甲状腺髓样癌临床特征与病理分析

甲状腺髓样癌临床特征与病理分析
张二春;宣兰兰;慈思慧;戴瑜珍
【摘要】目的：分析总结甲状腺髓样癌( MTC)的临床、病理特点。

方法回顾性分
析2013年1月至2016年2月安庆市立医院12例MTC病例的临床资料、病理
组织学特征；采用Elivision TM super二步法检测免疫组化抗体的表达情况,采用
特殊组织化学染色检测刚果红的表达情况。

结果患者多以颈部肿块就诊,临床血清
学CEA检查显示9例患者(9/12)明显增高。

肿瘤组织均呈实体结节状生长,瘤细胞为相对较一致的短梭形或多角形,呈片状、巢状、岛状、束状、滤泡状或腺泡状排列。

免疫组化表达降钙素阳性12例(12/12)、CgA阳性8例(8/12)、Syn阳性9
例(9/12),Ki-67指数为5~15%。

间质淀粉样物质经刚果红染色呈阳性反应(11/12)。

结论 MTC临床表现无特异性,治疗以根治性手术为首选,MTC的病理确诊应依据其组织学形态、免疫组化标记、特殊组织化学刚果红染色,并结合临床血清学CEA检查。

【期刊名称】《安徽医学》
【年(卷),期】2016(037)008
【总页数】4页(P1015-1018)
【关键词】甲状腺肿瘤;甲状腺髓样癌;临床病理特征;免疫组化
【作者】张二春;宣兰兰;慈思慧;戴瑜珍
【作者单位】246003 安徽省安庆市立医院病理科;246003 安徽省安庆市立医院病理科;246003 安徽省安庆市立医院病理科;246003 安徽省安庆市立医院病理科
【正文语种】中文
甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)是起源于甲状腺分泌降钙素的滤泡旁C细胞的恶性肿瘤，又称C细胞癌，属于APUD(amine precursor uptake and decarboxylation)细胞系统即弥漫性神经内分泌系统。

MTC间质常
有淀粉样物质沉积，故也称具有淀粉样间质的髓样癌。

MTC由Hazard等首先提出，其发病率占甲状腺癌总数的3.0%～10.0%，病死率占甲状腺癌的13.4%[1-2]。

MTC大部分无症状，早期可以发生淋巴结侵犯，病程中可发生远处(包括肝、骨、肺等)转移，故早期诊断、早期治疗尤为重要。

本文对我院经免疫组化及特殊染色
确诊的12例MTC患者的资料进行回顾性分析，总结其临床特点及病理特征，并
复习相关文献，以提高对MTC的认识。

1.1 一般资料收集安徽省安庆市立医院病理科2013年1月至2016年2月甲
状腺手术标本共1 195例，其中结节性甲状腺肿852例(71.3%)，淋巴细胞性甲状腺炎159例(13.3%)，甲状腺滤泡性腺瘤234例(19.6%)，甲状腺乳头状癌96例(8.0%)，甲状腺滤泡癌15例(1.3%)，甲状腺髓样癌12例(1.0%)，其他癌21例(1.8%)。

甲状腺髓样癌占甲状腺癌总数的8.33%。

本组经病理检查证实为 MTC患者共12例，其中男性5例，女性7例，男女发病比例1∶1.4；年龄34～70岁，中位年龄52.5岁。

临床血清学检测癌胚抗原(CEA)，其中9例均有明显增高(见表1)；肿瘤最大径1.5～6.0 cm。

本组病例无家族病史，其中有4例发生区域性淋巴结转移，1例有远处转移至同侧肱骨。

1.2 方法
1.2.1 常规病理检查12例离体标本30 min内以10%中性福尔马林缓冲液浸泡固定24 h；常规取材，脱水、透明、包埋、4 μm连续切片，HE染色，封片；由
2位病理专科医师显微镜下观察。

1.2.2 免疫组化检测免疫组化采用Elivision TM super 二步法，切片厚3 μm，
pH为9.0 EDTA抗原修复液高压修复，DAB显色。

免疫组化一抗试剂包括兔抗人降钙素( Calcitonin)、广谱型细胞角蛋白(CKpan)、甲状腺球蛋白(TG)、甲状腺转
录因子1(TTF-1)、突触素( Syn)、嗜铬素A( CgA)、细胞粘附凝集素( Galectin-3)、细胞增值指数( Ki-67)等。

所有试剂均来自福州迈新生物技术开发有限公司，阴性
对照片用PBS代替一抗。

阳性对照正常甲状腺组织、肺小细胞癌组织。

1.2.3 免疫组化标记结果判断标准阳性结果判断标准：细胞膜、细胞质或细胞
核呈棕黄色着色。

Calcitonin、CKpan、TG、Syn、CgA阳性定位于细胞质。

Galectin-3阳性定位于细胞质/细胞核。

TTF-1、Ki-67阳性定位于细胞核。

2.1 组织形态学改变肉眼观:12例癌肿均位在甲状腺内呈结节状生长，中位直
径3.8 cm,切面灰白实性，无明确的纤维性包膜。

其中2例肿块的境界尚清但出现边缘浸润，1例出现侵及对侧甲状腺组织。

镜检：癌细胞大小较一致，多为短梭形或多角形，胞质呈细颗粒状，核圆或卵圆形，核仁不明显，核分裂像少见。

癌细胞排列方式多样，表现为实性片状或巢状、束状，部分可呈岛状、滤泡状或腺样(图1)，其中以经典型片状、巢状排列为主8例、束状排列为主2例、滤泡状/腺泡状排列为主2例。

2例见散在钙化灶。

坏死少见，仅有1例，为小灶或片状坏死，
无大片状坏死。

11例肿瘤间以及纤维间隔可见特异性的团块状淀粉样物质(图2)，部分黏液样背景可见多核细胞或巨核细胞。

其中1例组织学表现为经典型MTC特征，间质未见明显的淀粉样物质。

2.2 免疫组化与特殊组织化学染色表现本组12例MTC肿瘤细胞均表达Calcitonin (图3)和Syn、CgA神经内分泌标志物，表现为细胞质内棕黄色颗粒。

CKpan上皮性标志物呈细胞膜不连续点状棕色颗粒。

其中有5例表达TTF-1，细
胞核棕色颗粒。

TG、Galectin-3均为阴性。

Ki-67表达指数5%～15%，除例7
出现骨转移的Ki-67表达约15%，其他病例均小于10%。

11例MTC瘤细胞间和纤维间质中淀粉样物质，经刚果红染色均为阳性(图4)。

MTC是相对少见的恶性肿瘤，其起病隐匿，较早可出现淋巴转移，是一种进展较
快的甲状腺恶性肿瘤。

该肿瘤具有明显的临床血清学CEA水平增高、典型的病理
组织学形态、多种神经内分泌抗体的表达，以及肿瘤间质内易出现淀粉样物质的特点，在病理诊断与鉴别诊断中可发挥重要作用，也是临床制定治疗方案和判断预后的重要依据。

3.1 MTC临床特点MTC分家族型和散发型两种。

家族型为常染色体显性遗传，与RET癌基因突变有关[3]，成人多见，也可见于儿童，平均确诊年龄20岁，临
床以多结节状，伴发多种神经内分泌疾病为特点。

散发型中老年多发，平均年龄约50岁，无明显症状，多以甲状腺肿块就诊。

文献报道家族性MTC患者可出现顽
固性腹泻、面部潮红等神经内分泌症状[4]，本组12例无以上症状,且家族中无其
他MTC患者，故考虑为散发型。

本组MTC患者占本院同期统计资料中甲状腺癌
总数的8.33%，与文献报道一致[1，2，4]。

MTC临床表现无特异性，仅表现为
颈部肿块就诊，且本组病例均未检测血清降钙素，故手术前不能明确诊断MTC。

文献报道约50%以上的MTC患者血清CEA的高表达，且与降钙素的表达水平具
有同步性[5]。

本组9例(9/12)出现血清CEA升高，而血清学CEA增高往往提示
为恶性,因此，该项检测对术前确诊和术后随访有参考意义。

3.2 MTC诊断临床上往往把MTC诊断为甲状腺的其他病变，因此术前的诊断率较低。

MTC诊断主要依赖病理学检查，典型的组织形态，以及间质内有多少不
等的淀粉样物质沉积,再结合免疫组化和刚果红染色，病理确诊是不困难的。

MTC
有独特的免疫组化表达特点，肿瘤细胞表达Calcitonin、CKpan，同时强弱不等
表达Syn、CgA等神经内分泌标志物，不表达TG，因此Calcitonin、TG可作为
病理鉴别诊断的重要标志物。

本组12例MTC免疫组化和刚果红染色结果基本与
文献报告一致[4]。

在病理组织形态方面，MTC还可出现各种组织变型，如乳头或假乳头型、腺样型巨细胞型、梭形细胞型、小细胞、副节瘤样型、嗜酸细胞型、产
黑色素型和双泌型(分泌降钙素和黏液)、玻璃样变梁状腺瘤样型髓样癌。

淀粉样物质并非是诊断MTC的必备条件，对于不典型病例，特别是有包膜型MTC或缺乏
淀粉样物质、间质组织玻璃样变的MTC，常易误诊为甲状腺其他肿瘤或瘤样病变，当诊断困难时，可以借助免疫组化标记组织化学染色进一步确诊，或通过电镜检查，镜下可见瘤细胞含有神经内分泌颗粒和淀粉物质微丝[6]。

3.3 鉴别诊断
3.3.1 甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC) PTC为甲状腺滤泡上皮来源的具有特征性的乳头和/或特征性细胞的肿瘤，PTC乳头为多级分支状有纤维血管轴心的真性乳头，细胞核增大，核膜增厚，核拥挤重叠，核染色毛玻璃样，可出现核内包涵体、核沟，间质也可出现胶原化，PTC部分可出现砂粒体。

典型PTC与MTC鉴别并不困难，但无乳头的PTC，特别是胶原化明显时诊断需要谨慎，特征性细胞核改变是重要鉴别点，免疫组化PTC表达TG，大多数表达Galectin-3，不表达Calcitonin、神经内分泌标记物，刚果红染色阴性。

因此病理形态结合免疫组化可以明确区分。

3.3.2 甲状腺滤泡性肿瘤滤泡性肿瘤大多数肿瘤细胞小，形成微小原始滤泡，
很少出现实性巢，少数出现胶原化。

当滤泡性肿瘤中出现实性巢且滤泡结构不明显，以及MTC出现假滤泡结构时，两者难以鉴别，需要借助免疫组化及特殊染色进一步明确。

MTC免疫组化标记Calcitonin阳性及刚果红染色阳性，而滤泡性肿瘤反之。

3.3.3 甲状腺未分化癌及低分化癌甲状腺未分化癌、低分化癌可以出现实性岛
屿状、片状结构，甚至出现梭形细胞肉瘤样图像，很难找到特征性分化形态，细胞异型性大，核分裂象易见，常见坏死灶；而MTC相对细胞异性较小，核分裂象少，坏死灶少，间质内常有淀粉样物。

免疫组化髓样癌TG阴性、Calcitonin阳性有助于诊断。

3.3.4 玻璃样变性梁状肿瘤玻璃样变性梁状肿瘤是一种特殊类型的甲状腺滤泡性肿瘤，肿瘤细胞呈多角形，卵圆形或梭形细胞，排列成小梁状，间质广泛玻璃样变性。

两者易混淆，特别是冰冻切片诊断较为困难，要结合血清学CEA、Calcitonin，以及仔细观察浸润情况和血管累及情况，确诊困难时应待石蜡切片并免疫组化进一步诊断，玻璃样变性梁状肿瘤表达TG，间质刚果红染色阴性，可资鉴别。

3.3.5 其他少见肿瘤包括小细胞癌、淋巴瘤、转移性肿瘤等。

根据这些肿瘤临床特征及形态学特点，必要时辅以免疫组化标记，一般均能鉴别。

3.4 治疗和预后MTC首选手术治疗，根据术前检查肿瘤大小、浸润情况、周围淋巴结情况以及有无远处转移选择手术范围，因MTC具有浸润性生长及早期淋巴结转移，多数建议根治性切除并区域淋巴结清扫。

因MTC属APUD肿瘤，故治疗APUD肿瘤的药物，可用于MTC的治疗，常用的有阿霉素、5-氟脲嘧啶、多柔比星、氮烯咪胺等多联合应用[7]。

分子靶向治疗也被证实有一定疗效，范得他尼(vandetanib)为口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤始动因素RET酪氨酸激酶及与肿瘤血管新生有关的表皮生长因子受体和血管内皮生长因子受体，主要用于症状性或不可切除局部晚期或远处转移患者，对非RET基因突变MTC效果较差[8]。

鉴于该肿瘤有RET基因突变和亲血管性，随着研究进展，临床应用将会越来越广泛。

同时术前应进行血清CEA和Calcitonin 检测，以便提高术前诊断早期诊断率。

CEA和Calcitonin还可用于术后随访指标，通常3～6个月监测治疗效果。

如果术后Calcitonin 持续不下降,在排除远处转移后, 应考虑手术切除不彻底，提示再次追加残余的甲状腺切除或颈部淋巴结清扫。

下降后又升高者, 要考虑肿瘤复发或转移可能[9]。

本组1例发生远处转移，免疫组化显示Ki-67表达指数较其他病例增高，提示核增殖指数增高与MTC远处转移可能具有相关性，因本组病例数较少，有待于今后增加病例进行探讨。

综上所述，MTC是一种极易发生区域淋巴结转移的肿瘤。

通常无特殊症状，仅表
现为甲状腺内的结节。

当肿瘤压迫或侵犯周围组织时可出现相应临床症状。

病理组织学检查，免疫组化标记和特殊染色是确诊MTC 的最可靠方法。

手术治疗是目前MTC患者最佳治疗手段，当手术治疗难以控制时，可采用放疗、化疗等治疗措施。