结节性硬化症相关癫痫外科治疗中国专家共识(2020完整版)
结节性硬化症,结节性硬化症的症状,结节性硬化症治疗【专业知识】
结节性硬化症,结节性硬化症的症状,结节性硬化症治疗【专业知识】疾病简介结节性硬化症(tuberous sclerosis)又称结节性脑硬化、Bourneville病。
本病可归类于神经皮肤综合征(亦称斑痣性错构瘤病)，是源于外胚层的器官发育异常所致，病变累及神经系统、皮肤和眼，也可累及中胚层、内胚层器官如心、肺、骨、肾和胃肠等。
临床以面部皮脂腺瘤、癫痫发作及智能减退为特征。
疾病病因一、发病原因结节性硬化症属于常染色体显性遗传，但亦常见散发病例。
基因定位于9q34或16p13.3，为肿瘤抑制基因，分别命名为TSC1和TSC2;基因产物分别为Hamartin(错构素)和tuberin(马铃薯球蛋白)，均调节细胞生长。
二、发病机制TSC1和TSC2各引起一半的结节性硬化症，但二者的遗传表现型则完全相同。
TSC1基因定位于9q34.3，包含23个外显子，其中第1和第2外显予为非编码区，第3至第23外显子为编码区，从第222个核苷酸起开始转录，其基因产物为错构素TSC2基因定位于16P13.3，有41个外显子，其基因产物为结节素。
目前研究所知，TSC1和TSC2属抑癌基因，其突变包括碱基缺失、插入、错义复制或形成重复突变，但至今尚未找到基因突变的热点区，且基因型与表现型之间的关系亦不明确。
神经胶质增生性硬化结节广泛发生于大脑皮质、白质、基底节和室管膜下，常伴钙质沉积，可出现异位症及血管增生等。
脑部的病理变化为大脑皮质有很多硬实的结节，白质内有异位细胞团，脑室壁内亦有小结节。
皮质结节的数目为1～40个不等，以额叶为最多，但也可发生于丘脑、基底节、小脑、脑干和脊髓。
结节大小不一，有的直径可超过3cm，而表现为巨脑回畸形。
组织学检查结节由非常致密的细胶元纤维组成，内含形态异常的胶质细胞以及正常或不典型的神经元。
结节内可有钙盐沉积或发生囊性变。
正常的皮质结构常发生紊乱。
脑室室管膜下的小结节突入室内，呈闪亮白色，质地坚硬，形成所谓的烛泪征。
结节性硬化症继发癫痫的手术治疗
结节性硬化症继发癫痫的手术治疗作者：董长征梁馨莹来源：《健康必读·下旬刊》2019年第10期【摘要】：目的：观察结节性硬化继发癫痫的术前评估及手术疗效。
方法：回顾性分析手术治疗的1例结节性硬化患者的临床资料及手术情况，术后随访3年，正规口服抗癫痫药物。
结果：1术前评估，颅内结节伴有局灶性放电，药物控制不佳，有手术适应症。
2 术中导航和皮层脑电图监测下切除颅内致痫结节及周围致痫皮层，术后随访3年，无癫痫发作。
结论：部分结节性硬化患者可以通过严格的术前评估，切除致痫结节，可以有效的控制癫痫发作。
【关键词】：结节性硬化;癫痫;手术;结节【中图分类号】R742.1 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2019）10-03--01引言：结节性硬化症属于常染色体显性遗传的神经皮肤综合征，病变能够影响多个系统，例如中枢神经系统、心脏、肺、皮肤、肾脏等。
结节性硬化症的典型表现呈Vogt’s三联征：癫痫发作、精神发育迟滞和皮肤皮脂腺瘤。
其中癫痫是常见症状之一，并且多为难治性癫痫。
本研究中回顾了1例结节性硬化继发癫痫的患者的治疗过程，现报告如下。
1 资料与方法患者张某，女性，18岁，主因间断肢体抽搐发作6年，加重20天入院。
6年前无明显诱因患者出现抽搐发作;表现为突发意识丧失，双眼上翻，四肢强直阵挛，持续约1分钟后好转，伴有小便失禁，每天发作5-10次，无明显先兆，此后间断出现抽搐发作，无肢体一过性抽动和愣神现象，曾经口服丙戊酸钠缓释片、奥卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、中药等，效果不佳，仍间断有抽搐发作。
既往体健，无头外伤及脑炎病史，家族中其父亲有癫痫发作病史。
查体：生命指征平稳，神清语利，右利手，面部可见多个米粒至黄豆大小的皮脂腺瘤，两侧瞳孔正大等圆，光反射靈敏，心肺腹未见异常，四肢可自主活动，双侧小腿可见多处色素脱失斑，巴氏征阴性。
头颅CT显示脑室旁及右额部结节状的钙化影，PET-CT：右侧额叶皮层局部低代谢。
2020年国际抗癫痫联盟痫性发作新分类中国专家解读(全文)
国际抗癫痫联盟痫性发作新分类中国专家解读（全文）国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy, ILAE）自从1909年成立以来一直致力于推进痫性发作的分类。
1969年，Gastaut[1]基于临床表现和脑电图特征提出了痫性发作的现代分类框架。
随后在此基础上，1981年ILAE首次官方提出痫性发作分类[2]。
统一的发作分类极大地促进了癫痫相关领域的发展和合作。
但是，随着临床经验的积累和相关领域科学研究成果的进展，分类必须与过去框架保持一定一致性且能够满足新增的临床及研究需求。
2010年，ILAE分类与术语委员会痫性发作分类工作组提出了更新分类的提议[3]，经过数年的讨论与反馈，2017年ILAE推出了新版痫性发作分类[4]。
理论上，相比于1981年版分类，新分类并无本质性改变，但具有灵活度更高、准确性更强的优点。
一、修订目的本版发作分类注重临床实用性，即以方便临床实践交流、教学和研究为主要目的。
本次修订的关键点如下：（1）痫性发作可分为局灶性发作、全面性发作和不明起始部位发作，其中局灶性发作等同于之前的部分性发作；（2）在上述发作类别下，根据意识评估（在局灶性发作和不明起始部位发作时评估）和运动/非运动表现再进一步细分发作类型；（3）新增不明起始部位发作类别，使发作起始部位不明的临床情况依然可被分类；（4）强调局灶性发作中意识评估的重要性，并将发作过程中患者是否存在对周围环境及自身的完整感知（awareness）作为意识评估的要点；（5）进一步规范分类术语，包括将过去分类框架中"部分""复杂""精神性发作"等难以理解的术语进行删除和替换；（6）新增一些重要发作类型，并阐明有些发作类型在局灶和全面性发作的类别下均可出现；（7）使用"双侧强直－阵挛发作（bilateral tonic－clonic seizure）"替换之前的"继发全面发作（secondarily generalized seizure）"。
《中国神经外科重症管理专家共识(2020版)》主要内容(全文)
《中国神经外科重症管理专家共识（2020版）》主要内容（全文）神经外科重症医学是一门综合了神经外科学、重症医学、神经内科学、急诊医学、重症护理学、重症康复学等的交叉学科。
时隔七年，中国神经外科重症管理协作组组织相关专家对2013版共识的结构与内容进行修订，形成《中国神经外科重症管理专家共识（2020版）》。
关于神经外科重症并发症的治疗，共识主要涉及以下内容。
中枢神经系统细菌感染的治疗原则（1）留取相关标本进行细菌涂片或培养后，及时开始经验性抗菌药物治疗。
后期根据病原学及药敏结果及时调整治疗方案。
（2）选择易透过血脑屏障的抗菌药物。
（3）建议使用说明书允许的最大药物剂量静脉途径用药以及可能的长疗程治疗。
（4）经验性抗菌药物治疗>72 h无疗效不佳者，考虑调整治疗方案。
（5）脑室内或腰穿鞘内注射抗菌药物为治疗途径之一，建议审慎使用。
（6）明确颅内感染后，要对有关联的病灶进行必要的外科干预控制。
原则上要彻底清除伤口等感染灶以及污染的人工植入物，并采取必要的脑脊液引流措施。
脑损伤继发性癫痫的预防和治疗（1）颅脑创伤后抽搐发作（PTS）的处理预防性使用抗癫痫药物（AED）对于晚期癫痫的发生率无任何预防作用，不建议常规采用AED预防晚期癫痫。
但重型颅脑损伤患者伤后尽早静脉途径预防性AED治疗可减少伤后早期痫性发作（7 d内）的风险。
（2）颅脑创伤后癫痫（PTE）的处理①药物治疗：PTE的患者（包括非惊厥性癫痫），应该采用规范化药物治疗。
常用药物包括：苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平、巴比妥、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯等。
根据癫痫发作的次数和性质，选择单一药物治疗、两种或多种药物联合治疗。
苯二氮䓬类药物是立即控制任何类型癫痫发作的首选药物，如果二线药物无效，则通常将治疗升级为麻醉药物。
治疗持续时间通常为2年。
应定期监测患者血清AED的浓度，同时关注药物不良反应及毒性。
②外科手术：病程2年以上、两种AED正规治疗无效、每月1 次以上发作，诊断为药物难治性PTE。
2020结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤诊疗与管理专家共识(完整版)
2020结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤诊疗与管理专家共识（完整版）结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种由于TSC1或TSC2基因种系突变导致蛋白功能失活而引起的常染色体显性遗传性疾病，几乎累及所有器官及系统，以脑、肾脏、皮肤、心脏和肺表现突出［1-2］。
其中肾脏病变、癫痫及新生儿心脏横纹肌瘤是TSC患者常见的死因。
TSC的新生儿发病率为1/10 000~1/6 000，目前国内尚缺乏相关的流行病学数据，推测有超过10万的TSC患者［1］。
TSC1或TSC2基因突变引起TSC1/TSC2复合体功能异常，对雷帕霉素靶蛋白复合体1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）解除抑制作用，通过促进细胞生长并抑制细胞自噬导致TSC的发生［1］。
TSC 患者的肾脏病变包括肾血管平滑肌脂肪瘤（renal angiomyolipoma，RAML）、肾脏囊性疾病和肾细胞癌，其中RAML可见于80%以上的TSC 患者，成年患者中约80%的死亡是由于RAML破裂出血或肾脏相关并发症所致［3-5］。
2017年5月中华医学会泌尿外科分会发表了国内首部《结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤诊治专家共识》，显著提高了国内临床医师对结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤（renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex，TSC-RAML）的认识水平［6］。
但是，在TSC-RAML诊疗和管理过程中发现了一些亟待规范化和优化的关键临床问题，为此特制定本专家共识。
1、TSC的诊断TSC的临床表现在不同的个体中差异大，不同年龄和性别所面临的主要临床问题也存在差异。
胎儿期及新生儿期以心脏横纹肌瘤为主要临床问题；婴幼儿至学龄前时期患者往往因为癫痫或皮肤病变到医院就诊，认知障碍和自闭症等结节性硬化症相关神经精神障碍（tuberous sclerosis complex-associated neuropsychiatric disorders，TAND）常是困扰儿童患者的主要问题；青少年时期RAML检出频率逐年上升，成为主要的临床问题［7-8］。
中国癫痫临床诊疗指南完整版PPT
癫痫发作可能与神经免疫反应有关，这种免疫反应可能是由于自身免疫、感染等因素引起 的。
癫痫与遗传的关系
01
家族性癫痫
家族性癫痫是一种遗传性疾病，其遗传方式包括常染色体显性遗传、
常染色体隐性遗传和X连锁隐性遗传等；
02
基因突变
基因突变是导致癫痫的重要原因之一，目前已经发现多个与癫痫相关
的基因突变；
癫痫持续状态的临床表现
癫痫持续状态是指癫痫发作持续时间长，意识障碍严重，且 伴有明显脑水肿、神经损伤等，需要及时就医。
癫痫的诊断标准
症状
出现无诱因的癫痫发作，如意识丧失、抽搐、口吐白沫、两眼 上翻等。
脑电图表现
脑电图出现癫痫样放电，表现为棘波、尖波、棘-慢综合波等 。
病史
有家族史、既往史中有类似发作史，或曾出现过无诱因的癫痫 发作。
05
癫痫的临床诊疗流程
癫痫的临床诊疗流程图
癫痫临床诊疗流程图概述
包含了癫痫临床诊疗的全过程，包括诊断、鉴别诊断、治疗 方案选择、治疗监测和预后评估等环节。
癫痫临床诊疗流程图内容
详细介绍了每个环节的具体内容，如诊断标准、鉴别诊断要 点、治疗原则和注意事项等。
癫痫的临床诊疗流程解析
癫痫诊疗流程解析
2
癫痫发作时，患者可表现为肌肉抽搐、意识障 碍、感觉异常等。
3
癫痫具有发作突然、反复发作、间歇性等特点 ，对患者的生活、工作和家庭造成严重影响。
癫痫的流行病学
癫痫的患病率约为5‰，其中儿童和老年人患病率较高。 癫痫的发病与遗传、环境、生活习惯等多种因素有关。
癫痫的分类
根据癫痫症状表现可分为全面 性发作、部分性发作、继发性
癫痫的鉴别诊断
2020结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤诊疗与管理专家共识(完整版)
2020结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤诊疗与管理专家共识（完整版）结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种由于TSC1或TSC2基因种系突变导致蛋白功能失活而引起的常染色体显性遗传性疾病，几乎累及所有器官及系统，以脑、肾脏、皮肤、心脏和肺表现突出［1-2］。
其中肾脏病变、癫痫及新生儿心脏横纹肌瘤是TSC患者常见的死因。
TSC的新生儿发病率为1/10 000~1/6 000，目前国内尚缺乏相关的流行病学数据，推测有超过10万的TSC患者［1］。
TSC1或TSC2基因突变引起TSC1/TSC2复合体功能异常，对雷帕霉素靶蛋白复合体1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）解除抑制作用，通过促进细胞生长并抑制细胞自噬导致TSC的发生［1］。
TSC 患者的肾脏病变包括肾血管平滑肌脂肪瘤（renal angiomyolipoma，RAML）、肾脏囊性疾病和肾细胞癌，其中RAML可见于80%以上的TSC 患者，成年患者中约80%的死亡是由于RAML破裂出血或肾脏相关并发症所致［3-5］。
2017年5月中华医学会泌尿外科分会发表了国内首部《结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤诊治专家共识》，显著提高了国内临床医师对结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤（renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex，TSC-RAML）的认识水平［6］。
但是，在TSC-RAML诊疗和管理过程中发现了一些亟待规范化和优化的关键临床问题，为此特制定本专家共识。
1、TSC的诊断TSC的临床表现在不同的个体中差异大，不同年龄和性别所面临的主要临床问题也存在差异。
胎儿期及新生儿期以心脏横纹肌瘤为主要临床问题；婴幼儿至学龄前时期患者往往因为癫痫或皮肤病变到医院就诊，认知障碍和自闭症等结节性硬化症相关神经精神障碍（tuberous sclerosis complex-associated neuropsychiatric disorders，TAND）常是困扰儿童患者的主要问题；青少年时期RAML检出频率逐年上升，成为主要的临床问题［7-8］。
2020颅脑疾病手术后抗癫痫药物应用专家共识(全文)
2020颅脑疾病手术后抗癫痫药物应用专家共识（全文）癫痫发作是颅脑外科疾病较为常见的伴随症状，整体约占3%~40%。
其中脑肿瘤30%，脑血管病40%，脑外伤患者6%~53%。
术前未诊断癫痫的患者的术后预防1.术后预防性AEDs应用的现状美国神经科学会的调查显示，70%的医生会在胶质瘤和转移瘤术后用AEDs，脑内良性肿瘤切除术和立体定向手术后用药率为53.8%和21.4%，而使用率与获得神经外科专科执照的时间呈正相关。
美国罗得岛州的调查显示，81%神经外科医生进行术后预防性抗癫痫治疗，而53%神经科专家认同术后预防性应AEDs。
韩国报道3552动脉瘤患者术后65%预防性应用了AEDs。
目前，不论国内还是国外都没有Ⅰ类循证医学证据证明这样做的科学性。
2.术后预防性抗痫药物的合理性颅脑外科术后癫痫发生的风险客观存在，而癫痫发作又可能产生诸多的危害。
用AEDs的风险也同样客观存在。
手术后癫痫发生的风险不高于传统抗癫痫药物的常见并发症比例15%，则不建议应用AEDs进行预防。
学术上已证明：AEDs对癫痫的预防作用是有限的，特别是晚期癫痫。
无论是主张神经外科手术后常规应用AEDs预防，还是禁止应用AEDs 都是不科学的，应当有甄别的选择适当的患者进行合理的AEDs预防应用，防止即刻癫痫和早期癫痫发生。
随着新型抗痫药物的应用，AEDs相关的不良反应在明显下降，所以术后AEDs预防应用需要重新审视。
3.不同神经外科疾病术后应用AEDs的指证（1）颅脑外伤手术后（通常指幕上损伤）①改良格拉斯哥昏迷评分<10②广泛脑挫伤或颅骨凹陷性骨折③颅内血肿（包括脑内血肿、硬膜下血肿和硬膜外血肿）④开放性颅脑损伤⑤外伤后长时间（>24 h）的昏迷或记忆缺失（2）幕上脑肿瘤术后（不建议常规预防性应用抗癫痫药物）①颞叶病灶②神经节细胞瘤、胚胎残基肿瘤③手术时间长（皮质暴露时间>4 h）④恶性肿瘤手术局部放置缓释化疗药物⑤病灶侵犯皮质或手术切除过程中损伤皮质严重者⑥复发恶性肿瘤手术并损伤皮质严重者⑦术中损伤引流静脉或皮质供血动脉，预期会有明显脑水肿或皮质脑梗死（3）幕上血管病术后（不建议常规预防性应用抗癫痫药物）①近皮质的海绵状血管瘤或动静脉畸形（尤其是颞叶）②动脉瘤破裂合并脑内血肿或大脑中动脉动脉瘤③自发性脑内血肿④术中损伤引流静脉或皮质供血动脉，预期会有明显脑水肿或皮质脑梗死（4）其它颅脑术后（尚无证据）①颅骨缺损成形术后②脑脓肿或颅内寄生虫（尤其是病灶位于颞、顶叶或开颅手术引起广泛脑皮质损伤者）4.抗癫痫药物应用的时机（1）抗癫痫药物应当在麻醉药物停止时开始应用，以防止即刻癫痫发作。
2020癫痫领域治疗新进展(全文)
2020癫痫领域治疗新进展（全文）癫痫（Epilepsy）是多种病因引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征。
癫痫的治疗无外乎药物治疗和非药物治疗。
药物治疗——新型药物近两年（2018年后）经FDA批准的抗癫痫药物：大麻二酚（cannabidiol，简称CBD）:适用于治疗≥2岁的Lennox-Gastaut综合征、Dravet综合征和顽固性癫痫患者。
司替戊醇（stiripentol）：可与氯巴占（clobazam）联用治疗≥2岁的Dravet综合征患者。
依维莫司（everolimus）:该药用于治疗≥2岁患有结节性硬化症关联的部分性癫痫患者。
Xcopri（cenobamate）：韩国SK生物制药公司生产，2019、2020年获得FDA和EMA批准，用于辅助治疗成人局灶性发作，抑制电压门控钠电流，也是GABAA离子通道的正变构调节剂。
内源大麻素系统样化合物的药理学靶点研究研究表明，大麻二酚在癫痫、心血管疾病、炎症、自身免疫疾病、神经退行性、肾脏疾病和癌症等多种疾病中发挥作用。
同时发现大麻二酚药物是一种多靶点药物，其主要作用靶点为CB1和CB2受体，对TRPV1通道、BKCa通道、GPR家族受体（GPR18、GPR55、GPR119、GPR92）和PPARα核受体也有靶点作用，并且对细胞内的ERK、Akt和RhoA传导通路有着激活作用。
内源大麻素系统样化合物的药理学靶点研究内源大麻素系统与癫痫研究在多种颞叶癫痫动物模型中，CB1和CB2激动剂具有抗癫痫作用，而CB1和CB2拮抗剂具有产生癫痫作用。
CB1拮抗剂SR141716A具有抗癫痫作用，特别是在外伤诱发的癫痫或热性惊厥。
戊四唑点燃动物癫痫模型，激活CB1具有抗急性癫痫发作作用；激活PPARγ具有协同效应。
内源大麻素系统动物模型研究大麻二酚在临床中的安全性和疗效研究在临床治疗癫痫的研究中，大麻二酚用于治疗难治性癫痫人群、Dravet综合征、LGS，发热感染相关癫痫综合征、Doose综合征、Aicardl综合征。
结节性硬化症治疗方法
结节性硬化症治疗方法一、疾病概述二、诊断方法1. 临床表现：根据患者的典型症状，如癫痫、智力障碍、面部皮脂腺瘤等，医生可初步判断为结节性硬化症。
2. 影像学检查：主要包括脑部CT、MRI等，可发现大脑皮质内的多发良性肿瘤。
3. 基因检测：检测患者是否携带TSC1或TSC2基因突变，有助于确诊。
三、治疗方法结节性硬化症的治疗以对症治疗为主，目前尚无根治性治疗方法。
以下为常见治疗方法：1. 抗癫痫药物治疗：针对癫痫发作，医生会根据患者的具体情况选择合适的抗癫痫药物，如卡马西平、苯妥英钠、拉莫三嗪等。
2. 智力障碍康复治疗：针对智力障碍，可采取康复训练、特殊教育等方法，提高患者的生活质量和自理能力。
3. 皮肤病变治疗：面部皮脂腺瘤可采取激光治疗、手术切除等方法。
其他皮肤病变如色素脱失、纤维瘤等，可根据病情选择相应治疗方法。
4. 心血管病变治疗：如患者伴有心脏病变，如室间隔缺损、主动脉缩窄等，需请心血管科医生评估并制定治疗方案。
5. 肾脏病变治疗：结节性硬化症患者易患肾血管平滑肌瘤，可能导致肾功能损害。
医生会根据肾功能状况采取药物治疗、血液透析或肾移植等方法。
6. 基因治疗：目前尚处于研究阶段，未来有望成为结节性硬化症的治疗方法。
四、生活护理1. 饮食：保持均衡饮食，注意营养摄入，适当补充维生素和矿物质。
2. 睡眠：保证充足的睡眠，有助于病情稳定。
3. 心理护理：给予患者关爱和支持，减轻心理压力。
4. 定期复查：遵循医生建议，定期进行各项检查，监测病情变化。
五、展望结节性硬化症目前尚无根治性治疗方法，但随着医学研究的深入，未来有望发现更有效的治疗手段。
患者及家属应保持积极的心态，积极配合医生治疗，提高生活质量。
参考文献[1] 结节性硬化症诊断与治疗专家共识. 中华神经科杂志, 2015, 48(10): 835-840.[2] 结节性硬化症. 实用儿科临床杂志, 2013, 28(1): 24-27.[3] 结节性硬化症. 中国医学论坛报, 2017, 32(16): 1055-1058.。
西罗莫司治疗儿童结节性硬化症合并癫痫的临床研究
西罗莫司治疗儿童结节性硬化症合并癫痫的临床研究作者：祝雪芬陈泽华虞郭胜来源：《中国现代医生》2020年第15期[摘要] 目的探討西罗莫司治疗儿童结节性硬化症合并癫痫的疗效及安全性。
方法选取2015年5月～2018年6月于我院确诊的结节性硬化症合并癫痫患儿144例，随机分为实验组和对照组各72例，实验终末最后入组106例，其中实验组58例，对照组48例，实验组予西罗莫司联合抗癫痫药物治疗，对照组予常规抗癫痫药物治疗。
观察两组治疗24周、48周后的临床疗效，观察西罗莫司的不良反应及安全性。
结果治疗24周、48周后实验组总有效率分别为70.69%、79.31%，脑电图好转率分别为72.41%、77.59%;对照组总有效率分别为33.33%、52.08%，脑电图好转率分别为37.50%、47.92%，差异有统计学意义（P0.05）。
结论西罗莫司治疗儿童结节性硬化症合并癫痫具有良好的临床疗效，且安全性好，不良反应少。
[关键字] 西罗莫司;儿童结节性硬化症;癫痫;临床疗效[中图分类号] R725.9 ; ; ; ; ;[文献标识码] B ; ; ; ; ;[文章编号] 1673-9701（2020）15-0062-04Clinical study of sirolimus in children with tuberous sclerosis complicated with epilepsyZHU Xuefen ; CHEN Zehua ; YU Guosheng ; LIU ZhanliDepartment of Pediatrics， Hangzhou First People's Hospital， Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， ;Hangzhou ; 310006， China[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of sirolimus in the treatment of tuberous sclerosis complicated with epilepsy in children. Methods A total of 144 children with tuberous sclerosis and epilepsy diagnosed in our hospital from May 2015 to June 2018 were randomly divided into the study group and the control group， with 72 cases in each group. At the end of the study， 106 cases were included， with 58 cases in the study group and 48 cases in the control group. The study group was given sirolimus combined with antiepileptic drugs， and the control group was given conventional antiepileptic drugs. The clinical efficacy of the two groups after 24 weeks and 48 weeks of treatment， the adverse reactions and safety of sirolimus were compared between the two groups. Results After 24 weeks and 48 weeks of treatment， the total effective rate in the study group was 70.69% and 79.31%， respectively， and the EEG improvement rates were 72.41% and77.59%， respectively; while the total effective rate in the control group was 33.33% and 52.08%，respectively， and the EEG improvement rates were 37.50% and 47.92%， respectively， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The incidence of oral ulcers in the study group was relatively high， and there was no significant difference in the incidence of other adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Sirolimus has remarkable efficacy in treating tuberous sclerosis complicated with epilepsy in children， and has higher safety and fewer adverse reactions.[Key words] Sirolimus; Childhood tuberous sclerosis; Epilepsy; Clinical efficacy结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种任何年龄均可发病、多个器官系统损害的常染色体显性遗传性神经皮肤综合征。
结节性硬化症_一种值得警惕的双肾多发错构瘤合并癫痫的遗传性疾病_金讯波
基因 － 1( PKD － 1) 位置毗邻。TSC － 1 和 TSC － 2 编码蛋 白 形 成 蛋 白 复 合 体 后 参 与 调 节 细 胞 的 增 殖、生长、黏附及囊泡运输［3］，并在细胞生长增殖、 胞内运 输、细 胞 黏 附 和 迁 移 过 程 中 发 挥 抑 制 作 用［4］。TSC － 1 和 TSC － 2 发生突变时，细胞生长 调节失控，导致相关脏器肿瘤形成。Jones 等［5］发 现 80% 的 TSC 患者可以检测到突变，TSC － 1 突变 主要是能 被 序 列 分 析 检 测 到 的 小 缺 失、基 因 插 入 和无义突变; 大部分突变发生在 TSC － 2，约占总突 变检出率的 82% ，TSC － 2 突变还包括外显子和全 基因缺失，甚至基因重排。另有研究称，TSC － 1 / TSC － 2 失活与血管平滑肌脂肪瘤的发生有关，也 可引起结节性硬化症［6］。 2 临床表现
Pathogenesis［J］． Pediatr Neurol，2003，29: 404． ［5］Jones AC，Shyamsundar MM，Thomas MW，et al． Com-
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结节性硬化症相关癫痫外科治疗中国专家共识（2020完整版）结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种常染色体显性遗传性多器官受累疾病，发病率1/6000-10000，致病基因是TSC-1和TSC-2基因。
TSC基因突变引起TSC-1/TSC-2复合体结构与功能异常，对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）去抑制，从而导致蛋白合成、细胞生长和血管生成增加，葡萄糖摄取与代谢异常，同时出现细胞定位和移行障碍。
脑部主要病理改变包括皮质结节、白质放射状移行线、室管膜下钙化灶和室管膜下巨细胞星形细胞瘤（subependymal giant-cell astrocytomas，SEGA），神经系统症状主要有癫痫、发育迟滞、精神异常和局灶性神经功能缺失，以TSC相关性癫痫（TSC-related epilepsy，TRE）最为常见，发病率占70%-90%，其中70%为药物难治性癫痫。
外科手术是药物难治性癫痫的重要治疗手段，但我国在TRE外科治疗方面尚缺乏操作性规范，为此特制定本专家共识。
1.TSC的临床表现与诊断标准根据受累部位、患者年龄不同，TSC可有不同表现，心脏横纹肌瘤多见于胎儿，面部纤维血管瘤和肾血管平滑肌脂肪瘤在学龄期后逐步出现。
99%的大脑皮质结节在出生时已形成，约30%患者在1岁以内以癫痫性痉挛发作起病，其他患者以局灶性发作、强直、阵挛、全面强直-阵挛发作或其他癫痫发作形式起病。
突变基因不同对癫痫发作也有影响，TSC-2基因突变患者多较TSC-1基因突变者症状严重。
TSC-2基因突变患者中，散发病例比家系病例症状严重；TSC家系病例中，子代较亲代症状重。
TRE的诊断需要明确癫痫诊断和TSC诊断。
根据国际TSC共识小组诊断标准，包括11项主要表现：色素脱失斑（≥3处，直径≥5mm）、面部血管纤维瘤（≥3处）或头部纤维斑块、指（趾）甲下纤维瘤（≥2处）、鲨鱼皮样斑、多发性视网膜错构瘤、脑皮质结节或白质放射状移行线、室管膜下钙化灶、SEGA、心脏横纹肌瘤、淋巴血管肌瘤病（如血管平滑肌脂肪瘤同时存在，则合并为1项主要表现）和血管平滑肌脂肪瘤（≥2处）；6项次要表现有：“斑斓”皮损、牙釉质点状凹陷（>3处）、口内纤维瘤（≥2处）、视网膜色素脱失斑、多发性肾囊肿和非肾性错构瘤等。
TSC确定诊断：至少2项主要表现，或1项主要表现+2项次要表现；可能诊断：1项主要表现，或2项次要表现。
致病性TSC基因突变（已报道致病突变或证实影响TSC-1/TSC-2复合体功能的突变）可作为独立诊断标准。
2.TRE的药物与饮食治疗2.1 mTOR抑制剂mTOR抑制剂是对TRE的病因治疗。
依维莫司已批准用于临床，对40%-80%的TRE有效。
雷帕霉素对TRE有效率达70%。
此类药物对合并SEGA或肾血管平滑肌脂肪瘤者应当优先应用，但应用时机与时程尚不明确。
2.2 抗癫痫药物TRE中婴儿痉挛症首选氨己烯酸治疗其他类型癫痫发作的抗癫痫药物（anti-epilepsy drugs,AEDs）治疗根据癫痫发作类型和癫痫综合征类型选用。
2.3 生酮饮食有少量临床应用和文献报道显示其可以减少癫痫发作、改善认识，尚缺乏高等级证据证实其长期有效性。
3.TRE的术前无创评估TRE相关的颅内病变是幕上皮质结节，所以TRE的癫痫灶定位主要是确定致痫结节。
致痫结节的术前定位主要依靠症状学分析、无创检查（体查、EEG、结构影像与功能影像学和神经心理评估等）和有创的颅内电极EEG检查。
3.1 症状学与神经科体征癫痫发作的症状学分析是定位致痫结节的基础，症状学分析要参考家属及患者的描述，特别是要仔细分析术前长程视频脑电图监测的临床发作，重点强调先兆、首发症状和症状的演变过程；最终的致痫结节定位要很好解释发作症状学，特别是“4”字征等具有定侧定位体征的症状学。
全面详细的神经科体查，发现有意义的临床体征，推断脑功能缺失区，对致痫结节的定位也有重要意义。
3.2 结构影像学头颅计算机断层扫描（computer tomography, CT）应常规检查，在显示室管膜下钙化灶、皮质结节钙化方面有优势。
头颅磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）是必须的检查项目，MRI设备场强应为1.5T以上，应包括常规的T1W、T2W、DWI扫描和层厚2-3mm 无间距T2W液体衰减反转恢复成像（fluid-attenuated inversion recovery imaging，FLAIR）轴位、冠状位及矢状位扫描，合并SEGA和脑积水者应行T1W增强扫描。
皮质结节在T1W为等或略低信号，T2WI 表现为边界不清楚的略高信号；合并钙化时在T1W和T2W均为低信号，囊变时局部为T1WI低信号和T2WI高信号；T2W-FLAIR是TRE最重要的MRI成像方式，皮质结节表现为与脑组织明显差异的高信号，边界较清晰，部分患者可见白质放射状移行线、白灰质界线不清等影像表现；在婴儿期，由于白质髓鞘化不全，皮质结节表现为T1W高信号和T2W低信号；7T-MRI灰白质界线增强序列可以更清晰显示皮质结节边界和微小皮质结节。
TRE的皮质结节周围如有脑皮质发育不良样表现、CT/MRI显示体积明显大于普通结节且边界清楚的钙化或明显囊变的皮质结节，提示为致痫结节可能性大的显著结节。
在DWI中致痫结节较非致痫结节有更高的平均扩散系数和更低的各向异性。
3.3 功能影像学发作间期单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography，SPECT）显示皮质结节多为低灌注，发作期SPECT中致痫结节表现为中心低灌注周围弧状高灌注，发作期与发作间期SPECT减影MRI融合技术可提高SPECT对致痫结节定位的准确性。
正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography，PET）是TRE 术前评估中的重要检查，发作间期FDG-PET中致痫结节上皮质低代谢范围明显较MRI显示结节范围大，PET-MRI融合在TRE术前评估中应常规应用，以定位伴有皮质发育不良改变的显著结节；11C-甲基-左旋色氨酸-PET对TSC致痫结节定位更有特异性，如果出现明显摄取增高的结节，提示为致痫结节。
3.4 电（磁）生理技术头皮EEG是必须检查项目，EEG提示致痫区与MRI提示的致痫结节的一致性是TRE术后无发作的主要相关因素。
TRE中典型局灶性发作EEG 是局灶棘波和多棘波起始，进而出现全面不规则的一过性慢波和背景突然、弥漫的去同步化；发作间期EEG中，35%的患者存在局灶性棘尖波发放。
脑电信号后处理会对TRE的定位有进一步帮助。
脑磁图对致痫结节定位的敏感性和特异性优于头皮EEG和发作间期SPECT，但目前国内外临床应用经验较少。
3.5 神经心理检查应根据年龄完成智商、记忆商（>6岁）或发育商（≤6岁）测评，并利用QOLIE-31或QOLIE-10量表行生活质量（quality of life，QOL）评分。
TRE致痫结节无创检查结果分析及定位结果分类总结见表1。
4.TRE切除性手术治疗切除性手术是病灶相关性癫痫最重要的治疗方案，也是TRE外科治疗中最有效的治疗方法。
4.1 切除性手术的必要性和可行性TRE可行手术治疗已经成为共识，主要是基于以下原因：手术目的是控制癫痫，并不是治疗TSC疾病本身，而TRE与幕上致痫结节（和周围皮质）相关；药物难治性TRE常出现进行性认知损害；幕上皮质结节在患者12月龄时达到稳定状态，除个别患者外无明显生长性，且并非所有皮质结节均有致痫性；TRE以儿童多见，尤其是低龄儿童，处于脑发育的关键时期，术后持续无发作或一段时间无发作会明显改善患儿长期认知发育，另外术后AEDs使用减少也会减轻AEDs对认知的影响；切除性手术治疗TRE术后癫痫控制和认知改善良好，荟萃分析显示切除性手术后56%-59%的患者无发作，术后10年的无发作率达到47.8%。
4.2 手术适应证药物难治性TRE是指应用2种或以上（联合或单独）种类剂量合理的AEDs治疗后仍未达到持续无癫痫发作的患者。
TRE切除性手术治疗的适应证包括：药物难治性TRE，且有局灶性发作症状、局灶性发作期或发作间期EEG表现或MRI提示致痫结节可能性大的皮质结节，并经过无创评估及二期颅内电极脑电图检查可以确定致痫结节者。
优先考虑手术的TRE 包括：起病年龄晚（≥1岁）、无婴儿痉挛症病史、智商≥70、病程短（<10年）、头皮EEG提示单侧或1-2个致痫结节以及EEG/MRI结果一致的患者。
由于幕上皮质结节在12个月龄时才达到相对稳定状态，1岁以上患者在判断为药物难治性TRE，并经过合理药物调整仍有频繁癫痫发作者，应早期行术前评估与手术治疗，减少不可逆性脑损害。
对于大型SEGA或巨大且明确钙化的皮质结节，应用mTOR抑制剂等也难以完全消除，同时存在脑积水、占位效应或反复癫痫发作的风险，应当考虑手术切除。
药物控制良好的TRE和全身情况无法耐受全麻手术的患者是TRE切除性手术的禁忌证；无局灶的症状学、EEG和MRI定位特征不能确定致痫结节，1岁以内患者是切除性癫痫手术的相对禁忌证，对于1岁以内药物治疗中出现明显认识水平下降或频繁的可导致引起缺氧的癫痫发作时亦应早期手术治疗。
患者结节数量、双侧皮质结节、智商水平、婴儿痉挛症病史等并不是排除癫痫外科手术的因素。
由于TSC患者常存在多器官病变，术前要进行多学科讨论，综合考虑手术的获益/风险比。
4.3 颅内电极EEG检查常用的方法为硬膜下电极结合深部电极EEG或立体EEG，目前基于安全性、准确性和脑研究等多方面的优势，临床应用以立体EEG为主。
颅内电极置入的适应证包括：药物难治性TRE并且拟行切除性手术治疗，无创的术前评估无法确定致痫区，但认为通过颅内电极可确定致痫区的位置和范围。
颅内电极覆盖范围包括：局部性症状产生区、体积大且有钙化的皮质结节、具有皮质发育不良表现的皮质结节、头皮EEG提示发作期放电起始皮质结节、发作间期癫痫放电明显的皮质结节、其他影像学提示可疑致痫结节；海马硬化、皮质发育不良等其他并存的可疑病理灶；可疑致痫结节累及的功能区。
目前文献报道的TRE颅内电极应用比例差异较大，从0%-100%不等，三期开颅手术（电极埋藏-结节切除并保留电极-再次切除）和双侧颅内电极埋藏均有报道。
EEG须有同步录像记录，采样频率不低于2000Hz，记录不少于5次的惯常性癫痫发作。
高频放电区域的分析有助于提高术后癫痫无发作率。
皮质电刺激可对累及功能区皮质结节进行功能评估。