药物动力学临床意义

药物动力学临床意义

保障用药的有效性和安全性. I期: 决定给药方案,用法,用量,间隔时间. 证实速释,缓释,控释特征.II期: 肝功差,肾功差,老人,进食影响III期: 种族,代谢物,对药酶的干扰

药动学模型

为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型。常用的有房室模型和消除动力学模型。

非房室(统计距)模型

不受房室数的限制,客观性强

AUC (Area Under Curve)是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比

MRT (Mean Residence Time)是平均滞留时间. 与终末半衰期类似.

VRT (Variance of Residence Time)是滞留时间的方差

MA T (mean adsorption Time)是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.

消除动力学（eliminationkinetics）研究体内药物浓度变化速率的规律，可用下列微分方程表示：dC/dt＝－kCn

非线性消除动力学模型

某些药物的消除有限速因素, 当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为“非线性药代”

其模型方程是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C)

其药代学特征是:静注的lnC-T曲线:开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线

其药代参数是:Vm 最大消除速率,反映限速时的消除速率

Km 米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度

线性或非线性动力学的比较

线性非线性

AUC 与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系

与剂量呈正比与剂量呈超比例增加

T1/2 基本不变大剂量时,T1/2延长

Cmax 与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加

模型房室模型米氏方程模型

动力学一级动力学非线性动力学

先零级,后一级

C-T图曲线先直线后曲线

lnC-T图直线先曲线后直线

药物多数药物少数药物

药代动力学参数及其意义

吸收AUC 反映吸收程度、Ka反映吸收速度

分布Vd 是表观分布容积.Vd接近0.1 L/kg说明药物主要在血中；Vd>>1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象消除包括排泄及代谢, ke,β是消除速率常数；t1/2,t1/2β,CL反映药物的消除速度.

尿排率过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时。过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用该药易出现药物相互干扰,联用时应注意

个体差异AUC,Vd及t1/2的变异系数大于50%者,，临床用药时应注意剂量调控.

血药浓度-时间曲线下面积：（area under concentration-time curve, AUC）

它可由积分求得，最简便的计算方法是梯形法，也可用样条函数法求得。

它是计算药物绝对生物利用度和相对生物利用度的基础数值。

体内总清除率（total body clearance, TBCL, Cl）：等于代谢清除率加肾清除率。TBCL=A/AUC

平均稳态血药浓度（average steady stateconcentration, Cav(ss))：Cav(ss)=AUC/t

Cav(ss)=F·D/(Ke *Vd *t)

（一）被动转运(passive transport) 药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度成正比。

特点：

1）顺浓度梯度转运，即药物从膜高浓度的一侧向低浓度的一侧转运，其转运速度与浓度差成正比，无需能量。

2）膜对转运的药物无选择性，转运速率只与其脂溶性大小及通透性系数有关。

3）膜对转运的药物量无饱和现象。

4）无竞争性抑制作用。

分类：1.简单扩散2.滤过3.易化扩散

主动转运(active transport)又称逆流转运（countercurrent transport）

其转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP，特点是分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。

特点：1.可发生饱和现象2.可出现竞争性抑制3.缺氧或抑制能量产生的药物可抑制主动转运

如何评价药物的吸收？吸收的速度和程度Cmax和Tmax常常被用于评价药物的吸收速度。AUC是评价药物吸收程度的重要指标和参数。

首关（过）效应（first-pass effect）口服药物在胃肠道吸收后，首先由肝门静脉系统进入肝脏，有些药物在肝脏可被部分代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药效降低。

影响药物吸收的因素

药物制剂因素和生理因素。

1.药物制剂因素：

药物理化性质（药物的粒径大小、溶解度和晶型）；

处方中赋型剂的性质与种类；

制备工艺；

药物的剂型（缓控释制剂）；

处方中相关药物的性质。

生理病理因素：

病人胃肠pH；

胃肠活动性；

胃肠血流灌注；

胃肠结构和肠道菌丛；

年龄、性别、遗传因素及病人饮食（清淡、油腻）

（三）药物相互作用

当两个或以上的药物合用时，可通过以下途径影响药物的吸收：

（1）改变肠腔pH, 使药物的解离度发生改变；（2）改变药物的溶解度；

（3）影响胃肠蠕动或胃排空；（4）形成复合物；（5）吸附剂作用；

（6）抑制前药活化；（7）竞争同一转运载体。

由于胃液呈强酸性，某些酸不稳定的药物可能因分解而失活。在这种情况下，应考虑将药物制成肠溶片，以避免胃酸对药物的分解作用。

药物在口腔粘膜中吸收特点：

口腔粘膜薄面积大，相对皮肤而言，药物容易通过。

粘膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，不经过肝脏而直接进入心脏，避免了肝脏的首过代谢。

药物在口腔粘膜可以看成是被动扩散。

药物透皮吸收