易造成药物性肝损伤的常用药物
一例抗生素相关肝损伤患者的用药分析
一例抗生素相关肝损伤患者的用药分析一、案例背景知识简介药物性肝病（DILD）是指由药物或其代谢产物引起的肝脏损害。
目前已发现可造成肝脏不同程度损害的药物多达600余种，几乎遍及各类药物。
药物性肝病约占所有药品不良反应的6%、占黄疸和急性肝炎住院患者的2%～5%、占非病毒性肝炎的20%～50%，并且是引起暴发性肝衰竭的重要病因之一。
它还是不明原因肝损伤的常见原因，特别是50岁以上的患者。
本案例拟通过对1例老年肺部感染患者的相关药学监护，探讨引起药物性肝病的常见药物、DILD的危险因素、主要治疗措施等。
二、病例内容简介患者，男性，78岁，体重75kg，主因“发热2天”于2011年9月18日入院。
患者于2011年9月16日无明显诱因出现发热，体温最高38.5℃，伴反应迟钝，肢体乏力，吐词不清，无抽搐，无皮疹，轻微咳嗽，咳白色痰液，胸部CT示双肺间质纤维化；双肺陈旧性病灶；双侧胸膜增厚。
给予盐酸莫西沙星氯化钠抗感染，期间出现寒战，高热，体温最高39.1℃，给予对症治疗后，为进一步诊疗入院。
既往肺结核30余年，2008年诊断为系统性血管炎，一直口服泼尼松10mg/d，2010年诊断高血压，长期口服硝苯地平缓释片、美托洛尔控制血压（用法用量不详），血压控制尚可。
患者家属述曾有头孢类抗生素过敏史，具体药物及症状不详，否认食物过敏史。
入院查体：T 36℃，P 81次/分，R 20次/分，，BP 158/108mmHg。
查体合作，全身皮肤粗黑，无皮疹。
双肺呼吸音清，双肺闻及响亮湿性啰音，无胸膜摩擦音。
辅助检查：血常规：WBC 10.73×109/L，N 0.926；血生化：AST 74.3U/L，ALT 42.3U/L，血肌酐105.9μmol/L，尿素6.14mmol/L。
入院诊断：①发热待诊：肺部感染；②肺间质病变；③系统性血管炎；④原发性高血压；⑤肝功能异常。
三、主要治疗经过及典型事件入院后给予美罗培南、莫西沙星抗感染；注射用还原型谷胱甘肽1.2g静脉滴注，每天2次；复方甘草酸苷片2片口服，每天3次，保肝及祛痰等对症治疗并继续予硝苯地平缓释片（Ⅱ）、酒石酸美托洛尔片、泼尼龙片等药物治疗基础病。
药物性肝损
熊去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸
病例资料
入院诊断
结合中华医学会肝病学分会药物性肝病学组提出的《药物性肝损伤 诊治指南》，考虑到患者起病前曾有明确的肝损伤药物（白藓皮） 使用史，结合相关实验室检查，排除其他肝病，药物性肝损伤因果 关系评估为10 分。综上，入院诊断：药物性肝损伤，急性肝细胞 损伤型，RUCAM评分：10 分。
病例资料
讨论
目前指南建议在肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞症的早期应用低 分子肝素等抗凝治疗有一定效果。低分子肝素在妊娠期肝内胆汁 淤积症的患者中多有应用，在病毒性肝炎患者出现胆汁淤积时也 可应用低分子肝素。研究认为，肝炎肝损伤常存在肝脏组织微循 环障碍，肝窦内可见红细胞聚集的现象，个别的窦腔内可见血栓 形成；毛细胆管内可见胆管扩张，胆管内胆汁淤积。应用低分子 肝素后能够减轻肝细胞肿胀，通畅肝血窦管腔，减轻毛细胆管胆 汁淤积。虽然目前的指南并未推荐在药物性肝损伤中使用低分子 肝素，但基于低分子肝素能够改善肝脏微循环、促进肝细胞代谢 和再生的作用，在凝血功能正常的药物性肝损伤存在胆汁淤积的 情况下应用低分子肝素是否适宜，仍需进行大样本的前瞻性试验 研究。
3 药物性肝损伤类型与程度评估 4 药物性肝损伤的治疗原则及药物选择 5 药物选择的合理性
1
药物性肝损伤1例报告及治疗体会
病例资料
基本情况
患者女性，86岁，因“尿黄1周” 以“肝功能异常”收入院。1 周前患者 自觉小便颜色加深，无纳差、乏力、恶心、呕吐、腹胀等不适，大 便颜色正常。 查体：生命体征平稳，神志清，精神可，皮肤及巩膜轻度黄染，肝 掌及蜘蛛痣阴性，心肺听诊无异常。腹部查体未见阳性体征，双下 肢无水肿。既往“冠心病”病史10 余年，“皮肤湿疹”病史5年，间断应 用中药治疗，曾因服用含有首乌藤的中药致肝功能异常，后治愈。 起病前10d患者应用含有白藓皮的中药治疗湿疹。既往否认乙型肝炎、 丙型肝炎等慢病肝病史，否认长期大量饮酒及不洁饮食史。
药物性肝损伤
（一）常见NSAIDs药物引起肝损伤的特点
1. 舒林酸：舒林酸治疗关节炎药物，常于用药后4周内出现肝损伤。老年人、女 性易发病。43%表现为淤胆型肝损害，偶见暴发型肝损伤。 2. 双氯高灭酸 ：引起肝损伤的病人约占服药者的0.01~0.05/1000。多表现为黄疸， ALT常超过正常值3倍以上，甚至高于正常值40倍。70%为妇女。发生和损伤程度 与药物累积剂量相关。 3. 布洛芬（Ibuprofen）：发生急性肝损伤者约占0.016/1000，主要表现为混合型 肝损伤。 5. 萘普生（Naproxen）： 约0.038/1000的人可出现急性肝损伤，一旦停药肝毒 性作用会很快消失。 6. 保泰松（Phenylbutazone）：类似病毒性肝炎，可表现胆汁淤积型肝损伤。 60%的病人可出现发热和皮疹，部分病人的肝活检组织中可见肝肉芽肿形成，提 示可能与病人对药物的过敏反应有关。
2．中草药引起的肝损害：
近年来中草药引起的肝损害发生率
据国内1995～1997年间文献报道，中草药所致的肝损害占所有药物性肝损 害的20～30.2%，且呈逐年上升的趋势。
3．治疗肝病的药物引起肝损害
许多治疗肝病的药物也可引起肝损害。
抗病毒药物（如干扰素）和免疫调节剂可引起肝损害。
保肝药物、降酶药物、治疗肝病的中草药 例如联苯双酯可加重肝损害，引起AST升高及黄疸。 小柴胡汤中的柴胡,Itoh等报道40例中9例转氨酶升高及黄疸，肝活检证 实为急性肝损害，停药后恢复。其中4例再次用药后，重现肝损伤。肝组织可出现桥 样坏死、炎性细胞浸润、微血管脂肪样变性、肝纤维化及肝结节再生。作者认为可 能与柴胡或黄芩的原浆毒有关。
（三）原发病对药物性肝炎发生的影响
有慢性肝病、肾功能不全、营养不良的患者均可带者在应用抗结核药物治 疗时发生肝损害的机率比无HBV感染者高3倍以上。
药物性肝损伤最全PPT课件
2.加强蛋白质组学在药物保肝本质研究 中的应用力度
目前，蛋白质组学技术在药物保肝本质
的研究中已有应用，如薯蓣皂苷对 CCl4大鼠肝损伤保护机制;五味子乙素 保肝本质探讨等。
下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本 质研究中的应用力度。
可以先从当前公认的保肝药物着手，探讨其 蛋白质组机制; 在此基础上，开展不为人熟 知的保肝药物的蛋白质组机制，最终全面揭 示保肝药物的蛋白质组本质，从而为保肝药 物
发病机制
1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝 损伤。
2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原， 启动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介 导肝损伤。
3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传 因素使机体对不同药物的敏感性不同。
4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物
性肝损伤发病的危险因素。
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖
性 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关
动物实验不可以复制 发生率低 病程短
药物性肝损伤的机制
DILI发生的一般机制
1.药物自身性质（毒性） 2.个体的易感性-- 根据药物的初始损害分类,一般分为 固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过
新型蛋白表达的显著升高，表明尿
SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
实例2
Wang 等将小鼠灌胃给药吡咯里西啶类 生物碱 isoline，通过血清生化指标检 测和病理切片观察isoline 的急性肝损 伤，抽提肝组织蛋白做 双向凝胶电泳( 2-DE) 分析差异表达蛋白，进而通过基 质辅助激光解吸电离飞行时间质谱 （MALDI-TOF- MS）技术 鉴定，
药物性肝损伤怎么治疗
药物性肝损伤怎么治疗
药物性肝损伤是指大量使用药物后导致肝脏组织受损和肝脏功能下降的一种肝脏疾病。
治疗药物性肝损伤首先应该停止服用药物，防止药物对肝脏的进一步损伤。
所以，当出现药物性肝损伤时，首先应立即停用一切可疑药物。
大多数的肝损伤，停用药物后能够自行缓解，必要时可以考虑口服保肝的药物。
对于症状较重的药物性肝损伤，还需要及时对症治疗。
同时也要注意使用保肝药物，常用的保肝药物有抗炎类复方甘草酸苷、解毒类还原性谷胱甘肽、硫普罗宁和肝细胞膜保护剂卵磷脂等。
要选用国药准字的卵磷脂，卵磷脂主要成分为磷脂酰胆碱，可以直接以分子形式插入受损的肝细胞膜中，修复肝细胞，恢复肝脏正常生理功能，同时还可以促进肝脏的脂肪代谢。
由于其从鸡蛋中提取制得，天然安全无副作用，还可以与其它类别的保肝药物联合治疗。
长期服用易致药物性肝损伤药物时（如降压药、降脂药、降糖药等），可以联合服用卵磷脂进行预防；如果已经发生药物性肝损伤（即转氨酶升高），需要长期服用卵磷脂进行治疗。
如果药物性肝损伤造成肝功能衰竭，这时可能还需要给予人工肝治疗，必要时还需要进行肝移植。
这是此时唯一有效的治疗手段，能够挽救生命。
那些药物最伤肝
肿 大或 肝 萎 缩 ，甚 至 发 生 急 性 肝炎 或肝 脏 肿 瘤 。 所 以 ，患慢 性 病需 长期 用 药 和肝 功 能不 全者 ，需 警 惕药物造 成 的肝损 伤 。
呤等 。 １ ．中成 药 ：壮骨关节 丸 、消 咳片等 。 ４
（ 婷） 肖
据 统计 ，临 床使 用 可 引起 肝 损 伤 的药 物 有六
百 多 种 ．其 中下 列 药物 最 为常 用 ．需 长期 用 药 和
药 物 也 怕 热
在高 温天气 下 ，不光人 会 怕热 ，药 物也怕 热 ，
所 以也 需要 “ 人住 ”冰箱 “ 凉” 纳 ，否则容 易使 药
期 《 品不 良反应信 息通报 》 药 中，有十余 期 是关 于 药 物 性肝 损 伤 的通 报 。药 物 口服后 首 先在 消 化道
吸收 ，经 血 液循 环进 入 肝 脏 ，注 射 和其 他给 药 方
式 的药 物 ．大 多也是 在肝脏 内进行 解毒 、转 化后 。
再 经 肾脏 排 出体 外 。所 以 ，肝脏 中的 药物 浓 度 明 显 高 于其 他器 官 ．最 容 易遭 受 药物 或 毒物 侵 袭而
才 可保 存较长 的时 间 ，不至 于失 效 。 ３ ．外 用 药 品 如滴 眼 液 、滴鼻 液 、滴 耳 液 、 洗 剂 和漱 口液 ．夏 季最好 放 置 在冰 箱 中冷 藏 ，可 保存 时间长一些 。
４ ．有 机 酸 制 剂 如 用 于 补 血 的 口 服 葡 萄 糖 酸
效 降 低 或 产 生 有 害物 质 。那 么 ， 哪 些 药 物 需 要
乏 力 、恶 心 、 呕 吐 、 厌 食 、 尿 黄 、 眼 黄 、 发 热 、 皮 疹 、肝 区 疼 痛 等 。有 的 患 者 可 出 现 肝 硬 化 、 肝
哪些药物会引起药物性肝损伤
哪些药物会引起药物性肝损伤（专家推荐）-郑州好的肝病医院俗话说“是药三分毒”，每一种药物都有它的作用于副作用，药物性肝炎是指使用不同的药物导致肝脏出现损伤的肝病，很多药物都有可能会引起药物性肝炎，所以患者要小心这10类易致药物性肝炎的药物。
哪些药物会引起药物性肝损伤1、中草药部分雷公藤多甙、血脂康、小金丸、追风透骨丸、复方青黛丸、脉络宁、鳖甲煎丸、六味安消、壮骨关节丸、消核丸、松龄血脉康、西黄丸、桃红清血丸、正天丸、大黄蛰虫丸、龙胆泻肝丸、双黄连口服液、生精胶囊、骨疏康、九郡连翘败毒丸、银屑敌、癃闭舒、降脂片、仙灵骨葆、胃痛定、珍宝丸、痔血胶囊、通栓灵1号、降压宝、鹿茸红参胶囊、4号蜜丸、跌打止痛类中成药、含土茯苓汤剂、含何首乌汤剂、含藏红花汤剂、含全蝎汤剂、含僵蚕汤剂、含白附子汤剂、795和792号汤剂、土三七、溪黄草等。
2、抗微生物药物利福平、阿奇霉素、异烟肼、卡拉霉素、左氧氟沙星、氟康唑、伊曲康唑、头孢他啶、阿昔洛韦、阿莫西林、头孢呋辛、头孢曲松、更昔洛韦、替卡西林/克拉维酸、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢克洛、头孢哌酮、亚胺培南+西司他丁钠、红霉素、罗红霉素、庆大霉素、米诺环素、去甲万古霉素、吡哌酸、环丙沙星、呋喃妥因、甲硝唑、替硝唑、丙硫异烟胺、帕司烟肼、伏立康唑、利巴韦林等3、激素、抗甲状腺及降糖药物泼尼松、甲泼尼龙、妊马雌酮、孕三烯酮、甲硫咪唑、丙硫氧嘧啶、格列喹酮、二甲酸胍、格列吡嗪等4、循环系统用药辛伐他汀、阿托伐他汀钙、非诺贝特、吉非贝齐、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿昔莫司、藻酸双脂钠、氟桂利嗪、胺碘酮、硝酸异山梨醇、吲达帕胺、复方利血平氨苯蝶啶、1、6-二磷酸果糖等5、调节机体免疫功能药物环孢素、吗替麦考酚酯、他克莫司、西罗莫司、硫唑嘌呤、来氟米特、干扰素等6、抗肿瘤药环磷酰胺、甲氨蝶呤、吡柔比星、阿柔比星、紫杉醇、门冬酰胺酶、索拉非尼、多西他赛、长春地辛、长春瑞滨、阿糖胞苷、氟脲嘧啶、氟达拉滨、奥沙利铂、舒尼替尼、阿那曲唑、托瑞米芬、曲妥珠单抗、亚砷酸等7、消化系统用药西咪替丁、美沙拉嗪等8、神经系统用药对乙酰氨基酚、别嘌醇、布洛芬、卡马西平、阿司匹林、安乃近、双氨芬酸、洛索洛芬、美洛昔康、尼美舒利、去痛片、复方氨酚烷胺片（含对乙酰胺酸）、氨咖黄敏胶囊、（含对乙酰氨基酚）、苯溴马隆、地西泮、米氮平、氯美扎酮等。
药物性肝损伤
APAP引起的肝损伤特点是“超急性” 生化学改变，ALT水平显著升高，均值 为4149 IU/L，最高的达26600 IU/L， 而胆红素水平仅有适度升高（平均4.5 mg/dl）。女性患者多见（74%），平 均年龄为36岁
病理表现
APAP导致的肝组织学特征性改变是肝 小叶中央（3区带）的肝细胞坏死，部 分重症病例可见亚大块或大块状坏死。 细胞色素P450（CYP）2E1的表达集 中在肝腺泡的3区带，该部位谷胱甘肽 较少。 APAP导致的肝细胞坏死过程通常可逆， 不发展至纤维化
1997年欧洲Maria标准
Ⅰ用药与临床症状出现的时间关系 A.用药至症状出现或检查异常时间 4d ～ 8周(再用药时4d以内) 4d以内或8周以后 B.从停药至症状出现时间 0 ～ 7d 8 ～ 15d >16d(除胺碘酮外) C.停药至检查正常的时间(<2倍正常值) 胆汁淤积<6个月或肝细胞损伤<2个月 肝细胞损伤>2个月 Ⅱ除外其他原因 病毒性肝炎(HAV、HBV、HCV、CMV和EBV)、酒精性肝炎、 阻塞性黄疸、其他(妊娠血压低下) 完全除外 部分除外 可能有其他原因 可疑其他原因 Ⅲ肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多(>6%) 4项以上阴性 2 ～ 3项阳性 1项阴性 无 Ⅳ有意或无意再用药 出现症状 无症状或未再给药 Ⅴ所用药物有肝损报告 有 无(上市5年内) 无(上市5年以上) 3 1 3 0 -3 3 0
急性药物性肝损伤根据血清酶学升高 的特点分为：
1、肝细胞性损伤：ALT升高超过正常值上限2倍 以上， ALP正常；或ALT/ALP升高倍数≥5。 2、胆汁淤积性肝损伤：ALP升高超过正常值上 限2倍以上，ALT正常； ALT/ALP升高倍数 ≤2。 3、混合性肝损伤： ALT、同时升高，其中ALT 升高必须超过正常值上限2倍， ALT/ALP升 高倍数比值在2～5之间。
警惕：致药物性肝损伤的药物近千种
警惕：致药物性肝损伤的药物近千种
一、概述
肝脏对人们来说是非常重要的，是不可缺少的，但是，有的时候，人们的肝却会在不经意间就收到伤害，这对人们来说是会造成一定的影响的，所以人们一定要注意，而药物性肝损伤的发生也是与人们服用药物有一定的关系，所以，人们在生活中就需要多加注意了，特别是服用某些药物的时候，所以下面就具体介绍一下致药物性肝损伤的药物近千种这个问题。
二、步骤/方法：
1、
药物性肝损伤就是指因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤，这与人们的生活有着很大的关系，而且，导致人们患上此病的药物也是很多的，所以人们在服用药物的时候就需要多加注意。
2、
有的人对于此病不以为然，认为不是什么严重的疾病，所以在生活中也不多加注意，这也是人们患上此病的一个间接因素，而且，此病会给患者带来许多的症状，如恶心、呕吐、厌食、上腹痛、尿色深、肝肿大、黄疸、肾功能减退等等，所以人们要重视此病。
3、
如果人们患上了药物性肝损伤的话，这也是无可奈何的事，但是人们也不能这样就放弃治疗，人们一定要及时进行治疗，这样也能够使得患者的生活质量以及生存几率有所提高，对患者是有一定的好处的。
三、注意事项：
从上面的介绍就可以知道药物性肝损伤对人们的影响是很大的，所以人们一定要重视，而且，人们在服用药物的时候，也需要注意很多的问题，这样才能够保证自己的身体健康。
药物性肝损伤怎么治疗最好的方法
药物性肝损伤怎么治疗最好的方法
药物性肝损伤是指由于用药引起的肝脏损伤，临床上常见的药物包括抗生素、
解热镇痛药、抗结核药、抗癫痫药、抗精神病药、抗肿瘤药等。
药物性肝损伤的治疗一直备受关注，那么，药物性肝损伤怎么治疗最好呢？
首先，当出现药物性肝损伤症状时，患者应立即停止使用可能导致肝损伤的药物，并及时就医。
医生会根据患者的具体情况进行全面的评估，并进行必要的检查，如肝功能检测、肝脏B超、肝脏CT等，以了解肝脏的受损程度。
其次，针对不同程度的药物性肝损伤，医生会制定相应的治疗方案。
对于轻度
的药物性肝损伤，患者可采取保肝护肝的措施，如戒酒、戒烟、避免接触有毒物质、合理饮食等。
对于中度和重度的药物性肝损伤，医生会根据具体情况给予相应的药物治疗，如肝保肝功能药物、抗氧化药物等。
此外，患者在接受治疗的同时，还应注意休息，避免过度劳累，保持心情舒畅，避免情绪波动。
合理的饮食也是治疗药物性肝损伤的重要环节，应避免摄入过多的油脂、糖分，多摄入富含维生素和矿物质的食物，如新鲜蔬菜、水果、全谷类食物等。
最后，患者在治疗过程中要密切关注自身的症状变化，定期复查肝功能，及时
调整治疗方案。
同时，避免自行服用药物，尤其是对肝脏有损害的药物，如布洛芬、对乙酰氨基酚等。
总之，药物性肝损伤的治疗需要综合考虑患者的具体情况，采取个体化的治疗
方案。
在治疗的过程中，患者要积极配合医生的治疗，同时注意生活方式的调整，保持良好的心态，才能更好地恢复肝脏功能，减少肝损伤的发生。
希望患者能够早日康复，重拾健康。
中国药物性肝损伤诊治指南(2023版)解读PPT课件
04
药物性肝损伤的临床表现和诊 断
Cha损伤
可表现为纳差、恶心、呕吐、腹 胀、肝区疼痛等症状，肝功能检 查可见ALT（谷丙转氨酶）、AST （谷草转氨酶）、ALP（碱性磷 酸酶）、GGT（谷氨酰转移酶） 、TBIL（总胆红素）、DBIL（直 接胆红素）等轻度升高。
中度药物性肝损伤
长期使用某种药物或多种药物联合使用可能增加DILI的 风险。
危险因素
药物因素
药物的化学结构、药理作用、代谢途径等均可能影响DILI的发生。某些药物如抗结核药物 、抗肿瘤药物、抗生素等较易导致肝损伤。
宿主因素
个体差异、遗传因素、免疫状态等均可影响DILI的发生。例如，患有某些慢性疾病或免疫 系统疾病的患者在使用某些药物时更容易发生DILI。
环境因素
营养不良、酗酒、吸烟等不良生活习惯可能增加DILI的风险。DILI的预后因个体差异而异 ，轻度病例可能在停药后迅速恢复，而严重病例可能导致急性肝衰竭甚至死亡。重型肝炎 和急性肝衰竭的死亡率较高，因此早期诊断和治疗对改善预后非常重要。
预后
DILI的预后因个体差异而异，轻度病例可能在停药后迅速恢复，而严重病例可能导 致急性肝衰竭甚至死亡。
诊断标准
诊断药物性肝损伤需满足以下条件 ①有明确的用药史
②出现肝损伤的症状和/或体征
诊断标准
③实验室检查显示肝功能异常
④排除其他原因引起的肝损伤：根据肝损伤的严重程度，可将药物性肝 损伤分为轻度、中度和重度。
①轻度药物性肝损伤：ALT和/或AST轻度升高，TBIL＜3×ULN（正常值 上限）。
诊断标准
中国药物性肝损伤诊治指南（2023版 ）解读
汇报人：xxx 2023-12-10
目录
• 药物性肝损伤的定义和分类 • 药物性肝损伤的流行病学 • 药物性肝损伤的病理学 • 药物性肝损伤的临床表现和诊断 • 药物性肝损伤的治疗和管理 • 总结和展望
易造成肝损伤的药物
造成药物性肝损的常用药物在药物使用过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。
在已上市应用的化学性或生物性药物中，有1100种以上具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。
诸如临床上几乎所有的抗肿瘤药物（顺铂、卡铂、阿霉素等）、抗结核药物（利福平、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素等）、精神科用药（氯丙嗪、氟哌啶醇、卡马西平、地西泮等），心脑血管科的部分用药（阿司匹林、硝苯地平、普萘洛尔等）和内分泌科部分用药（甲亢用药）等均能导致肝脏的损害。
药物性肝损伤的防治如不及时进行，会导致重症的药物性肝损伤，其预后极差，死亡率极高。
西药：苯妥英、华法林、利福平、对乙酰氨基酚、烟酸、阿莫地喹、环磷酰胺、白消安、异烟肼、丹曲林、酮康唑、特比萘芬、双氯芬酸钠、阿司匹林、青霉素类、四环素类、磺胺类、别嘌呤醇、卡马西平、保泰松、普鲁卡因胺、布洛芬、吡罗昔康、哌克昔林、硝苯地平、地尔硫卓、他莫昔芬、大环内酯类、阿莫西林克拉维酸钾、依那普利、氯丙嗪、氟氯西林、卡莫司汀、甲基睾酮、丙氯拉嗪、雌激素、口服避孕药、奎宁、红霉素脂、左旋门冬氨酸等。
中药:山慈菇、三棱、莪术、元胡、款冬花、独活、淫羊藿、金不换、五倍子、密陀僧、白花蛇舌草、黄药子、石蒜、佩兰、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉，桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香、川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参、罂粟、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、贯众、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果、紫草、石榴皮、苦楝子等。
中药复方制剂：逍遥丸、大活络丹、消咳片、华佗再造丸、壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊(丸)、克银丸、消银片(丸)、消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨九、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、牛黄解毒片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片、银屑散、疏风定痛丸、消癣宁、壮骨伸筋胶囊、养血伸筋胶囊、甲亢宁胶囊、妇康片、化瘀丸、养血生发胶囊、首乌片、双黄连口服液、银翘片、穿山甲片等。
药物性肝损伤的研究进展
药物性肝损伤的研究进展作者：于春萍李若飞兰丁璇来源：《中国保健营养》2019年第09期药物性肝损伤（DILI）是指药物本身或者药物的代谢产物通过多种机制导致的肝脏损伤，以乏力、消化道症状、尿黄、发热、皮疹为主要表现[1]，并伴随谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）肝酶谱的升高。
常见的导致肝损伤的药物有以对乙酰氨基酚为代表的解热镇痛药、以氯丙嗪为主的抗精神病药、以异烟肼为主的抗结核药、以伏立康唑为主的抗生素类药物、以何首乌为主的传统中药及以阿糖胞苷为主的抗肿瘤药。
这些药物导致肝损伤的发病机制复杂，可通过代谢激活、线粒体损伤、免疫损伤、遗传损伤、溶酶体损伤、胆道损伤等多种途径造成肝脏损伤。
本文综述了常见的导致肝损伤的药物及其致病机制，以为药物性肝损伤的预防及治疗提供参考。
1.药物性肝损伤的主要致病机制1.1代谢激活肝脏是药物代谢的主要场所，进入肝脏的药物代谢需经过两个过程：I相反应（以CYP450酶为主的氧化、还原、水解过程）;II相反应（结合反应）。
在I相反应会形成大量的亲电子基和自由基等肝毒性物质，II相反应则通过谷胱甘肽等物质对I相反应中形成的肝毒性物质进行清除。
当机体的清除能力小于肝毒性物质的产生能力时，二者的平衡被打破，导致肝毒性物质在体内的大量蓄积。
亲电性物质可以与大分子物质结合损伤肝脏;自由基可通过脂质、蛋白质、氨基酸、核酸过氧化，造成肝脏损伤。
1.2线粒体损伤线粒体是三羧酸循环和能量产生的主要场所，在维持机体正常的生理生命活动中扮演重要的角色，肝脏内线粒体损伤则会严重影响肝脏的生理功能。
造成线粒体损伤的主要原因是①氧化应激：药物在代谢的过程中产生大量的氧自由基，造成脂质过氧化，损伤线粒体。
②呼吸链被抑制：呼吸链被抑制主要表现为电子传递受阻，导致氧的沉积与ATP产生不足，难以供应身体的需求，损伤肝脏。
③线粒体渗透性转变模孔开放，可诱导肝脏细胞凋亡。
④钙紊乱。
⑤自由基造成线粒体DNA损伤。
药物性肝损伤--护理查房
既往史、个人史、婚育史、家族史均无异常。
体格检查：
体温36. 5℃ 、脉搏102次／分 、呼吸20次/分、 125/82mmlHlg 、体重54kg 、身高168cm 。 一般情况：发育正常，营养良好，正常面容， 表情自如，体型适中，步入病房，步态正常， 自主体位，神志清楚，查体合作。
• 护理措施：
• a、给予高热量、维生素丰富和易消化的食物，严禁烟酒。 • b、可根据病情进食优质蛋白质，以植物蛋白为主。若出现肝性
脑病 先兆，限制或禁食蛋白质。 • c、卧床休息，增加营养，加强支持治疗。遵医嘱静脉补充营养。 • d、指导患者少食多餐。
• 效果评价：患者现实验室检测营养尚可，进食情况可。
在世界范围内药物性肝损害的发病率仍在不断上升。
（二）引起肝损害的常见药物： 1．临床上常见的易致肝损害的药物
. 各类药物引起肝损害的百分比
药 物分 类 抗生素 抗肿瘤药 抗结核药 心血管药 镇静及抗精神病药 激素类药 消化系统药 影响代谢药 其他
发 生 率（%） 34.5 14.9 12.4 9.9 9.2 7.8 2.9 2.1 6.3
专科检查：
查体：神清，精神尚可，皮肤黏膜重度黄染，浅表淋巴及未及 肿大，肝掌（一）， 蜘蛛痣（一）， 双肺呼吸音粗。未闻及干 湿性哆音，心音正常，律齐，各瓣膜听诊区未间及病理性杂音， 腹平软。全腹未及压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音 （一），双下肢未见水肿。
辅助检查：
2020 05-13, 肝功能T (本部）： 总胆红素231. 40umol/L. 直接胆 红素188.40umol/L,间接胆红素43.00umol/L, 谷丙转氨酶309U/L, 谷草转氨酶1456U/1, 碱性磷酸酶2920U/L),Y-谷氯酰转移酶 546U/L, 尿素3.40mmol/T. (超敏）C-反应蛋白11.40mg/L.
药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年)
药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）一、概述（一）定义药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI），是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂（TCM-NM-HP-DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。
在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致DILI发生，是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，临床上可表现为急性或慢性肝病。
引起DILI的常见药物包括：非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等。
对乙酰氨基酚（APAP）是引起急性肝衰竭最主要的原因。
我国报道较多的TCM-NM-HP-DS有：何首乌、含吡咯双烷生物碱的植物土三七，治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂。
导致妊娠期DILI常见的药物有：抗高血压药物（如甲基多巴和肼苯达嗪）、抗甲状腺功能亢进症药物（如丙基硫氧嘧啶）、抗菌药物（尤其是四环素）和抗逆转录病毒药物等。
常见药物见表1。
表1 引起药物性肝损伤的常见药物（二）流行病学DILI占非病毒性肝病的20%~50%，暴发性肝衰竭的13%~30%，发达国家患病率为1/10万~20/10万。
目前报告的DILI病例主要来源于住院或门诊患者。
我国近期一项多中心大型回顾性研究报告，普通人群DILI的年发病率为23.80/10万，高于西方国家。
我国急性DILI诊断病例逐年上升，急性DILI患者约占急性肝损伤住院患者的20%，传统中草药和膳食补充剂以及抗结核药是我国DILI的主要原因。
DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。
（三）分类1．DILI按病程可分为急性和慢性。
急性DILI指DILI发生6个月内，肝功能恢复正常，无明显影像学和组织学肝功能损伤证据。
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制药物性肝损伤是如何分型的临床上,药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型;如果以谷丙转氨酶升高ALT和/或谷草转氨酶AST明显升高为主要表现,通常提示肝细胞有损伤, ALT升高幅度超过3倍正常上限时,为肝细胞损伤型;如果以碱性磷酸酶AKP和/或谷氨酰转肽酶GGT明显升高为主要表现,AKP升高幅度超过2倍正常上限时,为胆汁淤积型;有些患者,既有ALT升高的表现,也有AKP或GGT升高的表现,为混合型.哪些指标异常预示严重的肝损伤ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高的幅度越大,通常反映肝脏的损伤也越大;此外,总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显的异常,比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长,通常意味着肝脏的损伤更严重,肝脏的真正功能受到了损害;临床上,出现“胆酶分离”转氨酶水平下降,但总胆红素却明显升高时,往往是严重肝损伤的特征,这些患者的预后不良,可出现急性肝功能衰竭,死亡风险增加,此时的转氨酶下降并不是好事情;在药物性肝损伤的患者中,如果ALT水平超过3倍正常上限,同时总胆红素水平超过2倍正常上限,那么,这些患者的预后同样不良,死亡率可高达10%;前言由于许多种药物有潜在的肝毒性,所以肝脏是较易受损害的脏器之一;据世界卫生组织统计,药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5位;在美国,50%以上的急性肝功能衰竭是由药物引起的;在我国,药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10%;此外,有研究发现,氨基转移酶升高的成人中有10%-50%是由药物引起的;因此,在临床医务工作中,我们应该重视药物所引起的肝损害;定义及流行病学由于药物及其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害,引起肝组织发炎,即为药物性肝损害drug-induced liver injury, DILI;DILI的发生大多数是由于特异质或意外反应所致;同扑热息痛药所诱导的依赖过量药物所致的肝毒性相比,人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性;然而,具有良好记载的致特质性药物性肝损伤的诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言,肝毒性是非常罕见的,据估计,其发生率在1/10000 - 1/ 100000范围内, 在大多数临床药物试验中,因所包含的患者人数最多不超过10000,而且药物的肝毒性几乎都是在上市阶段才得以发现的;所以,对多数药物而言,使用者用药后发生DILI的频率仍是未知的,在这方面,大多数流行病学的研究受到研究方法的局限性;在既往报道的许多研究中,药物与肝损伤的关系尚不确定;大部分流行病的逻辑研究是回顾性的,且缺乏标准化的诊断检查以排除引起肝损伤的其他原因;而且,许多研究来自于三级转诊中心,且许多研究有偏倚,药品不良反应少报漏报情况人所共知,当然DILI也不例外;因此,我们对DlLI真正发病率情况,仍然知之甚少;到目前为止,仅在法国有一个以人群为基础的针对DILI发生率所着手进行的研究,本研究表明,居民的DlLI发病率是100000, 此结果可作为DILI真实发生率的金标准8.来自瑞典和英国的回顾性研究,据报道粗发病率是每年每10万居民中有2-3人出现本病,这一结果可能被低估了;因黄疸住院的患者中有2-10%是源于药物性急性肝损害;在瑞典,%77/1164的肝病门诊患者是DILI所致,其中一半是新发病者,另一半是因为DILI住院治疗后门诊随访者;来自瑞士的一个研究表明,在住院患者中,DILI的总发病率是％;引起肝损害药物的种类引发药物性肝损害的药物品种几乎遍及各类药物,约有1 000多种,其中包括我们一直认为安全可靠的中草药17;不同种类药物引起肝损伤的比例国内外报道不一致,但归纳起来主要有以下几类：1．抗微生物药物：包括利福平,阿奇霉素,异烟肼,克拉霉素,左氧氟沙星,氟康唑,伊曲康唑,头孢他啶,阿昔洛韦,阿莫西林,头孢呋辛,头孢曲松,更昔洛韦,替卡西林/克拉维酸,头孢羟氨苄,头孢唑啉,头孢克洛,头孢哌酮,头孢噻肟,亚胺培南+西司他丁钠,红霉素,罗红霉素,庆大霉素,米诺环素,去甲万古霉素,吡哌酸,环丙沙星,呋喃妥因,甲硝唑,替硝唑,丙硫异烟胺,帕司烟肼,伏立康唑,利巴韦林等;2．中草药：包括雷公藤多甙,血脂康,小金丸,追风透骨丸,复方青黛丸,脉络宁,鳖甲煎丸,六味安消,壮骨关节丸,消核片,松龄血脉康,西黄丸,桃红清血丸,正天丸,大黄蔗虫丸,龙胆泻肝丸,双黄连口服液,生精胶囊,骨疏康,珍宝丸,痔血胶囊,骨康,癃闭舒,降脂片,仙灵骨葆,胃痛定,九郡败毒丸,银屑敌,通栓灵1 号,降压宝,鹿茸红参胶囊,4 号蜜丸,跌打止痛类中成药,含土茯苓汤剂,含何首乌汤剂,含藏红花汤剂,含全蝎、僵蚕、白附子汤剂,795 和792 号汤剂,土三七,溪黄草,何首乌等;目前已知的能够引起肝损伤的常用中药包括：黄药子、菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉、桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香、川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参、罂粟、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、贯众、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果等;已知可引起肝损伤的中药复方制剂包括有: 壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊丸、克银丸、消银片丸、消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨丸、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、牛黄解毒片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片等;需注意,即使是一些外用中药也可致不同程度的肝损伤:如鱼胆、鱼藤、海兔、雄黄、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等;因此,在服用上述中药时,尤其应该谨慎,无法用其他药物替代而必须选择上述中药治疗时,应注意定期到医院随访监测,以期早期发现肝损伤的信号;3．激素、抗甲状腺及降糖药物：包括泼尼松,甲泼尼龙,妊马雌酮,孕三烯酮,甲巯咪唑,丙硫氧嘧啶,格列喹酮,二甲双胍,格列吡嗪等;4．抗肿瘤药物：包括环磷酰胺,甲氨蝶呤,吡柔比星,阿柔比星,紫杉醇,门冬酰胺酶,索拉非尼,多西他赛,长春地辛,长春瑞宾,阿糖胞苷,氟脲嘧啶,氟达拉滨,奥沙利铂,舒尼替尼,阿那曲唑,托瑞米芬,曲妥珠单抗,亚砷酸,替吉奥,CHOP 方案环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松等;5．循环系统用药：包括辛伐他汀,阿托伐他汀钙,非诺贝特,吉非贝齐,氟伐他汀,洛伐他等;汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,阿昔莫司,藻酸双酯钠,氟桂利嗪,胺碘酮,硝酸异山梨酯,吲达帕胺,复方利血平氨苯蝶啶,1,6-二磷酸果糖等;6．神经系统用药：包括对乙酰氨基酚,别嘌醇,布洛芬,卡马西平,阿司匹林,安乃近,双氯芬酸,洛索洛芬,美洛昔康,尼美舒利,去痛片,复方氨酚烷胺片含对乙酰氨基酚,氨咖黄敏胶囊含对乙酰氨基酚,苯溴马隆,地西泮,米氮平,氯美扎酮等;7．调节机体免疫功能药物：包括环孢素15,吗替麦考酚酯,他克莫司各2,西罗莫司, 硫唑嘌呤,来氟米特,干扰素等;8．血液系统用药：低分子肝素, 噻氯匹定,尿激酶,蚓激酶等;9．消化系统用药：西咪替丁,美沙拉嗪等;10．其他：坦洛新,依达拉奉,异维A 酸,阿法骨化醇,阿苯达唑等;药物在肝内的生物转化肝脏在药物或外源性毒物的代谢和处置中起着十分重要的作用,大多数药物和毒物在肝内经生物转化作用而排出体外;肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程,从而影响药物的疗效和不良反应;另一方面,药物的代谢过程中的产物,可以造成肝损害;药物在肝内所进行的生物转化过程,可分为两个阶段：①氧化、还原和水解反应；②结合作用;1．第一相反应多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网微粒体处进行;此系由一组药酶又称混合功能氧化酶系所催化的各种类型的氧化作用,使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因如羟基,从而增加其水溶性;有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解,脱去原来的烷基或氨基等;其反应可概括如下:D+A→DA NADPH+DA+H+→DAH2+NADP- DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP- 注：D=药物；A=细胞色素P450药酶是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系,其中最重要的是细胞色素P450以下简称P450,其他有关的酶和辅酶包括：NADPH细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱和NADPH等;P450是一种铁卟啉蛋白,能进行氧化和还原;当外源性化学物质进入肝细胞后,即在光面内质网上与氧化型P450结合,形成一种复合物,再在NADPH细胞色素P450还原酶作用下,被NADPH所提供的电子还原,并形成还原型复合物;后者与分子氧O2作用,产生含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与O2形成H2O,同时药物或毒物被氧化成为氧化产物; P450：药物代谢的第一相反应,主要在肝细胞的光面内质网微粒体进行,此过程系由一组混合功能氧化酶系又称药酶所催化促进,其中最重要的是P450和有关的辅酶类;P450酶系包括二个重要的蛋白质组分：含铁的血红素蛋白和黄素蛋白,后者能从NADPH将电子转移至P450底物复合体;药物与P450结合位点与血红素分子非常接近,有利于电子的转移;药物与氧化型P450结合,此时血红素的铁为三价铁Fe3+,通过NADPH还原酶的作用,将NADPH的电子转移给P450,使其还原,血红素铁成二价Fe2+;还原型的P450药物复合物与氧分子作用,成为含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与氧生成H2O,同时药物也被氧化,P450又成为氧化型Fe3+;如此反复循环,使药物进行第一相的代谢;P450实际上为同一家庭的多种异构型;迄今为止,人类P450的基因已发现有27种,编码多种P450;基本上分成至少4个基因族,又可进一步区分为不同亚族;其分类为CYP1,CYP2,CYP3和CYP4,亚族的分类按英语A、B、C……和阿拉伯数字1,2,3,……进一步分类;按其功能,人类的P450可分成二类;CYP1,2,3,主要代谢外源性化合物,如药物、毒物等,有交叉的底物特异性,常可被外源性物质诱导,在进化过程中,其保守性差;GYP4则主要代谢内源性物质,有高度特异性,通常不能被外源性物质诱导,在进行过程中相对保守;此类P450在类固醇、脂肪酸和前列腺素代谢中起作用;在药物代谢中起重要作用的P450;一般说来,药物经过第一相的氧化、还原等作用,变为极性和水溶性较高而活性低的代谢物,再经过第二相的结合作用,通过胆汁或尿液排到体外;但有些药物,在P450药酶作用下,转化为对肝细胞肝毒性的代谢物;2．第二相反应药物经过第一相反应后,往往要通过结合反应,分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合;药物的结合反应有两种类型,第一种药物与活性基团结合表39-2,第二种是被激活的药物与有关化合物结合通过结合作用,不仅遮盖了药物分子上某些功能基因,而且还可改变其理化性质,增加其水溶性,通过胆汁或尿液排出体外;药物结合作用的相对能力也有不同,如葡萄糖醛酸结合、乙酰化和甲基化是高能力组,甘氨酸、谷酰胺和硫酸结合为低能力组;例如,与硫酸结合通常是代谢苯环化合物的主要途径之一,但它有一定的限度,可能是可利用的“活性硫酸盐”PAPS含量有一定的限度;如低剂量的扑热息痛,主要是与硫酸结合,高剂量时则主要与葡萄糖醛酸结合；很大剂量时,由于结合能力耗竭,可能通过第一种途径,生成N-羟基衍生物,造成肝损害;发病机制药物在体内代谢过程中,大多数需经肝脏生物转化后被消除,药物或其代谢产物均可能对肝脏造成损伤;不同药物所导致的肝脏损伤机制不同;有些药物可以直接导致肝脏损伤,有些则需要在肝内转化成为另外一些物质对肝脏产生直接或间接的损害;药物性肝病可能的发病机制有：1.非免疫机制：包括直接损害及间接损害;直接损害主要有毒性代谢产物的作用,即某些药物在肝内经过P450药酶的作用,代谢转化为一些毒性产物,例如亲电子基、自由基和氧基,与大分子物质蛋白、核酸结合造成脂质过氧化,最终导致肝细胞坏死和凋亡;间接损害则是由于胆汁排泌机制出现障碍时,导致肝内胆汁淤积,肝细胞膜结构完整性被破坏,进而对肝脏造成损害;2.免疫机制：主要有药物作为半抗原造成变态反应和药物诱发的CYP抗体反应;前者为药物或其活性代谢产物作为半抗原与肝特异蛋白结合形成抗原,经抗原呈递细胞加工后,与MHC组织相容复合物分子一起被免疫活性细胞识别,导致变态反应,进而出现不同程度的肝脏损害；后者为药物在CYP转化为活性代谢产物,与CYP共价结合修饰蛋白质形成抗原,激活Th、B细胞产生抗体,进而对肝细胞产生损害;易感性因素药物性肝损害的易感性因素有以下几个方面：1．遗传性因素由于遗传基因差异可使得某些个体肝脏药酶系统与众不同, 故可呈现药物代谢的个体差异, 其中以CYP450 的酶基因变异最为重要;如CYP2D6 缺陷为异喹呱肝毒性的主要决定因子,实际上,超过75 %的异喹呱肝毒性患者为CYP2D6 缺陷,这种酶缺乏为常染色体隐性遗传;CYP2C19 缺陷与At rium 肝毒性有关,一项既往有At rium肝毒性的小量患者研究表明所有患者均有部分或完全的CYP2C19 缺陷,而在对照组中只有3 %～5 %存在缺陷,结论尚需大样本试验证实;乙酰化功能缺陷与2 型N2乙酰基转移酶NAT2 失活有关, NAT2 缺陷可致磺胺及肼苯酞嗪肝毒性;另在N2乙酰转移酶2 个基因位点发生的突变者,人群中存在着乙酰化快型和慢型两种类型;在乙酰化慢型者,异烟肼性肝损害发病的危险性较高;巯氧化缺陷可能与氯丙嗪肝炎有关; 谷胱甘肽合成缺陷对扑热息痛肝毒性更敏感;免疫系统的遗传变异可能与药物肝毒性有关, 一些HLA 单倍型与一些药物代谢有关,在HLA A11者,氟烷、三环类抗抑郁剂、双氯芬酸导致的肝损害发生率高,在HLA DR6 者,氯丙嗪导致的肝损伤发生率高,尤其是阿莫西林/克拉维酸肝毒性与HLA DRB1 1501 关系更密切;2．酶诱导及抑制因素是指某些亲脂性药物或外源性物质农药、毒物等可以使肝内药酶的合成明显增加, 从而对其他药物的代谢能力增加;到目前为止, 已知有200 多种的药物和环境中的化学物质, 具有酶诱导作用;例如苯巴比妥、保泰松、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、DDT、杀虫剂等;药酶的诱导有时会造成药物性肝损害或化学致癌;酶抑制作用正好与前者相反,有时药物通过抑制药酶, 使另外一种药物的代谢延迟, 药物的作用加强或延长;鉴于以上作用, 一种药物或毒物在体内代谢时, 对另一种药物的代谢可以产生巨大影响;这也是联合用药更容易发生药物性肝损害的重要原因;3．获得性因素：这些因素包括：1 年龄: 大于60 岁为异烟肼及呋喃坦啶的肝毒性促进因子;而儿童多对水杨酸盐毒性敏感,常可引起微囊泡性脂肪肝及Reye′综合征;2 性别:相比男性而言,女性更易出现甲基多巴及硝基呋喃肝毒性,而男性易患硫唑嘌呤所致肝炎;3 营养状况:可通过不同途径影响肝毒性;例如,肥胖可促进氟烷的肝毒性,而禁食及营养不良由于消耗肝细胞谷胱甘肽的储存,可促进扑热息痛性肝炎;4 妊娠:亦可为影响因素;例如,大部分四环素所致严重肝炎可在妊娠妇女接受静脉用药时发生;动物实验中,孕鼠对扑热息痛肝毒性更为敏感,可能由于胎儿及胎盘对谷胱甘肽过度利用有关;5 慢性酒精滥用:促进扑热息痛肝毒性,可能由复杂机制引起,包括CYP450 的诱导,由CYP2 E1 形成的毒性代谢产物,及由于谷胱甘肽缺陷降低了对这些代谢产物的抵抗力;6 药物相互作用: 可由不同途径产生药物肝毒性;如:酶的诱导可增加某种药物的毒性代谢产物,如在利福平-异烟肼合用时,利福平加速了异烟肼向毒性代谢产物的转换;苯巴比妥的酶诱导可因同样机制加速抗抑郁药的肝毒性;相反,酶阻滞亦可起作用,如在三乙酰夹竹桃毒素-雌激素相互作用时,三乙酰夹竹桃毒素通过阻滞CYP3A4 ,阻滞了雌激素的代谢,导致雌激素过量性胆汁淤积;7 自体合并的肝脏疾病或肝外疾病:自身合并有急性或慢性肝病并不更易有肝中毒,但在有进展性肝病的患者,肝损易于发生,部分是由于肝容量、对组织损伤的修复能力及重生肝细胞的减少所致;某些肝外疾病可加重药物的肝毒性,如甲亢可促进卤烷性肝炎, HIV 感染加重磺胺甲基异恶唑的肝毒性;8 炎症反应: 炎症反应本身可致动物对药物损伤敏感,亦可能是个体肝毒性易感性的重要决定因素之一;在急性与慢性炎症状态下可影响药物毒性的敏感性;在急性炎症,炎症调节因子的增加会加速甚至启动细胞死亡过程,促进药物的肝毒性作用,例如:在人体中,雷尼替丁可导致很轻微并可逆转的异质性肝损,而对于小鼠没有肝毒性,但当预先用小剂量的脂多糖内毒素LPS使小鼠对雷尼替丁肝毒性易感,即可产生类似于人的药物异质性反应,考虑与LPS 导致的炎症调节作用有关;而在慢性炎症中,细胞会有适应的改变以减少药物的损伤;临床病理类型及其表现药物引起的肝细胞毒性包括几乎任何急性或慢性肝损害的临床和病理表现, 在所有类型中最常见的是急性肝炎;据报道由药物引起的急性肝损伤占因黄疽住院患者的5-10%, 占急性肝衰竭的1/3-1/2,而药物是美国和欧洲暴发性肝衰竭最常见原因;药物性肝损害的主要临床表现类似于急性黄疽性肝炎或胆汁淤积性肝病,,急性肝炎分3种类型:1.肝细胞损伤型急性肝细胞性肝炎最常见, 约占%, 通常与病毒性肝炎相似, 可导致暴发性肝衰竭和数天内死亡或致隐袭性肝硬化, 如氟烷;多表现为发热、乏力、纳差和转氨酶升高至正常的2倍以上;引起此型肝损害的药物多见于扑热息痛、异烟腆、曲格列酮和抗病毒药等, 多在服药1周到1个月发病, 停药后恢复较快;2.胆汁淤积型急性胆汁淤积性肝炎约%,, 可能被误解为胆道阻塞;这种类型的损伤可能与免疫介导的门静脉炎氯丙嗪或单独归因于转运系统的抑制环抱菌素A,但预后较好, 不常危及生命, 表现为黄疽、瘙痒,ALT中度增加;常见药物血管紧张素转换酶抑制剂、阿莫西林/克拉维酸、冬眠灵、红霉素等;起病隐匿, 服药时间都在1个月以上, 停药后恢复较慢;3.混合型混合性肝炎约%,多由苯妥英钠、磺胺类药物引起;兼具肝细胞性肝炎和胆汁淤积性肝炎的特点,ALT, 和ALP中等至显着增加, 类似于非典型肝炎或颗粒区肝炎,此外, 还可出现急性肝坏死;药物性肝损害的预防临床工作中,可以通过以下几个方面尽可能减少或避免药物性肝损害的发生：1.用药前,认真评价患者机体的基础情况,严格掌握适应症；2.对于曾有药物过敏史或过敏体质的患者,选用的药物、剂量及给药途径应倍加注意；3.具有肝毒性的药物应避免联用,对于肝功能不良患者、老年人及儿童应慎用或减量使用；4.制定合理给药方案：尽可能减少多药并用,避免剂量偏大,疗程过长；5.注意观察患者体征、监测肝功能,一旦发现肝功能异常或黄疸,尽快查明原因,更换治疗药物,使药物性肝损害降至最低;临床药师应积极向患者宣传安全合理用药,并应消除患者一些错误观念;如中药同样可致不良反应,而且近年发生率呈不断上升趋势;临床药师应与医师和护师通力协作,积极开展药物不良反应监测工作,并注意收集国内外文献报道的药物性肝损伤信息,协助医师对药物性肝损伤尽快做出判断,及早采取相应;。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
造成药物性肝损的常用药物
在药物使用过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。
在已上市应用的化学性或生物性药物中，有1100种以上具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。
诸如临床上几乎所有的抗肿瘤药物（顺铂、卡铂、阿霉素等）、抗结核药物（利福平、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素等）、精神科用药（氯丙嗪、氟哌啶醇、卡马西平、地西泮等），心脑血管科的部分用药（阿司匹林、硝苯地平、普萘洛尔等）和内分泌科部分用药（甲亢用药）等均能导致肝脏的损害。
药物性肝损伤的防治如不及时进行，会导致重症的药物性肝损伤，其预后极差，死亡率极高，所以对药物性肝损伤的防治已成为目前临床用药关注的焦点。
西药：
苯妥英、华法林、利福平、对乙酰氨基酚、烟酸、阿莫地喹、环磷酰胺、白消安、异烟肼、丹曲林、酮康唑、特比萘芬、双氯芬酸钠、阿司匹林、青霉素类、四环素类、磺胺类、别嘌呤醇、卡马西平、保泰松、普鲁卡因胺、布洛芬、吡罗昔康、哌克昔林、硝苯地平、地尔硫卓、他莫昔芬、大环内酯类、阿莫西林克拉维酸钾、依那普利、氯丙嗪、氟氯西林、卡莫司汀、甲基睾酮、丙氯拉嗪、雌激素、口服避孕药、奎宁、红霉素脂、左旋门冬氨酸等。
中药:
山慈菇、三棱、莪术、元胡、款冬花、独活、淫羊藿、金不换、五倍子、密陀僧、白花蛇舌草、黄药子、石蒜、佩兰、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉，桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香、川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参、罂粟、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、贯众、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果、紫草、石榴皮、苦楝子等。
中药复方制剂：
逍遥丸、大活络丹、消咳片、华佗再造丸、壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊(丸)、克银丸、消银片(丸)、消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨九、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、牛黄解毒片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片、银屑散、六神丸、疏风定痛丸、消癣宁、壮骨伸筋胶囊、养血伸筋胶囊、甲亢宁胶囊、妇康片、化瘀丸、养血生发胶囊、首乌片、双黄连口服液、银翘片、葛根汤、增生平、穿山甲片等。
心脑血管：降压药---吲达帕胺片（利尿剂）
硝苯地平、氨氯地片、左旋氨氯地片（钙拮抗剂）卡托普利（血
管紧张素转换酶抑制剂）
替米沙坦片（血管紧张素2受体拮抗剂）
倍他乐克（β受体阻断剂）
降压片（复方中药）
调脂药----辛伐他丁、银杏叶片（中药）、通脉降脂片（中药）
冠心病-----单硝酸异山梨酯片（硝酸脂类）
普萘洛尔（β受体阻断药）
硝苯地平（钙拮抗剂）
阿司匹林肠溶片、氯吡格雷（抗血小板凝集）
抗血栓----- 阿司匹林肠溶片、血塞通（中药）
结核：一线----- 异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、比嗪酰胺（疗效好、毒性低）二线----- 对氨基水杨酸、乙硫异烟肼、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、卡那霉素（毒性较大，疗效较低）
肿瘤：阿霉素、环磷酰胺、顺铂、5-氟尿嘧啶等
内分泌：
一：胰岛素抵抗用药
1、胰岛素增敏剂：二甲双胍、噻唑烷二酮
2、调脂药(抑制游离脂肪酸释放)：阿昔莫司（烟酸类）、氯贝丁酯/苯扎贝特/非诺贝特（苯氧
酸类）
3、抗高血压药：ACEI类（卡托普利）、AT1阻断药（氯沙坦）
长效钙拮抗剂
4、减肥药
5其他：A-糖苷酶抑制剂阿卡波糖
二：口服降糖药
1、磺酰脲类（副作用多）---第一代甲苯磺丁脲、氯磺丙脲
第二代格列类：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪
2、促胰岛素分泌药------格列奈类（血糖调节药）瑞格列奈、那格列奈
3、双胍类-----二甲双胍
4、α-糖苷酶抑制剂-----阿卡波糖、米格列醇
甲亢用药：丙硫氧嘧啶、普萘洛尔、泼尼松、硫脲类等
精神科
抗精神病：
吩噻嗪类-----氯丙嗪、甲硫哒嗪、奋乃静、氟奋乃静等
硫杂蒽类-----泰尔登、三氟噻吨、氯噻吨
丁酰苯类-----氟哌啶醇、三氟哌啶醇
二苯丁哌定类----五氟利多、哌咪清、氟司必林
苯甲酰胺类-----舒比利
抗癫痫：卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠抗抑郁药：多虑平、阿米替林、氯丙咪嗪抗焦虑药：地西泮、阿普唑仑、硝西泮。