手性与手性药物

【摘要】近年来，手性药物的临床意义引起人们的广泛关注，手性药物的开发已成为国际研究的热点。本文对手性和药物手性的概念、研究的实际意义以及手性药物研究现状进行阐述，说明手性药物具有广阔的市场前景。

【关键词】手性；手性药物

1 手性

手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子［1］。在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为d-构型，氨基酸为l-构型，蛋白质和dna的螺旋构象又都是右旋的，等等。因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对l一氨基酸和d一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。

人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者jhvan［2］。当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。1956年pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。20世纪50年代中期，反应停(沙利度胺，thalidomide)作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用。结果在欧洲导致1.2万例胎儿致残，即海豹婴。于是1961年该药从市场上撤消。后来发现沙利度胺r型具有镇静作用，而s型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体，因此无论是s型还是r型，作为药物都有致畸作用。1984年荷兰药理学家ariens极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。他的一系列论述的发表，引起药物部门广泛的重视。2001年诺贝尔化学奖授予了3位美日科学家，表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应领域所做出的重大贡献。目前，研究和发展新的手性技术，借此获得光学纯的手性药物，已成为许多实验室和医药公司追求的目标。

2 药物的手性

据统计，1800个药物，具有手性中心的就有1026种，占57％。现在市场上只有61种药物是以单对映体形式存在，其余均为外消旋体(左、右旋各半)混合形式。研究表明，不同的对映体在人体内的药理，代谢过程，毒性和疗效存在着显著差异［2－5］，大致有以下几个类别： 2.1 对映体之间有相同或相近的某一活性

2.2 一个对映体具有显著的活性但其对映体活性很低或无活性

一般认为若某一对映体只有外消旋体的1％的药理活性，则可以认为其无活性。因为这微小的活性可能来源于掺杂于该单一对映体中微量的活性单一对映体。例如氯苯吡胺(扑尔敏，ehlorpheniramine)右旋体的抗组胺作用比左旋体强100倍。抗菌药氧氟沙星的s－(-)－异构体是抗菌活性体，而r－(+)－异构体则无活性。属于这一类的药物还有是氯霉素、芬氟拉明、吲哚美辛等。

2.3 对映体有相同、但强弱程度有差异

某一活性抗癌药环磷酰胺(ey－elophosphamide)，其手性中心不是在通常的碳原子，而在磷原子。其(s)－异构体活性是(r)－异构体的2倍，然而，对映体毒性几乎相同。有时一个异构体具有较强的副作用，也应予考虑。如氯胺酮(ketamine)是以消旋体上市的麻醉镇痛剂，但具有致幻等副作用，进一步的药理研究证实(s)－异构体活性是(r)－异构体的三分之一，却伴随着较强的副作用。

2.4 对映体具有不同性质的药理活性，可以分几种情况来讨论

2.4.1 对映体的不同活性，可起到“取长补短、相辅相成”的作用一个突出的例子是利尿药茚达立酮(indaerinone)。其(r)-异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用；而(s)-异构体有促进尿酸排泄的作用。进一步的研究表明对映体达到一定比例能取得最佳疗效。

2.4.2 对映体存在不同性质的活性，可开发成2个药物丙氧芬(pmpoxyphene)的右旋体(2s、3r)为镇痛药，但左旋体(2r、3s)具有镇咳作用，现在两者已分别作为镇痛药和镇咳药应用于临床。柳氨苄（labetalol）是一种心管药，其ｒｒ异构体是α1阻滞活性的β阻滞剂，产生β阻滞作用，而阻滞活性则归因于sr体，用于治疗高血压的是rr体。

2.4.3 一个对映体具有疗效，而其对映体产生副作用或毒性青霉胺(penieillamine)的d 一型体是代谢性疾病和铅、汞等重金属中毒的良好治疗剂，但它的l－型体会导致骨髓损伤，嗅觉和视觉衰退以及过敏反应等临床上只能用d－青霉胺。又如，酞胺哌啶酮(反应停)的ｓ-(+)异构体具有镇静的作用而ｒ-(-)异构体可引起致畸反应。

2.4.4 对映体具有相反的活性巴比妥类药物的对映体对中枢神经系统发生相反的作用，如1－甲基－5－苯基－5－丙基巴比土酸，其(r)－异构体有镇静、催眠活性，而(s)－异构体引起惊厥。

由此可见，当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时，两个异构体表现出来的生物活性往往是不同的，甚至是截然相反的：即一个异构体对疾病起作用，而另一个异构体却疗效甚微，或不起作用，甚至可能有毒副作用。为此，1992年美国fda［6］开始要求，手性药物以单一对映体（对映体纯）形式上市。这样不仅疗效确切、副作用小，且临床用量少。