药物设计的原理及方法
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6
药物设计的两个阶段（p16)
先导化合物的发现（lead discovery） 先导化合物的优化（lead optimization） 先导化合物（lead compound）简称先导物， 又称原型物，是通过各种途径得到的具有 一定生理活性的化学物质。
7
p16
由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性 不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选 择性不好，药代动力学性质不合理等等， 需要对其进行化学修饰，进一步优化使之
发展为理想的药物，这一过程称为先导化
合物的优化。
8
第一节
先导化合物发现的方法和途径
Approaches for lead discovery
9
一、从天然药物的活性成分中获得
(From Active Component of Natural Resources)
（1）植物来源 p17
青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导 物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。
17 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE, 1960
4
药物靶标
据估计人类基因组计划为我们提供了大量
潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个
可以作为寻找新药的靶标。
5
药物设计方法
p16
以受体为靶点，可分别设计受体的激动 剂和拮抗剂 以酶为靶点，设计酶抑制剂
以离子通道为靶点，则可分别设计钠、 钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或 阻断剂（拮抗剂）。
曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原
酶抑制剂的 Lead Compound 。后开发了 人工合成的阿托伐他汀（No. 1）
HO O H3C H3C H O H O H CH3 H3C H3C
3
O O O
1
HO O H H CH3
7 6
O
H3C
美伐他汀
洛伐他汀
12
（3）动物来源
九肽替普罗肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发 现了ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新 的影响重大的抗高血压药物。
CH3 HS O N COOH
卡托普利
13
（4）海洋生物来源
海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具 有强心作用，以此为先导物，得到一些重 组蛋白。
14
二、通过分子生物学途径获得
p19
（From Molecular Biology Research)
生物化学、分子生物学和药理学的发展， 为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了 广阔的领域，为药物分子设计提供了新的 靶点和先导物。如酶、受体、离子通道的 发现为新药的设计提供了基础。 又称：基于结构的药物设计
program）正式启动，我国作为六个参与国
家之一，承担了1%的测序任务。
人类基因组计划旨在阐明人类基因组30亿个
碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在
染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。
2
人类基因组学与新药设计
2000年6月26日，参与人类基因组计划的美、
英、日、法、德、中6个国家16个研究中心联
15
组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发 现了替丁类抗溃疡药物。
N N H
CH2CH2NH2
N N H
NCN CH2SCH2CH2 NH C NHCH3 CH3 西咪替丁
组胺
16
三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )
1、 1929年青霉素的发现
2、异丙肾上腺素：β -受体激动剂，结构改造， 发现β -受体阻断剂--普萘洛尔，
p16
* 早期寻找新药的方法多是基于经验和尝 试，通过大量化合物的筛选与偶然发现。 * 随着生命科学的相关学科在上世纪后半 期的迅速发展，定量构效关系、合理药物 设计、计算机辅助药物设计、组合化学、 高通量筛选等新技术、新方法不断涌现， 新药设计学也应运而生。
1
人类基因组学与新药设计
1990年10月1日，被誉为生命“登月计划” 的国际人类基因组计划（human genome
CONHNH2 CH3 CONHNH C CH3 H
N
N
异烟肼（抗结核药） 可抑制单胺氧化酶
谢产物，可直接作为药物使用，也可作为先
导化合物，进行进一步的结构修饰和优化。
18
例如百浪多息→磺胺，再以磺胺为先导物开发 了大量的磺胺类药物。
百浪多息 体外无抗菌活性 体内抑制葡萄球菌
H2N
N=N NH2
SO2NH2
H2N
SO2NH2
活性代谢产物---磺胺 先导化合物
H2N
SO2NH N O CH3
CH3 OH HO HO H N CH3 CH3 结构改造 O OH N H CH3
异丙肾上腺素
普萘洛尔
17
四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites )
ຫໍສະໝຸດ Baidu药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢
产物降低或失去了活性，称为代谢失活；有
些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升
高，称为代谢活化。代谢活化得到的药物代
10
青蒿素系列
H H3C O O O H O H H CH3 CH3 H3C O O O H O H H CH3 OCH3 蒿甲醚 H CH3 H3C O O O H O H CH3
O 青蒿素
H H CH3 OCOCH2CH2COOH 青蒿琥酯
11
（2）微生物来源
p18
美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红
磺胺甲恶唑 磺胺类抗菌药
19
从代谢产物开发的新药:
（1）非索那定
（2）诺阿司咪唑
（3）地氯雷他定
20
五、从临床药物的副作用或者老药新用中发 (From Side-Effect or New Purpose of Medicine) 异烟肼: 抗结核药物,服用后情绪高涨→抑 制单胺氧化酶→抗抑郁→先导物→结构优化 →异烟肼类抗抑郁药
合宣布人类基因组草图绘制完成。
人类基因组草图是覆盖人的大部分基因组、准
确率超过90%的DNA序列图。
从这一时刻开始，人类第一次在分子水平上全
面地认识了自己，从此人类历史进入了一个崭
新的时代——后基因组时代。
3
治疗药物的作用靶点
治疗药物的作用靶点总数483
DNA 2% Ë Ê º Ü Ì å 2% ë × À Ó Í ¨µ À 5% ´ Ö Î ª 7% ¤Ë ¼ Ø º Í Ï ¸ ° û Ò ò × Ó 11% ¸ 28% Ã Ü Ì Ê å 45%
药物设计的两个阶段（p16)
先导化合物的发现（lead discovery） 先导化合物的优化（lead optimization） 先导化合物（lead compound）简称先导物， 又称原型物，是通过各种途径得到的具有 一定生理活性的化学物质。
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由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性 不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选 择性不好，药代动力学性质不合理等等， 需要对其进行化学修饰，进一步优化使之
发展为理想的药物，这一过程称为先导化
合物的优化。
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第一节
先导化合物发现的方法和途径
Approaches for lead discovery
9
一、从天然药物的活性成分中获得
(From Active Component of Natural Resources)
（1）植物来源 p17
青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导 物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。
17 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE, 1960
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药物靶标
据估计人类基因组计划为我们提供了大量
潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个
可以作为寻找新药的靶标。
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药物设计方法
p16
以受体为靶点，可分别设计受体的激动 剂和拮抗剂 以酶为靶点，设计酶抑制剂
以离子通道为靶点，则可分别设计钠、 钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或 阻断剂（拮抗剂）。
曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原
酶抑制剂的 Lead Compound 。后开发了 人工合成的阿托伐他汀（No. 1）
HO O H3C H3C H O H O H CH3 H3C H3C
3
O O O
1
HO O H H CH3
7 6
O
H3C
美伐他汀
洛伐他汀
12
（3）动物来源
九肽替普罗肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发 现了ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新 的影响重大的抗高血压药物。
CH3 HS O N COOH
卡托普利
13
（4）海洋生物来源
海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具 有强心作用，以此为先导物，得到一些重 组蛋白。
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二、通过分子生物学途径获得
p19
（From Molecular Biology Research)
生物化学、分子生物学和药理学的发展， 为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了 广阔的领域，为药物分子设计提供了新的 靶点和先导物。如酶、受体、离子通道的 发现为新药的设计提供了基础。 又称：基于结构的药物设计
program）正式启动，我国作为六个参与国
家之一，承担了1%的测序任务。
人类基因组计划旨在阐明人类基因组30亿个
碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在
染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。
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人类基因组学与新药设计
2000年6月26日，参与人类基因组计划的美、
英、日、法、德、中6个国家16个研究中心联
15
组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发 现了替丁类抗溃疡药物。
N N H
CH2CH2NH2
N N H
NCN CH2SCH2CH2 NH C NHCH3 CH3 西咪替丁
组胺
16
三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )
1、 1929年青霉素的发现
2、异丙肾上腺素：β -受体激动剂，结构改造， 发现β -受体阻断剂--普萘洛尔，
p16
* 早期寻找新药的方法多是基于经验和尝 试，通过大量化合物的筛选与偶然发现。 * 随着生命科学的相关学科在上世纪后半 期的迅速发展，定量构效关系、合理药物 设计、计算机辅助药物设计、组合化学、 高通量筛选等新技术、新方法不断涌现， 新药设计学也应运而生。
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人类基因组学与新药设计
1990年10月1日，被誉为生命“登月计划” 的国际人类基因组计划（human genome
CONHNH2 CH3 CONHNH C CH3 H
N
N
异烟肼（抗结核药） 可抑制单胺氧化酶
谢产物，可直接作为药物使用，也可作为先
导化合物，进行进一步的结构修饰和优化。
18
例如百浪多息→磺胺，再以磺胺为先导物开发 了大量的磺胺类药物。
百浪多息 体外无抗菌活性 体内抑制葡萄球菌
H2N
N=N NH2
SO2NH2
H2N
SO2NH2
活性代谢产物---磺胺 先导化合物
H2N
SO2NH N O CH3
CH3 OH HO HO H N CH3 CH3 结构改造 O OH N H CH3
异丙肾上腺素
普萘洛尔
17
四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites )
ຫໍສະໝຸດ Baidu药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢
产物降低或失去了活性，称为代谢失活；有
些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升
高，称为代谢活化。代谢活化得到的药物代
10
青蒿素系列
H H3C O O O H O H H CH3 CH3 H3C O O O H O H H CH3 OCH3 蒿甲醚 H CH3 H3C O O O H O H CH3
O 青蒿素
H H CH3 OCOCH2CH2COOH 青蒿琥酯
11
（2）微生物来源
p18
美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红
磺胺甲恶唑 磺胺类抗菌药
19
从代谢产物开发的新药:
（1）非索那定
（2）诺阿司咪唑
（3）地氯雷他定
20
五、从临床药物的副作用或者老药新用中发 (From Side-Effect or New Purpose of Medicine) 异烟肼: 抗结核药物,服用后情绪高涨→抑 制单胺氧化酶→抗抑郁→先导物→结构优化 →异烟肼类抗抑郁药
合宣布人类基因组草图绘制完成。
人类基因组草图是覆盖人的大部分基因组、准
确率超过90%的DNA序列图。
从这一时刻开始，人类第一次在分子水平上全
面地认识了自己，从此人类历史进入了一个崭
新的时代——后基因组时代。
3
治疗药物的作用靶点
治疗药物的作用靶点总数483
DNA 2% Ë Ê º Ü Ì å 2% ë × À Ó Í ¨µ À 5% ´ Ö Î ª 7% ¤Ë ¼ Ø º Í Ï ¸ ° û Ò ò × Ó 11% ¸ 28% Ã Ü Ì Ê å 45%