盐酸决奈达隆合成

盐酸决奈达隆合成
摘要：目的：为提高盐酸决奈达隆合成的收率，研发一种新的盐酸决奈达隆的合成工艺。

方法：对比分析以前工艺的优缺点，对其中关键步骤进行优化，取得最大收率。

结果：以2-丁基-5-硝基苯并呋喃为起始原料，经过付克酰化反应、去甲基化反应、醚化反应、还原反应、甲磺酰化反应和成盐反应合成了盐酸决奈达隆原料药，然后丙酮精制，得到盐酸决奈达隆纯度99.8%。

结论：该工艺路线收率高，适合工业化生产。

关键词：盐酸决奈达隆合成精制
心律失常是我国居民常见病和多发病，并且随着我国老龄化加快，心律失常发病率逐年上升[1]，而以往的抗心律失常药物存在疗效或者副作用的原因，因此，新的抗心率失常药物开发和研制，成了我国机化学家和药物学家刻不容缓的责任和义务。

盐酸决奈达隆（dronedarone hydrochloride，1）有着与胺碘酮（amiodarone）相似的抗心律失常作用，但不会引起与碘相关的不良反应，可作为胺碘酮的替代药品。

因此，对于1的合成和工艺优化成了有机化学家和药物学家对1的合成和报道较多。

本文参考相关文献[2-4]，并对现有合成工艺优化，由原先33%的收率，到现在60%的收率。

以往工艺设计到生成2-丁基-5-硝基苯并呋喃4，然后4 溶于DCM中，以SnCl4作用下，与5 发生酰基化反应，生成6。

6 通过重结晶，烘干后溶于DCE 中，在AlCl3作用下生成7. 化合物7经过重结晶，烘干后，与8在MEK/K2CO3ss 生成9，9通过还原生成10，化合物10溶于DCM中，在MsCl/Et3N作用下生成决奈达隆11，最后通入盐酸乙醚，成盐，得到盐酸决奈达隆12，见Fig 1合成路线1。

我们发现在合成过程中调整AlCl3比例，直接酰基化生成化合物7，提高产品总收率，见Fig 2合成路线2，并且我们发现，在化合物7合成1拥有2条路线，见Fig 3。

Fig 1 盐酸决奈达隆合成路线1
Fig 2 改进的盐酸决奈达隆合成路线2
Fig 3 盐酸决奈达隆合成路线化合物7合成1的两条途径
一、仪器与试剂
TCS-D51P300HX2电子天平（西杰天平仪器有限公司），日本岛津高效液相色谱仪（SPD-M20A检测器，LC-20AT型泵），A V ANCE400核磁共振仪（Bruker 公司）。

原料和试剂为国产分析纯。

二、2-n-Butyl 3-（4-hydroxybenzoyl）-5-nitrobenzofuran 7 合成步骤
在原有工艺上，化合物4和5反应合成7 经过了SnCl4和AlCl3催化的2个反应，处理步骤繁琐，本改进合并2步为一步，减少了处理步骤，提高了收率。

DCM在-5℃加入分批AlCl3，室温下搅拌加入化合物4和5，其摩尔比为（化合物4：化合物5：AlCl3= 1：1.2：2.2 eq）反应12 h，TLC监控反应（展开剂：PE：EA=10：1，Rf=0.13）至4原料点消失。

将反应液搅拌冷却至-10℃，再缓慢入AlCl3 2eq直接室温反应，用TLC监测反应进程（展开剂：PE：EA=5：1，原料Rf=0.43；产物Rf=0.17），至原料点消失。

反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取化合物7，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到固体粗品，经真空干燥后可直接进行下步反应。

三、盐酸决奈达隆合成
化合物7 和8 在合成9的过程中，原工艺采用的K2CO3，溶剂MEK，80℃反应20h，收率93%，纯度95%，杂志为化合物7，现在改为K2CO3，溶剂改成Toulene，110℃回流5h，收率98%，纯度99.85%。

化合物9在合成1的过程中，选择了第二条途径（见Fig 3 Path B）。

原工艺在合成在化合物10合成化合物11时，用得是MsCl/Et3N体系，室温反应10h，但此体系得到的时黄色油状物，纯度65%，须过硅胶住分离，但新工艺采用MsCl/Pyridine体系，但新工艺需在0-5℃，反应3h，收率75%，纯度99.85%，可直接下步成盐。

成盐时，化合物11通入盐酸IPA，得到类白色固体，丙酮重结晶得到盐酸决奈达隆晶体，总收率60%，纯度99.7%，比原工艺提高24%，且割除了多余的重结晶、过硅胶柱步骤，适合工业化生产。

[HPLC 归一化法：色谱柱C18 柱，流动相甲醇-0.1%磷酸（3 ：1，用三乙胺调至pH 5.0），检测波长240 nm；柱温38 ℃，流速1 ml/min]。

Melting point：140-142℃（文献141-143℃[3，4]），MS：m/z：557.2 （M+ + 1）. 1H NMR （DMSO）：δ 7.39 （d，1 H），7.31 （dd，1 H），7.18 （d，1 H），2.9 （t，2 H），2.38 （m，2 H），1.36 （m，6 H），0.88 （t，3 H），7.9 （s，1 H），7.75 （dt，2 H），6.9 （dt，2H），2.8 （s，3H），4.19 （t，2H），3.24 （t，2H），1.69？1.81 （m，6H），3.03 （m，4H），0.948 （t，6H）. 13CNMR （CDCl3）：δ 165.9，119.9，131.7，151.35，116.5，115.5，133.13，111.34，23.51，29.9，22.18，13.56，189.8，127.6，131.5，114.13，161.82，38.39，64.80，27.73，50.06，52.15，24.84，19.93，13.56. Elemental analysis：C，62.62；H，7.71；N，4.76；S，5.55.
参考文献
[1] 刘臻，秦永文. 决奈达隆：治疗房颤的新型抗心律失常药[J]. 药学服务与研究，2008，8（6）：417-420.
[2] 何晓清，吴泰志，张福利，等. 盐酸决奈达隆合成路线图解[J]. 中国医药工业杂志，2010，41（2）：148-151.
[3] Gubin J，Lucchetti J，Inion H，et al. Preparation of benzofurans，
benzothiophenes，indoles，and indolizines as cardiovascular agents：EP，471609 [P]. 1992-12-19. （CA1992，117：26336）
[4] Fino N，Leroy C. A process for the preparation of 2-butyl-5-[methanesulfonamido] benzofuran as an intermediate for the synthesis of dronedarone：WO，2002048132 [P]. 2002-06-20.（CA 2002，137：33205）。