肝星状细胞与肝纤维化关系研究进展

肝星状细胞与肝纤维化关系研究进展

李伟琴;徐光华;袁致海

【摘要】在世界范围内,有数千万肝纤维化患者,这些患者可能最终发展为肝硬化,肝衰竭而死亡。虽然在此领域的研究已经取得了长足的进展,但是由于肝纤维化的发生机制的复杂性,仍然没有十分有效的治疗办法。现在越来越多的临床及实验证明,肝纤维化是可以逆转的,在Safad i等[1]研究中亦表明:肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。肝星状细胞(Hepatic stellate cell,HSC)的激活是肝纤维化形成的中心环节,HSC在肝纤维化形成,及逆转过程的作用也成为研究热点之一。目前[2]认为激活的HSC有两个去向:(1)由激活态转变回静止态;(2)发生凋亡而死亡。且大多数研究表明,活化的HSC主要通过凋亡途径消除,是纤维化消退的主要机制。这也就使HSC与肝纤维化的发生机制与治疗方面有密切关系。1 HSCHSC是1996年为纪念德国学者Kuffer的贡献采用了Sterzellen的英译名Stellate cells(星状细胞)而得名[3]。该细胞又名贮脂细胞,Ito细胞,窦周细胞等,位于肝内窦周间隙,既D isse腔隙,约占肝内细胞总数的5%~15%,其分布广泛,形态不规则,常伸出数个星状突起,胞质内有1~14个直径约2·0...

【期刊名称】《延安大学学报（医学科学版）》

【年(卷),期】2009(007)001

【总页数】3页(P7-9)

【作者】李伟琴;徐光华;袁致海

【作者单位】延安大学附属医院感染科,陕西,延安,716000;延安大学附属医院感染科,陕西,延安,716000;长安友谊医院,陕西,长安,710118

【正文语种】中文

【中图分类】R5

在世界范围内，有数千万肝纤维化患者，这些患者可能最终发展为肝硬化，肝衰竭而死亡。虽然在此领域的研究已经取得了长足的进展，但是由于肝纤维化的发生机制的复杂性，仍然没有十分有效的治疗办法。现在越来越多的临床及实验证明，肝纤维化是可以逆转的，在 Safadi等［1］研究中亦表明：肝纤维化在去除损伤因

素后尚有逆转的可能。肝星状细胞（Hepatic stellate cell，HSC）的激活是肝纤

维化形成的中心环节，HSC在肝纤维化形成，及逆转过程的作用也成为研究热点

之一。目前［2］认为激活的HSC有两个去向：（1）由激活态转变回静止态；（2）发生凋亡而死亡。且大多数研究表明，活化的HSC主要通过凋亡途径消除，是纤维化消退的主要机制。这也就使 HSC与肝纤维化的发生机制与治疗方面有密切关系。

HSC是 1996年为纪念德国学者 Kuffer的贡献采用了Sterzellen的英译名Stellate cells（星状细胞）而得名［3］。该细胞又名贮脂细胞，Ito细胞，窦周

细胞等，位于肝内窦周间隙，既Disse腔隙，约占肝内细胞总数的5%～15%，其分布广泛，形态不规则，常伸出数个星状突起，胞质内有 1～14个直径约2.0μm 的富含维生素 A和甘油三脂的脂滴，粗面内质网和高尔基复合体也较发达。在电

子显微镜下，脂滴周围有β糖原颗粒及较多的吞饮小泡。在正常肝脏中，肝星状

细胞与肝细胞之比为1：20，其总体积占肝体积的1.4%。其正常状态下，主要功能是储存维生素A；合成和分泌多种胶原酶和少量的细胞外基质（extracellular matrix ECM）；释放肝细胞生长因子（HGF），转移生长因子β（TGF－β）等；参与肝脏的物质代谢；作为肝特异性周皮细胞有调节血管和肝窦血流的作用［4，5］。

2.1 HSC活化的概念

HSC活化尚无一个确切的定义，但一些资料描述了他的特征，HSC在肝受损时被激活，转化为肌成纤维细胞，脂滴丢失，形态改变，表达多种细胞因子及受体大量增殖，大量合成ECM，表达平滑肌 a－肌动蛋白（a－SMA），并具有收缩功能［6，7］。吴琳石［8］综述中示 HSC的活化分两个阶段：初始活化为HSC在基因表达和表型改变方面的快速变化，使得HSC对某些细胞因子和其他局部刺激起

反应；持续活化为HSC通过提高细胞因子表达和反应性，放大激活HSC的变化。

2.2 HSC活化的细胞学基础

肝库普弗细胞是肝脏的巨噬细胞，是防御抗原经门脉系统进入宿主的第一道防线，可被缺血小肠产生的毒性物质或血栓形成产物激活。其影响 HSC活化的机制可能与其分泌的细胞因子或增加HSC的细胞因子受体表达有关。研究表明，培养其间HSC向肌成纤维样细胞的转变与 TGF－βmRNA的表达有关，TGF－β能刺激HSC向肌成纤维样细胞转变，增加ECM的合成并影响其ECM的降解［9，10］。另 HSC与肝细胞在位置上密切相关，肝细胞释放的可溶性介质和直接接触对调节HSC活化可能具有重要作用：①肝细胞坏死产生的碎片可诱发吞噬反应，使库普

弗细胞活化产生一系列的细胞因子，其中一些细胞因子可能与肝细胞产生的细胞因子（成纤维细胞因子 FTF，TGF－αIGF－1，IL－1，IL－6等）一起促进 HSC活

化②肝细胞通过将无生物活性的物质代谢为致纤维化物质而发挥作用，如酒精本身无致纤维化作用，但其氧化乙醇能促进 HSC的ECM合成和增殖。［9，11］③

肝细胞损伤所致的膜精氨酸酶减少也可能促进 HSC的活化，因为精氨酸酶具有促进HSC增殖的作用。④肝细胞能产生α2－巨球蛋白，后者是 TGF－β，TNF－α

等细胞因子的清除剂，肝损伤时α2－巨球蛋白产生可能减少，因此不能有效的清

除细胞因子。窦内皮细胞是肝窦壁的主要细胞，占肝脏非实质细胞总数的44%，

该细胞参与了肝脏全身的血流动力学及代谢过程，作为一种选择性屏障，对于肝细

胞功能发挥不可缺少，其可通过肝细胞的损伤或细胞因子作用下激活 HSC合成ECM等物质［9～11］。

2.3 HSC活化的功能改变

①细胞增殖：HSC增殖的机制不明，一些具有促分裂作用的细胞因子可能起重要

作用。如：内皮生长因子，FGF，内皮素，IGF－1，目前己证实，血小板源生长因子（PDGF）是一种重要的促有丝分裂因子，是已知的 HSC最为强有力的促有丝

分裂剂。正常肝实质细胞及 HSC均不表达 PDGF受体，肝受损时，肝内PDGF合成细胞大量分泌PDGF刺激HSC，启动 HSC的增殖、活化，转化为肌纤维母细胞，并促使 HSC迁移，聚集于炎症受损区。而活化的 HSC又能分泌 PDGF并过量表

达相应的受体，从而肌纤维母细胞合成大量细胞外基质沉积于肝细胞间质，促进肝纤维化发生。这种 PDGF的自分泌作用对于 HSC的活化、增殖的持续有着重要的作用。因此HSC既是PDGF的产生细胞，又是 PDGF作用的靶细胞。由此可形成一个正反馈放大效应，进一步激活 HSC，使 HSC的增殖、活化得以持续［2］。

②合成大量 ECM：正常情况下，HSC合成一定量的 ECM，合成的胶原蛋白有 I，III，IV，VI型，而肝纤维化时大量ECM在 Disse间隙沉积，以胶原为主，尤以 I

型胶原为主。有人发现肝 HSC活化时 I型胶原 mRNA为静止时的60～70倍。③产生基质金属蛋白酶：正常情况下，Disse间隙含有由 IV型胶原，层粘连蛋白和

蛋白多糖组成的基底膜，肝纤维化的基础是 ECM的过度增多和沉积。这不仅与ECM合成增加有关，而且与 ECM降解异常也密切相关。与 ECM降解有关的酶系为金属基质蛋白酶，可分为四个亚型：⑴胶原酶⑵明胶酶⑶基质溶酶⑷其他。活化的HSC是ECM的主产细胞，能分泌基质金属蛋白酶（MMPS）和组织金属蛋白

酶抑制剂（TIMPS），使 ECM降解异常，而肝细胞的正常功能和HSC能保持静

止状态，均有赖于Disse间隙的正常间质成分［5，12，13］。④分泌趋化因子和细胞因子：趋化因子可引起白细胞在损伤部位的聚集，而白细胞向肝小叶的聚集能