手性与手性药物
手性合成与手性药物
手性合成与手性药物【摘要】手性是自然界的基本属性，也是生命系统最重要的属性之一。
作为生命体三大物质基础的蛋白质、核酸及糖等均是由具有手性的结构单元组成。
如组成蛋白质的氨基酸除少数例外，大多是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖大都是D构型的。
因此生物体内所有的生化反应、生理反应无不表现出高度的立体特异性，外源性物质进入体内所引发的生理生化反应过程也具有高度的立体选择性。
手性药物是指分子结构中含有手性中心或不对称中心的药物，它包括单一的立体异构体、两个或两个以上立体异构体的混合物。
手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有轴手性、平面手性、螺旋手性等因素的化合物。
由于药物作用靶点（如受体、酶或离子通道等）结构上的高度立体特异性，手性药物的不同立体异构体与靶点的相互作用有所不同，从而产生不同的药理学活性，表现出立体选择性。
同样，药物进入体内后与机体内具有高度立体特异性的代谢酶及血浆蛋白或转运蛋白等相互作用，手性药物的不同异构体在体内也将表现出不同的药代动力学特征，具有立体专一性。
更值得注意的是，有些手性化合物在体内甚至可能发生构型变化而改变其药效和毒副作用。
【关键字】手性药物化学医学一，手性含义这种情形像是镜子里和镜子外的物体那样，看上去互为对应。
由于是三维结构，它们不管怎样旋转都不会重合，如果你注意观察过你的手，你会发现你的左手和右手看起来似乎一模一样，但无论你怎样放，它们在空间上却无法完全重合。
如果你把你的左手放在镜子前面，你会发现你的右手才真正与你的左手在镜中的像是完全一样的，你的右手与左手在镜中的像可以完全重叠在一起。
实际上，你的右手正是你的左手在镜中的像，反之亦然。
所以又叫手性分子。
在化学中，这种现象被称之为“手性”(chirality)。
几乎所有的生物大分子都是手性的。
两种在分子结构上呈手性的物质，它们的化学性质完全相同，唯一的区别就是：在微观上它们的分子结构呈手性，在宏观上它们的结晶体也呈手性。
手性和手性药物
手性药物在生物体内的选择性作用是其重要特性之一，某些手性药物只对特定的生物体系产生作用， 而对其他体系的影响较小。
手性药物与药效
手性药物的药效与其手性特征密切相关
手性药物的不同构型可能导致不同的药效，甚至可能产生相反的药理作。
药效的优化
通过合理的手性拆分和选择，可以优化手性药物的药效，提高药物的疗效和安全性。
法规与监管
随着手性药物市场的不断扩大和竞争加剧，各国政府将加强对手性药物的法规和监管，以 确保市场的规范和健康发展。这将为手性药物的未来发展提供更加明确的法规环境和保障 。
CHAPTER
05
手性药物的挑战与解决方案
分离纯化挑战
分离纯化难度大
手性药物中的对映异构体在物理和化学 性质上非常相似，难以通过常规方法进 行分离纯化。
利用手性试剂或手性催化剂，将 外消旋混合物中的一种对映体选 择性地进行反应，从而获得单一 对映体的手性药物。
不对称合成法
通过手性源物质，经过一系列的 化学反应，最终合成出单一对映 体的手性药物。
动力学拆分法
利用动力学拆分原理，通过连续 反应和分离步骤，将外消旋混合 物转化为单一对映体的手性药物 。
生物合成法
靶点验证
针对特定疾病靶点，筛选和验证具有疗效的 手性药物分子，提高药物研发的成功率和效 率。
手性药物的生产技术改进
要点一
绿色合成技术
发展高效、环保的合成方法，降低手性药物生产过程中的 能耗和废弃物产生。
要点二
连续流反应技术
利用连续流反应技术提高手性药物的产量和纯度，降低生 产成本。
手性药物的应用领域拓展
VS
高效分离技术需求
为了获得高纯度的单一对映异构体，需要 发展高效、高选择性的分离技术。
手性药物
种镇痛剂，而左旋丙氧吩则是一种止咳剂，两者表现出完全不同的生理活性。又如 噻吗心安的S-对映体是β-阻断剂，而其R-对映体则用于治疗青光眼。
两种对映体中一种有药理活性，另一种不但没有活性，反而有毒副作用。 一个
典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，即孕妇因服用酞胺 哌啶酮（俗称反应停）而导致短肢畸胎的惨剧。后来研究发现，酞胺哌啶酮的两种 对映体中，只有(R)-对映体具有镇吐作用，而(S)-对映体是一种强力致畸剂。
手性药物
严格地说，手性药物是指分子结构中存在手性因素的药物。 通常所说的手性药物是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只
含有效对映体或者以有效对映体为主。
药物的药理作用是通过其与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现
的，故不同对映体的药理活性有所差异。在许多情况下，化合物的一对对映体 在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等方面均存在显著的差异， 常出现以下几种不同的情况。
动力学拆分法是利用两个对映体在手性试剂或手性催化剂作用下反应速度不 同而使其分离的方法。依手性催化剂的不同，动力学拆分又可分为生物催化动 力学拆分和化学催化动力学拆分。前者主要以酶或微生物细胞为催化剂，后者 主要以手性酸、手性碱或手性配体过渡金属配合物为催化剂。
色谱分离可分为直接法和间接法。直接法又分为手性固定相法和手性流动相 添加剂法。其中手性固定相法应用较多，已发展成为吨级手性药物拆分的工艺 方法。间接法又称为手性试剂衍生化法，是指外消旋体与一种手性试剂反应， 形成一对非对映异构体，再用普通的正相或反相柱分离之。
手性诱导反应合成手性药物的重要途径
手性诱导反应合成手性药物的重要途径手性药物是由手性分子构成的，它们具有极高的生物活性和选择性。
由于手性分子的性质与其立体异构体有着重要的区别，合成手性分子成为了药物合成领域的研究重点之一。
而手性诱导反应则是合成手性药物的重要途径之一，通过选择性引入手性诱导剂，可以实现对手性药物的高度不对称合成。
本文将阐述手性诱导反应在手性药物合成中的重要性以及其应用情况。
一、手性诱导反应的基本原理手性诱导反应是一种通过引入具有手性信息的试剂或催化剂来实现不对称合成的方法。
在手性诱导反应中，手性诱导剂通过与底物的相互作用，使得反应具有高度不对称性。
手性诱导剂可以通过多种手段引入，例如手性配体、手性催化剂等。
这些手性诱导剂与底物之间的相互作用会导致形成特定的立体异构体，从而实现对手性药物的不对称合成。
二、手性诱导反应在手性药物合成中的应用手性诱导反应在手性药物合成中具有广泛应用。
以下将介绍一些典型的手性诱导反应。
1. 锁合反应锁合反应是一种常见的手性诱导反应，通过使用手性诱导剂和底物发生键环形成反应，实现对手性药物的合成。
锁合反应可以利用手性诱导剂的特性，选择性地控制反应的立体构型，从而合成特定的手性药物。
2. 亲核加成反应亲核加成反应是一种重要的手性诱导反应。
在亲核加成反应中，亲核试剂与底物发生加成反应，形成手性产物。
通过选择性引入手性诱导剂，可以控制反应的立体选择性，得到所需的手性产物。
3. 金属催化反应金属催化反应是手性诱导反应的另一种重要形式。
在金属催化反应中，手性催化剂与底物形成配位共价键，并催化底物的转化。
通过合理设计手性催化剂的结构，可以控制反应的立体选择性，实现对手性药物的合成。
4. 生物催化反应生物催化反应是指利用酶或微生物催化底物的转化反应。
酶或微生物具有极高的手性选择性，通过选择性引入手性底物，可以实现不对称合成手性药物。
生物催化反应在实际的药物制备中得到了广泛应用。
三、手性诱导反应的优势和挑战手性诱导反应在手性药物合成中具有明显的优势。
手性药物和手性分离技术在药物研发中的应用
手性药物和手性分离技术在药物研发中的应用在药物研发领域中，手性药物和手性分离技术是两个十分重要的概念。
手性指的是分子具有的立体异构体，即左旋和右旋两种形式。
这种分子异构体的存在对药物的治疗作用和毒副作用有着重要的影响。
因此，对手性药物的研究和合成方法的选择都要考虑这个问题。
手性药物的研究和合成方法在药物研发过程中，科学家们研究的不仅仅是分子本身，还包括分子的立体异构体。
药物分子的立体异构体在体内的代谢、吸收和作用机制等方面均有影响。
例如，地匹哌酮是一种旋光性药物，其中左旋异构体有镇痛作用，右旋异构体则具有镇静和肌肉松弛的作用。
又如西布曲明，虽然是一种非手性药物，但是它本身可以代谢成具有不同药理作用的母化合物。
相对于非手性药物，手性药物的研究和开发则更具有挑战性。
因为手性药物的立体异构体在生物体内会产生不同的作用，所以只有研究出合适的合成方法才能使得手性药物的合成更加有效。
例如利多卡因和布比卡因，都是一种局部麻醉剂，但是分别包含左旋和右旋异构体。
如果选用不当的合成方法，则可能导致对药物活性产生负面的影响。
手性药物研发的过程中，科学家们还需要了解药物的作用机理，因为立体异构体可能会影响药物的作用方式。
在很多情况下，开发出合适的手性药物需要经过试错，这也是制约手性药物研发的一个难题。
不过，随着科技的发展，研究人员也在不断努力尝试开发新的方法，以提高手性药物合成的效率和质量。
手性分离技术手性分离技术是一种将药物分子的立体异构体分离开来的方法。
手性分离技术通常包括晶体分离、手性色谱和毒用抗体等方法。
晶体分离法：利用晶体的尺寸限制，选择适当的晶体使其中只能产生一种立体异构体的晶体被保留下来，而另一种立体异构体因无法晶化而被分离出来。
这种方法是一种比较简单有效的手性分离方法，但是由于该方法对晶体的选择和合成条件有较高的要求，所以选用晶体分离法时需要较为谨慎。
手性色谱法：利用液相色谱或气相色谱系统进行手性分离。
施慧达(苯磺酸左旋氨氯地平)课件
手性拆分药物—未来的重磅炸弹
取得成就
中国首例手 性拆分降压 药，获七国 专利 占沙星类产 品市场份额 一半以上 获得2001年 诺贝尔化学 奖 成为全球首例 单一对映体的 质子泵抑制剂 （I-PPI）
单一对映 左旋氨氯地平 体药物 （施慧达）
左氧氟沙星
左旋多巴胺 埃索美拉唑 （手性催化合成） （耐信）
苯磺酸左旋氨氯地平: 施慧达
左旋体 药理活性部分 右旋体 产生副作用的部分
施慧达
苯磺酸左旋氨氯地平药学性质
氨氯地平是手性药物 两对映体在药代动力学上存在差异 两对映体在药理学上存在差异
左旋体的降压疗效是右旋体的1000倍，是外消旋体的两倍
右旋体会引起头痛、头晕、肢端水肿、面部潮红等不良反应
施慧达中国首例光学纯手性拆分降压药
通过肝脏代谢，对肾脏无损害
与血浆蛋白结合率约为97.5%透析不影响血药浓度
总结
左旋氨氯地平保留了氨氯地平的降压活性， 服药剂量减少50％，因此有效性保留,不良反应减少
近年来国内外所完成的多项研究证实， 左旋氨氯地平比氨氯地平具有更好的安全性和耐受性
在亚洲人群中拥有着更多证据， 价格低廉，更适合于我国高血压患者
手性药物
氨氯地平 (络活喜）
氧氟沙星
多巴胺
奥美拉唑 （洛赛克）
手性药物发展情况
手性药 物的研究 与开发成 为新药发 展的方向
单一对 映体代替 外消旋体 成为药物 发展的必 然趋势
心血管领域 单一对映体 的手性药物 包括：左旋 氨氯地平 （施慧达）、 辛伐他汀、 氯吡格雷等
目录
手性及手性药物 手性药物发展情况 施慧达的药学性质
已荣获中、美、德、英、 法、澳、加七国专利
手性拆分技术及手性药物合成
学年论文题目：学院：专业：指导教师：学生姓名：学号：年月日手性拆分技术及其在手性药物合成中的应用新进展摘要：手性是一种很普遍的自然现象对生命体新陈代谢有着深远的影响，特别是在医药行业，随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题。
手性拆分是获得手性药物的重要途径, 由于自身的优势深受广大研究者的关注。
本文就目前手性拆分技术及其在手性药物合成中的应用新进展进行了展望，以及对经典的结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离法拆分等手性拆分方法的新进展进行综述,并介绍膜拆分法、萃取拆分法等新技术在手性药物合成中的应用。
关键词：手性手性药物发展现状手性拆分手性，它是三维物体的基本属性，指一个物体不能与其镜中的影像相重合，就如同人的左手与右手，彼此互为实物与镜像的关系而不能重叠物体具有这样的性质就具有了手性。
手性药物是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸核苷膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等。
它们对与其结合的药物分子的空间立体构型（手性）有一定的要求。
因此，手性药物的两个对映体往往在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异具体可能存在以下几种情况：只有一种对映体有药理活性，而另一种无显著的药理作用；对映体中，一个有活性而另一个可发生拮抗作用；两个对映体具有等同或相近的药理活性，有时两个对映体都有相近的活性，但从全面平衡仍宜选用单一对映体；两个对映体具有完全不同的生理活性，例如其中一种对映体是食欲抑制剂，另一种则是精神振奋剂；两个对映体中一个有活性，另一个不仅没有活性反而有毒副作用。
由于之前对手性药物认识的不足有了许多惨痛的教训，这些使人们认识到，药物必须注意它们不同的构型。
手性药物的发展现状美国的食品与医药管理局（FAD）1992年提出的法规强调，申报手性药物时，必须对不同对映体的作用叙述清楚。
到2003年，在全世界最畅销的药物中，单一对映体药物都达到或超过50%。
药学部分-ppt
Thank you !
苯磺酸左旋氨氯地平药学性质
口服后6-12小时血药浓度达到高峰 绝对生物利用度约64%到80% 每日一次，连续给药7-8天后血药浓度达稳态 降压平滑指数（SI）为0.88
苯磺酸左旋氨氯地平代谢
与受体作用发生缓慢，扩张血管作用平稳，减少了 因快速血管扩张导致的不良反应 对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制 作用，对血糖、血脂及血电解质无不良影响 通过肝脏代谢，代谢产物由尿液排出 与血浆蛋白结合率约为97.5%，透析不影响血药浓度
手性药物发展情况
手性药物的研究与开发成为新药发展的方向 单一对映体替代外消旋体成为药物发展的必然趋势 2006年全球十大畅销药物，前四名均为单一对映 体 的手性药物 心血管领域“重磅炸弹级”单一对映体形式的手 性 药物包括阿托伐他汀钙、辛伐他汀、普伐他汀、 氯吡格雷、缬沙坦
苯磺酸左旋氨氯地平药学性质
Publication Date: 5/1/92
手性药物发展情况
2006年 《手性药物质量控制研究技术指导原则》 年 手性药物质量控制研究技术指导原则》
由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒 理等方面都可能存在差异，因此要求在对手性药物进行药 理毒理研究时，应分别获得该药物的各立体异构体，进行 必要的比较研究，以确定拟进一步开发的药物。
苯磺酸左旋氨氯地平药学性质
长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂，阻滞心肌和血管平滑肌 细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞，直接 舒张血管平滑肌 抑制交感神经末稍释放去甲肾上腺素，使血浆儿茶酚胺 下降，主要作用周围血管，导致小动脉松弛和扩张，使 外周阻力降低，心肌的耗能和氧需求减少
扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状 动脉痉挛病人心肌供氧增加
药物分子的手性性质与手性识别研究
药物分子的手性性质与手性识别研究手性是指物质结构可分为两种非对称成分，即左旋和右旋体，其镜像形状不可重叠。
在自然界中，许多生物分子具有手性结构，包括药物分子。
药物分子的手性性质对于其生物活性和安全性具有重要影响。
药物的手性识别研究是近年来药物化学领域的重要研究方向，本文将对药物分子的手性性质和手性识别进行深入探讨。
一、药物分子的手性性质药物分子的手性性质是指药物分子存在一个或多个手性中心，从而使得该分子具有左旋和右旋两种不可重叠的异构体。
手性中心是指原子或原子团的排列方式对称性不同，最简单的手性中心是四个不同的基团围绕着一个碳原子排列而成的立体中心。
手性分子具有优势的生物活性和选择性，与对应的惰性对映异构体相比，手性活性物质具有显著的生物活性和不同的选择性。
世界上绝大多数的生物体都是具有手性的，同时机体也有对于手性的选择性。
药物分子的手性性质与手性识别相关，是药物化学研究的重要内容。
二、药物分子的手性识别药物分子的手性识别是指生物体对手性分子的选择性作用。
生物体对于手性的选择性源于其分子结构、酶的立体构型等因素。
手性识别是由分子之间的相互作用所决定的，包括键合作用、静电作用、范德华力、氢键等。
这些相互作用对于药物分子的药理活性、代谢和毒性等起到重要的作用。
不同的手性异构体在生物体内可能通过不同的途径被吸收、代谢和排除，从而导致不同的药效和药物代谢。
药物分子的手性识别不仅在药理学研究中有重要意义，也在制药工艺、临床应用中具有实际应用价值。
手性药物通常具有单一惰性异构体的活性，而惰性对映异构体可能产生不良反应甚至毒性。
通过手性识别的研究，可以制备单一惰性异构体的手性药物，提高药物的疗效和安全性，减少不良反应。
手性识别的研究也可以为药物合理应用提供理论参考，优化合理用药方案。
三、手性识别的方法和研究进展手性识别的方法主要包括合成方法、分离技术、分析方法和计算模拟方法等。
合成方法包括手性拆分、手性合成和手性催化等。
手性与手性药物-文档资料
人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化 学诺贝尔奖获得者Jhvan（范霍夫）。当时他就提 出了具有革命性的理论，化学分子为三维结构，一 些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。 1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人 们味觉感受的差别。 1956年Pfeifer（普费费尔）根据对映体之间 药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越 低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在 光学异构体中，活性高的异构体与活性低的异构体 之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性 越高，作为一个药物，它的有效剂量就越低。
在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种 手性有所偏爱，如我们吃的糖，无论是甘蔗汁制的， 还是甜菜汁制的，它们的分子都是右旋的．（糖的构 型为D-构型）；人体内，一切氨基酸分子都是左旋 的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以 上都是右旋。因此，分子手性在自然界生命活动中起 着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识 别。如人们对L一氨基酸和D一糖类能够消化吸收， 而其对映体对人类来说没有营养价值，或副作用。
手性与手性药物
1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为 “沙利度胺” 的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳， Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市 场。 两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出 生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停 而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧！
手性 “手性”，形象的说，就是手的性质。手具有什么性质 呢？每个人的手都有5个手指，左手右手又不能重叠，左手的 镜影是右手，反之亦然。
手性是自然界的普遍特征。构成自然界 物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是 一模一样，但其空间结构完全不同，他们构 成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手 的关系，所以叫做手性分子 手性是三维物体的基本属性。构成生命 体的有机分子绝大多数都是手性分子。同时 生命体系，也具有极强的手性识别能力。
手性药物及手性技术
手性药物及手性技术当前，手性药物(Chiral Drugs)的研究与开发已成为世界新药发展的方向和热点领域。
作者曾发表文章，介绍了手性药物市场的增长和当前国内外手性药物发展的动向和趋势，阐述了加速手性技术开发，迎接世界制药工业挑战的必要和紧迫。
本文将结合手性药物市场最新发展和手性技术的最新成就，探讨药品和精细化学品工业面临的挑战和机会。
一世界手性药物工业发展迅速(1)手性药物市场首次超过1000亿美元: 自1992年以来，手性药物市场一直保持快速增长的态势。
1995年，其销售额为557亿美元，比1994年增长23%，占世界药品市场总额2585亿美元的22%。
1999年，手性药物市场第一次超过1000亿美元，单一异构体药物销售额达到1150亿美元，比1998年的994亿美元增长16%，占世界药品市场3600亿美元的32%。
从1995~1999年，5年内单一异构体药物销售额翻了一番，占世界药品市场份额从1/5到1/3，这是一个重要的里程碑。
预计今后几年仍将以年8%的速度增长，到2003年将达到1460亿美元。
(2)科学发现和药政规定推动手性药物的发展: 手性工业不断增长的首要原因在于基础生物化学的研究进展。
药物化学家们试图影响的生物信使分子和细胞表面受体，即药物作用的靶分子都是手性的，因此药物分子与这些靶分子的不对称性必须相匹配。
另外，分子药理学研究发现，含有手性因素的化学药物对映体，在人体内的药理活性、代谢过程和毒性存在着显著差异。
在通常情况下，只有一个对映体具有药理作用，而另一个对映体不仅无药理作用，还会产生一定副作用。
手性药物市场不断增长的第二个原因是美国FDA的规定。
1992年FDA发布手性药物指导原则，要求所有在美国上市的消旋体新药，生产者均需提供详细报告，说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和效果。
因此，制药公司对于内在的手性药物分子，必须作出适当的选择，是以其单一异构体形式开发，还是以其消旋体形式开发。
手性药物及其不对称催化合成
手性药物及其不对称催化合成摘要：本文介绍了手性及发展手性药物的重要性；叙述了手性药物的合成方法，并且结合实例对化学不对称催化技术合成手性药物作简要概述，包括不对称催化氢化、不对称催化氧化、不对称环丙烷化、不对称催化羰基还原、不对称催化羰基合成等；对不对称催化反应在手性药物合成中存在的问题，展望了其发展方向。
1.手性及发展手性药物的意义手性是人类赖以生存的自然界的最重要的属性之一。
手性是指与碳原子相连的4个原子或基团以两种形式形成空间排列不同结构不同的对映体，互成镜像，彼此对称而不重合。
就像人的左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。
作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等几乎全是手性的，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。
在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。
因此，手性在生命过程中发挥着独特的功能。
在人和其他生物体系的复杂手性环境中，手性分子的精确识别有可能导致手性体系产生宏观的物理与化学性质的变化以及生理反应，手性药物就是最为典型的例子[1-2]。
当手性药物分子作用于生物体时，不同构型的药物分子产生的对映相互作用往往是不同的，甚至是截然相反的，结果表现为截然不同的药理和毒理作用。
手性药物按其作用可分为3类:(l)异构体具有相似的药理性质，如异丙嗪(Promethazine)的2个异构体具有相同的抗组织胺的活性；(2)异构体中一个有药理活性，另一个则没有，如抗炎镇痛药茶普生(Naproxen)，(S)一异构体的疗效为(R)一异构体的28倍，后者可认为没有活性；(3)异构体具有完全不同的药理作用，一个典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，孕妇因服用酞胺呱陡酮(俗称反应停)而导致海豹畸形儿的惨剧。
手性和手性药物的研究进展8800字
手性和手性药物的研究进展8800字[摘要]近年来，手性药物的临床意义引起人们的广泛关注，手性药物的开发已成为国际研究的热点。
本文对手性和药物手性的概念、研究的实际意义以及手性药物研究现状进行阐述，说明手性药物具有广阔的市场前景。
[正文]要阐明这一主题，首先我们要认识什么是手性和手性药物以及了解他们的性质。
1、手性手性是自然界的普遍特征。
构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子[1]。
在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的，等等。
因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。
人类的生命本身就依赖于手性识别。
如人们对L一氨基酸和D一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。
人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者Jhvan[2]。
当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。
1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。
1956年Pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。
即在光学构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。
20世纪50年代中期，反应停(沙利度胺，Thalidomide)作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用。
结果在欧洲导致1.2万例胎儿致残，即海豹婴。
于是1961年该药从市场上撤消。
后来发现沙利度胺R型具有镇静作用，而S型却是致畸的罪魁祸首。
研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体，因此无论是S型还是R型，作为药物都有致畸作用。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
【摘要】近年来，手性药物的临床意义引起人们的广泛关注，手性药物的开发已成为国际研究的热点。
本文对手性和药物手性的概念、研究的实际意义以及手性药物研究现状进行阐述，说明手性药物具有广阔的市场前景。
【关键词】手性；手性药物
1 手性
手性是自然界的普遍特征。
构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子［1］。
在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为d-构型，氨基酸为l-构型，蛋白质和dna的螺旋构象又都是右旋的，等等。
因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。
人类的生命本身就依赖于手性识别。
如人们对l一氨基酸和d一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。
人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者jhvan［2］。
当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。
1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。
1956年pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。
即在光学构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。
20世纪50年代中期，反应停(沙利度胺，thalidomide)作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用。
结果在欧洲导致1.2万例胎儿致残，即海豹婴。
于是1961年该药从市场上撤消。
后来发现沙利度胺r型具有镇静作用，而s型却是致畸的罪魁祸首。
研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体，因此无论是s型还是r型，作为药物都有致畸作用。
1984年荷兰药理学家ariens极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。
他的一系列论述的发表，引起药物部门广泛的重视。
2001年诺贝尔化学奖授予了3位美日科学家，表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应领域所做出的重大贡献。
目前，研究和发展新的手性技术，借此获得光学纯的手性药物，已成为许多实验室和医药公司追求的目标。
2 药物的手性
据统计，1800个药物，具有手性中心的就有1026种，占57％。
现在市场上只有61种药物是以单对映体形式存在，其余均为外消旋体(左、右旋各半)混合形式。
研究表明，不同的对映体在人体内的药理，代谢过程，毒性和疗效存在着显著差异［2－5］，大致有以下几个类别： 2.1 对映体之间有相同或相近的某一活性
2.2 一个对映体具有显著的活性但其对映体活性很低或无活性
一般认为若某一对映体只有外消旋体的1％的药理活性，则可以认为其无活性。
因为这微小的活性可能来源于掺杂于该单一对映体中微量的活性单一对映体。
例如氯苯吡胺(扑尔敏，ehlorpheniramine)右旋体的抗组胺作用比左旋体强100倍。
抗菌药氧氟沙星的s－(-)－异构体是抗菌活性体，而r－(+)－异构体则无活性。
属于这一类的药物还有是氯霉素、芬氟拉明、吲哚美辛等。
2.3 对映体有相同、但强弱程度有差异
某一活性抗癌药环磷酰胺(ey－elophosphamide)，其手性中心不是在通常的碳原子，而在磷原子。
其(s)－异构体活性是(r)－异构体的2倍，然而，对映体毒性几乎相同。
有时一个异构体具有较强的副作用，也应予考虑。
如氯胺酮(ketamine)是以消旋体上市的麻醉镇痛剂，但具有致幻等副作用，进一步的药理研究证实(s)－异构体活性是(r)－异构体的三分之一，却伴随着较强的副作用。
2.4 对映体具有不同性质的药理活性，可以分几种情况来讨论
2.4.1 对映体的不同活性，可起到“取长补短、相辅相成”的作用一个突出的例子是利尿药茚达立酮(indaerinone)。
其(r)-异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用；而(s)-异构体有促进尿酸排泄的作用。
进一步的研究表明对映体达到一定比例能取得最佳疗效。
2.4.2 对映体存在不同性质的活性，可开发成2个药物丙氧芬(pmpoxyphene)的右旋体(2s、3r)为镇痛药，但左旋体(2r、3s)具有镇咳作用，现在两者已分别作为镇痛药和镇咳药应用于临床。
柳氨苄（labetalol）是一种心管药，其ｒｒ异构体是α1阻滞活性的β阻滞剂，产生β阻滞作用，而阻滞活性则归因于sr体，用于治疗高血压的是rr体。
2.4.3 一个对映体具有疗效，而其对映体产生副作用或毒性青霉胺(penieillamine)的d 一型体是代谢性疾病和铅、汞等重金属中毒的良好治疗剂，但它的l－型体会导致骨髓损伤，嗅觉和视觉衰退以及过敏反应等临床上只能用d－青霉胺。
又如，酞胺哌啶酮(反应停)的ｓ-(+)异构体具有镇静的作用而ｒ-(-)异构体可引起致畸反应。
2.4.4 对映体具有相反的活性巴比妥类药物的对映体对中枢神经系统发生相反的作用，如1－甲基－5－苯基－5－丙基巴比土酸，其(r)－异构体有镇静、催眠活性，而(s)－异构体引起惊厥。
由此可见，当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时，两个异构体表现出来的生物活性往往是不同的，甚至是截然相反的：即一个异构体对疾病起作用，而另一个异构体却疗效甚微，或不起作用，甚至可能有毒副作用。
为此，1992年美国fda［6］开始要求，手性药物以单一对映体（对映体纯）形式上市。
这样不仅疗效确切、副作用小，且临床用量少。