孕6周以内使用华法林对胎儿影响比较小， 6~12周禁忌应用华法林，如必须抗凝，应改为肝素或者低分子肝 素，12周以后可以使用华法林。
三、华法林的药效学和药代动力学
华法林口服吸收非常好，生物利用度非常高，口服90分钟后 血药浓度可达到高峰；半衰期，消旋体的半衰期为36～42小时， 在血浆中几乎百分之百与血浆蛋白结合。
胎儿的血药浓度跟母体接近，因此孕妇若口服华法林，胎儿 血液中华法林浓度跟母体接近，这一点在抗凝的过程中，对于孕 妇要充分考虑。但人的乳汁中没有发现华法林的存在，因此哺乳 期的妇女口服华法林，对新生儿无影响。
华法林几乎完全通过肝脏进行代谢，代谢产物的抗凝作用非常 弱，因此肝脏功能若出现问题，对华法林代谢会有影响。
肾功能有问题，对华法林的效果和安全性影响不大。代谢产物 主要通过肾脏排泄，一般不进入胆汁。以原形的形式从尿排出的 华法林非常少，因此肾功能不全一般不需要调整华法林的剂量， 甚至透析的患者也不需要调整剂量。
所有同时存在其他血栓危险因素的房颤病人都应接受华法林抗 栓治疗。包括先前的TIA、周围血管栓塞或脑卒中、高血压、左室 功能低下、风湿性二尖瓣病、瓣膜置换。其他包括较高龄、明显 的冠状动脉疾病、糖尿病、甲亢，超声发现左室功能不全、左房 增大、左房流速减慢、左房内自发回声。年龄65~75岁之间，如 果不存在其他危险因素，口服华法林或者阿司匹林都可以。年龄 小于65岁，又不存在引起血栓栓塞的其他危险因素，口服阿司匹 林即可。
（七）经常晕厥或不易控制的癫痫，经常摔倒或步态不稳，易引 起外伤 （八）腰椎穿刺、其他不易控制出血的医疗操作 （九）重度高血压或血压不能控制 （十）对华法林或其他双香豆素类过敏
华法林用药前 应了解病人的年龄，身体状况，患病史，治疗
和用药史，生活习惯，尤其是否有血液病和出血病史，尤其需要 了解是否存在出血的高危因素，如未控制的高血压、既往脑外伤 或者脑出血病史、近期活动性溃疡病等。用药前应常规检查血常 规，尿和便常规和潜血，必要时进行其他相关检查，如脑CT检查 和胃镜检查等。华法林的应用应该严格掌握适应症，寻找可能的 禁忌症，多数情况应停用阿司匹林。
生物瓣置换发生血栓栓塞的风险明显小于机械瓣，一般术后抗凝3 个月即可。如果生物瓣置换病人同时合并房颤或者手术时发现房 内血栓，应长期口服华法林治疗；如果既往有血栓栓塞病史，抗 凝治疗的时间应在3~12个月。其他情况长期口服阿司匹林即可。
（二）非瓣膜病性房颤：年龄越大，血栓栓塞的风险也越大。 年龄大于75岁的持续房颤，应常规口服华法林抗凝治疗。高龄病 人对于华法林的敏感性增加，不但体现在出血的风险增加，还表 现在同样的INR水平，老年人获得的实际抗栓水平更高，因此可以 考虑将华法林剂量调整为INR1.6~2.5。
为何采用INR检测？
不同的试剂会产生不同的PT。病人与正常人的PT值不同，PT也 会因试剂的不同而有所不同。但若采用INR监测华法林用药效果， 同一份血浆，尽管使用不同的试剂，得到的国际标准化比值的结 果都一样。
ISI 为国际敏感性指数
五、华法林的临床应用
华法林的适应证
（一）瓣膜病和瓣膜置换：瓣膜病（尤其二尖瓣狭窄）如果合 并房颤或者已经发生了脑栓塞，或者超声心动图发现左房直径明 显增大（>55mm），应长期口服华法林，否则口服阿司匹林就可 以了。强烈推荐所有机械瓣换瓣病人接受长期（永久）口服抗凝 药物治疗，一般维持INR于2.5~3.5。如果病人口服华法林抗凝过 程中仍然发生了血栓栓塞，应考虑加用阿司匹林。
大于60岁的老年人对华法林的抗凝反应可能比PT/INR显示的 要强，因此老年人，尤其是75岁以上的老年人，适当地减低INR 的水平，可达到一样的抗凝效果。
影响华法林代谢的因素
1、某些药物：有些药物通过抑制凝血因子的合成，或是影响它的 代谢，或是干扰其它的凝血止血途径，影响华法林的药代动力学。 2、食物中VK的摄入和吸收：食物中维生素K的摄入和吸收，也会 影响到华法林的吸收，尤其食物中绿叶蔬菜维生素K的含量较丰富 的食物。若绿叶蔬菜的摄入或吸收出现了问题，也会造成华法林 抗拴效果的波动。 3、肝脏功能不全：必然影响维生素K依赖性凝血因子的合成，此 时华法林的作用会增强。 4、临床上高代谢状态：例如甲亢会增加凝血因子的代谢，使得合 成后的凝血因子很快被代谢掉，此时，凝血因子的量减少，华法 林的剂量也需要相应地减少。 5、遗传、环境因素。