药物设计的原理及方法
药物设计的基本原理和方法
靶点定位
02
药物的靶点可以是细胞内的特定分子、细胞膜上的受体或细胞
器等。
药效学特征
03
药物的细胞和组织特异性与其药效学特征密切相关，决定了药
物的治疗效果和副作用。
03
CATALOGUE
药物设计的计算方法
基于配体的药物设计
总结词
基于配体的药物设计是指根据已知活性配体分子的结构特征和药效团，预测和 设计新药分子。
02
CATALOGUE
药物作用的分子机制
药物与受体的相互作用
药物与受体结合
药物通过与细胞膜上的受体结合，传递信号，调节细 胞功能。
药物作用模式
药物与受体结合后，可以激动或拮抗受体，产生兴奋 或抑制效应。
亲和力与选择性
药物与受体结合的亲和力决定了药物作用的强度，而 选择性决定了药物作用的特异性。
药物作用的信号转导通路
人工智能可以帮助研究人员分析大量数据，发现潜在的药物靶点，预测分子的三维 结构和相互作用模式，提高药物设计的精度和效率。
人工智能还可以模拟药物在体内的代谢和分布过程，预测药物的疗效和安全性，为 新药临床试验提供有力支持。
基于免疫疗法的药物设计
免疫疗法已成为一种重要的治疗手段 ，通过调节人体免疫系统来攻击肿瘤 细胞或其他有害物质。
基于结构的药物设计
总结词
基于结构的药物设计是指根据已知靶蛋 白的三维结构，设计和筛选能够与靶蛋 白结合并影响其功能的小分子药物。
VS
详细描述
该方法依赖于对靶蛋白三维结构的了解， 通过计算机辅助药物设计软件，设计和筛 选能够与靶蛋白结合并影响其功能的小分 子药物。这种方法需要高分辨率的靶蛋白 结构信息，并考虑蛋白质的动态性质。
药物设计 课件 药物设计原理和方法(1)
药物设计是一门研究如何设计新型药物的科学。它旨在发现和开发可以治疗 疾病的有效药物，并提供更好的治疗选择。
药物设计的定义
药物设计是以分子结构和生物活性为基础，通过计算机辅助方法或实验手段来设计和优化药物分 子。
药物设计的重要性
1 加速新药研发
药物设计可以帮助减少药物研发的时间和成本，加快新药的上市进程。
总结
药物设计是一门重要的科学，它可以加速新药研发，提高药物疗效，减少副 作用，并且具有广阔的发展前景。
生物可利用度
药物分子必须具备一定的生物可利用度才能发挥作用。
药物安全性
设计药物时需要考虑毒副作用和不良相互作用。
药物设计的未来趋势
1
合成生物学
2
通过合成生物学方法合成新型药物
分子。
3
智能化药物设计
利用人工智能和大数据分析来加速 药物设计过程。
个体化药物设计
根据个体患者的基因和生理特征， 定制药物治疗方案。
2 提高药物疗效
通过精确地设计药物分子，药物设计可以提高药物的疗效和选择性。
3 减少副作用
药物设计可以在设计阶段预测和优化药物的副作用，减少对患者的不良反应。
药物设计的基本原理
靶点识别
通过研究疾病的发病机制， 确定可以干预的分子靶点。
分子设计
设计并改进药物分子结构， 使其更好地与靶点相互作 用。
药效评估
评估设计的药物分子对靶 点和疾病的治疗效果。
药物设计的常用方法
分子对接技术
通过计算机模拟预测药物分子与靶点的结合方式和亲和力。
分子模拟技术
利用计算机模拟方法研究药物分子在体内的结构和行为。
分子设计技术
药物设计的原理及方法
基于已知的生物活性分子结构特征、生物靶标结构特征以及 药效团模型，采用计算机辅助药物设计（CADD）和基于片 段的药物设计（FBDD）等手段，预测和设计新的可能具有药 理活性的分子结构。
药物设计的目的和意义
目的
通过药物设计，可以预测和设计出具有特定药理活性的新分子结构，以满足临 床治疗的需求，提高药物的疗效、降低副作用、改善药物的代谢性质等。
04
CATALOGUE
药物设计的应用
新药研发
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技 术手段，发现并验证潜在的药物 作用靶点，为新药研发提供目标
。
药物筛选
利用高通量筛选技术，从大量化合 物中筛选出具有潜在活性的候选药 物，进一步降低新药研发成本和时 间。
结构生物学方法
利用X射线晶体学、核磁共振等技术 ，解析药物作用靶点的三维结构， 为新药设计提供结构基础。
基于片段的药物设计
将已知活性片段作为药物设计的起点，设计和筛选能够与靶标结合 的小分子化合物。
02
CATALOGUE
药物设计原理
药物作用靶点
靶点选择
选择与疾病相关的靶点，如蛋白 质、酶、受体或离子通道等，是 药物设计的关键步骤。
靶点验证
验证靶点的生物学功能和药理学 特性，以确保所选靶点是有效的 治疗目标。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测药物与靶点的相互作 用，为药物改造和优化提供理论支持。
3
合成生物学方法
利用合成生物学技术，设计和构建具有特定功能 的基因线路或细胞工厂，生产具有特定活性的药 物分子。
05
CATALOGUE
药物设计的挑战与展望
药物设计的挑战
第三章药物设计的基本原理和方法
第三章：药物设计的基本原理和方法概述药物设计是指根据疾病的病理生理过程，以及分子水平的生命科学创新为基础，运用计算机辅助药物设计、合成药物、验证药物效果等多学科交叉的理论和方法，研制出具有筛选性和靶向性的新型药物。
本文讨论药物设计的基本原理和方法。
药物设计的原则选择恰当的靶点药物和其所要治疗的疾病之间的关键是选择恰当的靶点，即在细胞或器官层级上与特定分子相互作用的新型化合物。
药物的靶点可能是酶、激素受体、离子通道、转录因子或其他蛋白质等。
确定可行的物化特性新型药物也需要具有一些物化特性，如良好的溶解性、合理的分布系数、合适的药代动力学和毒性水平等。
这些特性需要在药物设计的早期考虑，以保持最高程度的药物有效性和安全性。
靶向性药物设计需要有靶向性，即新型药物必须与目标分子更具选择性，从而降低其他细胞和蛋白质的影响和干扰。
可逆性新型药物必须保证可逆性，即能够与目标分子迅速结合和解离结合，这样可以防止药物不必要的堆积和不良反应的产生。
耐药性新型药物还必须克服耐药性的问题，这可以通过合理的药物配伍、合理的剂量和临床监测来达成。
药物设计的方法高通量筛选技术高通量筛选技术可以根据药物与目标之间的相互作用来筛选出优化的药物分子。
这种方法可以在速度快、成本低、提高药物筛选的效率等方面起到重要作用。
分子模拟分子模拟是基于分子动力学原理的计算机模拟方法，可以模拟药物分子与靶点结合的过程，从而预测和分析药物的性能。
这种方法具有速度快、全面性和准确性高的特点。
分子对接技术分子对接技术是模拟药物分子在目标分子表面的结合情况，通过计算从而找到最优的药物结构。
这种方法可以在改善药物生物利用度、减少药物副作用、提高药物特异性等方面发挥重要的作用。
三维定量构效关系三维定量构效关系（3D-QSAR）是指通过分子构象学、药理、计算化学等多方面综合分析药物分子构效关系的方法。
通过建立与三维分子结构有关的统计和数学模型，从而预测药物分子与靶标分子的结合方式和药效，以此优化药物的结构和性能。
药物设计的基本原理和方法 PPT
药物的结构与生物活性
• 药物的基本结构和结构改造 • 理化性质对药效的影响
• 电子密度分布和官能团对药效的影响
• 键合特性对药效的影响
• 立体结构对药效的影响
二、新药设计与开发
Drug design and development
• 先导化合物发现的方法和途径
• 从天然产物活性成分中发现先导化合物
四、计算机辅助药物设计
Computer aided drug design
• 对于一个药物分子，分子中的不同基团对其活性影响程度不同。药物活 性分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式，即 为药效团（Pharmacophore）。 • 从不同类的先导化合物出发可以构建药效团模型，得到与生物活性有关 的重要药效团特征，这些药效团特征是对配体小分子活性特征的抽象与 简化；即小分子拥有药效团特征，就可能具备某种生物活性，而这些活 性配体分子的结构未必相同。因此，药效团模型方法可以用来寻找结构 全新的先导化合物。
二、新药设计与开发
Drug design and development
• 先导化合物的优化
• 前药设计
环磷酰胺是以氮芥为先导化合物改造而来，是临床上最常用的毒性较 低的细胞毒类抗癌药，它本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢 转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性。
二、新药设计与开发
Drug design and development
• 先导化合物的优化
• 软药设计
软药是一类本身具有生物活性的药物，在体内起作用后，经人为设计 的可预测的或可控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢产物。软 药用以设计安全而温和的药物，通常是为了降低药物的毒副作用。
药物设计的基本原理和方法
前药设计的目的
• 1. 提高药物的选择性 • 2. 增加药物的稳定性 • 3. 延长药物的作用时间 • 4. 改善药物的吸收和溶解性能 • 5. 降低药物的毒副作用 • 6. 改善药物的不良口感
OR
RO
R = H,
• 从植物获得的一类最重要的活性物质是生物碱， 均含有胺基并呈碱性。
N HO MeO
N Quinine
HO
O H N Me
HO Morphine
Et OH O
N
O
N
O
喜树碱 Camptothecin
NMe2 HO
Et OH O
N
O
N
O
拓扑替康 Topotecan
N Et
NO
Et OH O
O
N
O
N
O
CONHNH2
N
异烟肼
S N
N
异丙嗪
Me CONHNH C Me
H
N
异丙烟肼
S
Cl
N
N
氯丙嗪
b. 以现有突破性药物作先导
以已经上市的药物为先导化合物,进行结构修饰 和改进, 发展“Me too” 和 “Me better”药物.
N
S
N CH3 H
NHCH3 NCN
西咪替丁
“Me Too”药物
S (CH3)2NCH2 O
O
O
N N
保泰松
O
S
O
O
N N
磺吡酮
O
O
N N
OH
羟布宗
OH O
药物设计的原理和方法
药物设计的原理和方法药物是指可以治疗疾病的化合物，药物的作用方式是通过与生物大分子相互作用来影响生物系统的功能。
然而，药物因其特异性和效应持续时间等特性而可能对生物系统产生负面影响。
因此，药物设计成为了将化学、生物学和物理学等学科知识综合运用的一个领域。
药物设计的原理药物设计的目标是合成有效而安全的化合物，以用于治疗疾病。
对于一种特定的疾病，可能需要设计多种药物并进行比较，以选择出最有效的药物。
药物的效果取决于药物与它所作用的靶标之间的相互作用。
因此，药物设计不仅要考虑药物的特性，还要考虑靶标的性质。
药物设计的一个基本原理是最优作用理论（Optimum effect theory）。
这个理论认为，在药物治疗中，药物和受体（或靶标）的结合应该遵循“最佳反应”的原则。
这意味着药物应该与靶标相互作用，但不应该对其他分子产生影响。
药物和靶标的相互作用是通过一系列物理和化学过程完成的。
因此，药物设计需要综合考虑分子结构、能量、热力学和动力学等多种因素。
药物设计的方法药物设计的方法有多种，包括传统方法和计算机辅助设计方法。
传统方法包括构建小分子库、分子变异（molecular variation）、受体片段分析（receptor fragment analysis）和高通量药物筛选等。
这些方法可以在无需计算机辅助的情况下进行，因此在早期的药物研发中广泛应用。
随着计算机技术的进步和高分子化学的发展，计算机辅助设计方法也成为了药物设计中不可或缺的一部分。
计算机辅助设计方法可以通过分子模拟和分子对接等技术预测分子间相互作用和性质，以指导实验室合成和测试的药物。
药物设计的一些常见计算机辅助方法包括分子动力学模拟（molecular dynamics simulation）、量子化学计算（quantum chemistry calculation）、分子对接（molecular docking）和分子机器学习（molecular machine learning）等。
新型药物设计的原理和策略
新型药物设计的原理和策略随着科技的不断进步和人类对疾病的需求不断增加，药物设计也在不断创新，为了更好地治疗疾病，新型药物的设计也愈加严谨和高效。
新型药物设计的原理和策略非常重要，本文将就此进行探讨。
一、药物设计的原理药物设计的原理是指通过合理的分子设计和修饰，精确地作用于特定的病原体或生物靶标，达到治疗或预防疾病的目的。
药物设计的原理可以简单概括为三个方面。
1. 病原体或生物靶标的认识首先，药物设计的原理要求对病原体或生物靶标做深入的研究和认识。
对该病原体或靶标的结构、生物学性质、生理代谢等多方面的研究，为药物设计提供了基础。
2. 精确的药效和毒性其次，药物设计需要精准的药效和毒性。
药物的目标效应是治疗疾病，但过高的药物剂量会导致毒性，进而产生副作用。
因此药物设计需要找到一种平衡点，既要保证药效，又要减少毒性。
3. 化学结构的优化最后，药物设计需要进行化学结构的优化。
分子设计和高通量筛选技术已经成为药物研发中的重要环节。
优化的化学结构可大幅提升药物的效力和安全性。
二、药物设计的策略药物设计的策略是指在病原体或生物靶标的认识和药效和毒性的平衡点的基础上，采用不同的策略进行治疗的方式，以达到最终的治疗效果。
药物设计的策略可以简单概括为三个方面。
1. 选择恰当的靶标一个有效的药物大概率能够作用于特定的生物靶标，从而达到治疗的效果。
因此，药物设计的策略强调选择恰当的靶标，有效地区分靶标和其他亲和性分子，提高治疗的准确性和精确性。
2. 有目的的改变药物分子的化学结构药物设计也包括有目的地改变药物分子的化学结构。
虽然药物可能具有良好的治疗效果，但由于其结构对营养和代谢的影响，导致毒性副作用等问题。
此时，药物研究人员可以更改化学结构，以减少副作用。
3. 联合用药联合用药也是药物设计策略之一。
有时候，单一药物难以达到预期的疗效，这时候需要结合多种药物进行治疗。
这些药物可以利用其互补的效果，引导病原体或靶标，减轻毒性和副作用，以达到更好的治疗效果。
药物设计原理和方法PPT课件
.
19
➢适宜衍生化的功能基及衍生化物：
✓醇羟基或酚羟基可衍生成酯或活泼醚； ✓羧基可衍生成酯或酰胺； ✓氨基（包括胺、酰胺和亚胺）可衍生成烷氧 羰 ✓酰胺
.
20
➢2.4.1 提高生物利用度的前药
✓若原药分子中含有羟基、羧基或磷酸基，会因极 性强或带有电荷而难以吸收。应用前药原理引入 酯键可提高脂溶性，改善了脂/水分配系数，有利 肠道吸收，或克服了首过效应。
H3 C O H
+
H3 CN C H3
C O O-
H3 C N H2
+
H3 CN
C O O-
C H3
H3 C N H2 C O O-
H3 C
C H3
10
11 .
12 9
➢3.5 环和非环的电子等排体 ➢雌激素激动剂 ➢雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了 维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素 受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。
✓帕瑞昔布（Parecoxib）是戊地昔布（Valdecoxib） 的水溶性非活性前体药物，系非肠道给药的选择性 COX-2抑制剂，用于治疗手术后疼痛。
NH2SO2
CH3
O N
Na CH3CH2CO-N-SO2
CH3
O N
Valdecoxib .
Valdecoxib 29
➢2.4.2.5 UR-14048
OH
HO
HO
.
HO
11
§2.4 前 药 原 理
.
12
➢前药（Prodrug）：是指体外活性较 小或无活性，在体内经酶促或非酶化 学反应，释放出活性物质而发挥药理 作用的化合物。
药物设计方法及原理
9月上旬，Merck对这一研究结果进行了强烈抗议。默克认为，这项研究的方法不科 学，采取了回顾性分析方法，而非世界公认的严谨的随机双盲临床试验。
因为新颖的靶标意味着新的作用环节和机理，这样的新药往往有较强的市场竞争力，
当然也要承担相当的风险以及激烈的竞争。
S OH
Cl O
N
O
N H2
T e n id a p
CH3SO2
NH2SO2 O O
N
N
CF3
NH2SO2
CH3
O N
Rofecoxib
Celecoxib
Valdecoxib
“万络” 风波： 事因：
药物设计的经典原理和方法
相似性原理 拼合原理 生物电子等排原理 前药原理 软药原理
此外还有导向原理、基于受体结构的设计、基于配体分子的设计等。
N-酰 基 必 需
苯基或类似 物是必需的
除去乙酰基或
乙酰 氧基活性 没 有 显 著 变化 ，
某 些类似物有逆
O
转MDR作用
NH O
3' 2'
13
O
OH
使游及原理
（优选）药物设计方法及原理
药物分子设计：以理性的构思和科学的策略方法，构建具有 预期药理活性的新化学实体（NCE）。
药物设计 剂型设计 ：确定剂型、给药途径、处方组成、单元剂量等。
剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。
新药创制
新药研究：在确定拟进行系统的临床前试验并进入临床研究 的活性化合物（候选药物，Drug candidate）之前为研究阶段。
药物设计的原理及其成功案例
药物设计的原理及其成功案例药物设计是一门科学，是为了解决人类疾病而生的学科。
要想设计出高效的药物，需要了解一些基本的原理和方法。
1. 药物的作用机制药物的作用机制指的是药物与人体生理机制的相互作用。
药物不是单纯地杀菌或消炎，而是通过干预人体的生理过程来实现治疗作用。
比如，抑制某种酶的活性，干扰某种信号的传递等。
这其中的一个重要的原理是选择性。
好的药物应该只对目标分子（酶、蛋白质等）有选择性地作用，而不影响其他相关的生理过程，从而避免产生严重的副作用。
2. 药物的药代动力学药物的药代动力学是指药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程。
这些过程对于药物的剂量以及周围环境的影响都有极大的作用。
比如，药物在体内的分布受到体内脂肪含量、血流量、药物的亲水性等因素的影响。
药物的代谢、排泄受到人体肝、肾、肠等器官的影响。
只有准确地掌握这些药代动力学的信息，才能制定出精准的治疗方案。
3. 药物设计的方法药物设计的方法有很多，其中最常用的是定量构效关系（QSAR），基于结构的设计（SBD），计算机辅助药物设计等。
QSAR是建立在大量实验结果基础上的定量关系分析。
通过分析不同化合物结构和生物活性的联系，建立统计学模型，从而预测新化合物的生物活性。
SBD是根据目标分子的结构特点进行设计的方法。
通过合成一系列不同的分子结构，用结构与生物活性之间的定量关系来预测新的化合物的活性。
计算机辅助药物设计主要是将人工智能和计算机技术应用于药物设计中。
结合大量数据库和计算模型，能够快速地预测新分子的活性、毒性等。
4. 药物设计的成功案例药物设计在临床中已经取得了很大的成功。
下面列举了两个具体的案例：（1）头孢菌素的设计头孢菌素是一类广谱β内酰胺酶抗生素，是治疗细菌感染的主要药物之一。
头孢菌素的研发始于上世纪50年代，但最初的结果并不理想。
后来，科学家们通过深入研究β内酰胺酶对头孢菌素的抗药性机制，创造性地设计出了新型的头孢菌素类抗生素。
药物设计学课件 第四章 药物设计原理和方法
拼合原理 局部修饰 生物电子等排 本章内容 前药原理 软药设计 是药物设计的基本原理和方法，属于先导化合物优化
目的
通过化学操作和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效片 段或基本结构，最终得到高效、低副作用、具有特异性并且易服 用、化学稳定、方便易得的目标物。
第一节 药物设计的基本原则
上述两个化合物对蛋白激酶显示出强的抑制作用
Piceatannol对蛋白质丝氨酸激酶具有抑制作用，可用于白血病治疗，研究发 现，其对称性异构体的活性提高了4倍。
OH OH OH Piceatannol HO
OH OH
HO
C2对称轴
OH
Piceatannol异构体
2.3 存在的问题
利用拼合原理进行药物设计虽然有许多成功的例证，但仍存在一些问 题，主要包括以下几点： 1. 相对于单活性化合物而言，拼合设计困难很大，成功率较低； 2. 药物经拼合后结构改变，不再被受体所识别和结合，导致生成无活性 的产物，有时甚至导致完全相反的结果； 3. 两者的拼合有可能导致无法预知的毒副作用，导致研究失败； 4. 拼合的两部分的活性强度匹配程度，特别是对两个受体分别呈激动或 拮抗作用的拼合物难以在作用强度上达到真正的适配 拼合方法在心血管系统和胃肠道系统药物方面应用较多，在中枢神经系 统方面应用较少
Cl H N N N N N N Cl N N Cl
苯海拉明
苯甲嗪
氯环嗪
甲氯嗪
3.3 不饱和基团的引入
生物活性分子中引入多重键可改变分子的电性、立体化学性质、分子构 型和构象等，从而影响药物的生物活性、代谢以及毒性。引入多重键的具体 方法有：在饱和链上引入双键；形成插烯物，如插入乙烯基，乙炔基、亚氨 基、苯基、芳杂环等。
药物设计的基本原理和方法课件
八、通过组合化学获得 （By Combinatorial Chemistry）
组合化学是利用一些基本的小分子单元如氨基 酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子 化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反 复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构 多样性的化合物库。
组合化学能高效、大批量合成化合物，配合高 通量筛选，大大地加速了先导化合物发现的速 度。
3 第3页，共66页。
人类基因组学与新药设计
2000年6月26日，参与人类基因组计划的美、英、 日、法、德、中6个国家16个研究中心联合宣布 人类基因组草图绘制完成。
人类基因组草图是覆盖人的大部分基因组、准确 率超过90%的DNA序列图。
从这一时刻开始，人类第一次在分子水平上全面地 认识了自己，从此人类历史进入了一个崭新的时 代——后基因组时代。
第一节 先导化合物发现的方法和途径 Approaches for lead discovery
110 第10页，共66页。
一、从天然药物的活性成分中获得
(From Active Component of Natural Resources)
（1）植物来源 青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导
物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导
H CHNO2
N C NH2 ， N C NH2 ， N C NH2
邻酚羟基：
OH OH ， O
H N
O
N ，O
OH
O
RN
OH ， N OH
吡啶环： N
， NO2 ，
N +H
，
N+F3
440
第40页，共66页。
药物化学3-药物设计的基本原理和方法
1
先导化合物？
先导化合物：通过各种途径或方法得到的具有一些生物活 性的化合物，可进一步优化而得到供临床使用的药物。 先导化合物可能存在某种缺陷：活性不够强、化学结构不 稳定、毒性较大、选择性不好、药代动力学性质不合理。
2
药物研发过程
药物发现阶段
药物开发阶段
3
先导化合物发现：通过各种途径得到的具有一定生理活 性的化学物质。 先导化合物优化：针对这些缺陷，继续进行进一步化学 修饰，找出活性高、毒性低、选择性强的化合物。
可乐定 降压
可乐定开环衍生物
酮洛芬
酮洛芬闭环衍生物
19
一、烷基链或环的结构改造 4. 官能团的改变
林可霉素
克林霉素
20
先导化合物的优化
➢ 一、烷基链或环的结构改造（同系物、插烯原理、环结构的变换、官能团的改变） ➢ 二、生物电子等排 ➢ 三、前药 ➢ 四、软药 ➢ 五、硬药 ➢ 六、孪药
21
二、生物电子等排
四价原子 环内
-CH=CH-, -S-, -O-, -NH-, -CH=, -N=
等价体环内 其他
-COOH, -SO3H, -SO2NHR
25
二、生物电子等排 环等当体：不同的芳香环和杂环相互替换后，可产生相似的生物活性
咪唑
吡唑
三氮唑
吡啶
26
二、生物电子等排 环与非环的等排体
N-甲基四氢吡啶甲酸甲酯 抗炎活性
氨苄西林 口服生物利用度20%-30%
匹氨西林 仑氨西林
口服生物利用度95%
35
三、前药修饰的目的和作用 5、改善药物的溶解性
阿昔洛韦 滴眼液
地昔洛韦
36
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- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
谢产物，可直接作为药物使用，也可作为先
导化合物，进行进一步的结构修饰和优化。
18
例如百浪多息→磺胺，再以磺胺为先导物开发 了大量的磺胺类药物。
百浪多息 体外无抗菌活性 体内抑制葡萄球菌
H2N
N=N NH2
SO2NH2
H2N
SO2NH2
活性代谢产物---磺胺 先导化合物
H2N
SO2NH N O CH3
CONHNH2 CH3 CONHNH C CH3 H
N
N
异烟肼（抗结核药） 可抑制单胺氧化酶
曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原
酶抑制剂的 Lead Compound 。后开发了 人工合成的阿托伐他汀（No. 1）
HO O H3C H3C H O H O H CH3 H3C H3C
3
O O O
1
HO O H H CH3
7 6
O
H3C
美伐他汀
洛伐他汀
12
（3）动物来源
九肽替普罗肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发 现了ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新 的影响重大的抗高血压药物。
15
组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发 现了替丁类抗溃疡药物。
N N H
CH2CH2NH2
N N H
NCN CH2SCH2CH2 NH C NHCH3 CH3 西咪替丁
组胺
16
三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )
1、 1929年青霉素的发现
2、异丙肾上腺素：β -受体激动剂，结构改造， 发现β -受体阻断剂--普萘洛尔，
program）正式启动，我国作为六个参与国
家之一，承担了1%的测序任务。
人类基因组计划旨在阐明人类基因组30亿个
碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在
染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。
2
人类基因组学与新药设计
2000年6月26日，参与人类基因组计划的美、
英、日、法、德、中6个国家16个研究中心联
10
青蒿素系列
H H3C O O O H O H H CH3 CH3 H3C O O O H O H H CH3 OCH3 蒿甲醚 H CH3 H3C O O O H O H CH3
O 青蒿素
H H CH3 OCOCH2CH2COOH 青蒿琥酯
11
（2）微生物来源
p18
美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红
p16
* 早期寻找新药的方法多是基于经验和尝 试，通过大量化合物的筛选与偶然发现。 * 随着生命科学的相关学科在上世纪后半 期的迅速发展，定量构效关系、合理药物 设计、计算机辅助药物设计、组合化学、 高通量筛选等新技术、新方法不断涌现， 新药设计学也应运而生。
1
人类基因组学与新药设计
1990年10月1日，被誉为生命“登月计划” 的国际人类基因组计划（human genome
磺胺甲恶唑 磺胺类抗菌药
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从代谢产物开发的新药:
（1）非索那定
（2）诺阿司咪唑
（3）地氯雷他定
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五、从临床药物的副作用或者老药新用中发 (From Side-Effect or New Purpose of Medicine) 异烟肼: 抗结核药物,服用后情绪高涨→抑 制单胺氧化酶→抗抑郁→先导物→结构优化 →异烟肼类抗抑郁药
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药物设计的两个阶段（p16)
先导化合物的发现（lead discovery） 先导化合物的优化（lead optimization） 先导化合物（lead compound）简称先导物， 又称原型物，是通过各种途径得到的具有 一定生理活性的化学物质。
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p16
由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性 不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选 择性不好，药代动力学性质不合理等等， 需要对其进行化学修饰，进一步优化使之
合宣布人类基因组草图绘制完成。
人类基因组草图是覆盖人的大部分基因组、准
确率超过90%的DNA序列图。
从这一时刻开始，人类第一次在分子水平上全
面地认识了自己，从此人类历史进入了一个崭
新的时代——后基因组时代。
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治疗药物的作用靶点
治疗药物的作用靶点总数483
DNA 2% Ë Ê º Ü Ì å 2% ë × À Ó Í ¨µ À 5% ´ Ö Î ª 7% ¤Ë ¼ Ø º Í Ï ¸ ° û Ò ò × Ó 11% ¸ 28% Ã Ü Ì Ê å 45%
17 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE, 1960
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药物靶标
据估计人类基因组计划为我们提供了大量
潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个
可以作为寻找新药的靶标。
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药物设计方法
p16
以受体为靶点，可分别设计受体的激动 剂和拮抗剂 以酶为靶点，设计酶抑制剂
ห้องสมุดไป่ตู้
以离子通道为靶点，则可分别设计钠、 钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或 阻断剂（拮抗剂）。
发展为理想的药物，这一过程称为先导化
合物的优化。
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第一节
先导化合物发现的方法和途径
Approaches for lead discovery
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一、从天然药物的活性成分中获得
(From Active Component of Natural Resources)
（1）植物来源 p17
青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导 物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。
CH3 OH HO HO H N CH3 CH3 结构改造 O OH N H CH3
异丙肾上腺素
普萘洛尔
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四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites )
药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢
产物降低或失去了活性，称为代谢失活；有
些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升
高，称为代谢活化。代谢活化得到的药物代
CH3 HS O N COOH
卡托普利
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（4）海洋生物来源
海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具 有强心作用，以此为先导物，得到一些重 组蛋白。
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二、通过分子生物学途径获得
p19
（From Molecular Biology Research)
生物化学、分子生物学和药理学的发展， 为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了 广阔的领域，为药物分子设计提供了新的 靶点和先导物。如酶、受体、离子通道的 发现为新药的设计提供了基础。 又称：基于结构的药物设计