临床药物动力学ppt课件

Vd可用于计算负荷剂量： DLVdCss
脂溶性高的药物常呈双相（α相和β相）分布，Vd在分布 相 和消除相有较大区别。
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（三）半衰期（t1/2）：血药浓度下降一半的时间。
t1/ 2
0.693 ke
t1/ 2
0.5C0 k
t1 / 2α
0
.6 α
9
3
t 1/2β
0.693 β
t1/ 2
0.693Vd CL
1.个体化给药方案制定的依据资料
（1）所用药物的药动学参数正常值：F、CL、Vd、t1/2、 Ceff、Ctox （2）病人的年龄、性别、体重、用药史、疾病和体征等
（3）实验室检查： Ccr、BUN、血清白蛋白、胆红素、凝 血酶原时间、血清酶活力等
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2. 计算指标：DL、Dm、τ、D（每次给药 剂量）；对治疗窗窄的要监测FI，计算 Cssmin、Cssmax和平均Css
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一级动力学t1/2的特点： 1.不随血药浓度而改变 2.不受给药途径影响 3.经过4－5个t1/2体内药量消除超过95％，可 认为完全消除。一般经过3.3个t1/2即认为体 内无蓄积。 4.多次给药，经过4－5个t1/2血药浓度即达到 稳态。
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（四）清除率（CL）单位时间内从体内排出的药物量所对应 的血液容积。 CL＝kVd CL=CLr＋CLh＋CLO r:肾；h：肝；o：其它器官 多剂量给药稳态时，Dm＝CL×Css（静滴）
Csms ax FVdD 011 ekekm t ax
Csm s i nF V d D 0 11 ek ek
CssFC 01.44 (t1/2)
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（三）负荷剂量、波动百分数
C1mi n
DL Vd
ek
CssminD Vm d 11ek
ek
C1minCssmin
1 DL Dm (1ek )
FI Cssmax Cssmin
5. 不用于前药合药物代谢物的给药方案设计
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第三节 特殊情况下给药方案调整
一、肾功能障碍时药物剂量调整 （一）肾衰引起药动学改变 1.影响给药部位的血液灌注，可能减少药物吸收 2.影响血液pH值、蛋白含量，改变药物分布 3. 影响药物排泄（尤其是水溶性药物，主要从肾排泄）
dDu
CLr
dt
C
C:中点时间血药浓度
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例1：某药0－0.5h内尿中排出量为37.5mg，在0.25h时血 浆内药物浓度为10ug/ml，求CLr
dDu
CLr
dt
C
CLr＝（37.5×1000）/0.5/10 ＝125ml/min
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四、静脉滴注过程
D k0 (1ekt) k
C k0 (1ekt) kVd
（一）一级速率过程：大多数药物在治疗浓度的吸收、消
除呈此速率过程。特征是药物以恒定比例消除。
dD kD dt
DD0ekt
CC0ekt
(二）零级速率过程：药物以恒定量消除。临床上只有苯妥 英钠、阿司匹林、双香豆素等在治疗浓度时呈此特点消除。
dC k dt
CC0 kt
.
5
（三）Michaelis－Menten速率过程：药物消除受酶活力限 制，则表现为此特点。在低浓度时，呈一级速率过程，高浓 度时，呈零级速率过程。
Cssmax
FI1ek
血药浓度的波动与 什么因素有关
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总结
一级动力学特征：恒比例；半衰期不变；清除率不变； 多剂量稳态；多数药物具有；稳态水平5t1/2总量有关， 稳态波动与给药间隔有关。
0级动力学特征：半衰期随血药浓度增加而增加；饱 和动力学
Mm动力学：酶促反应，介于1、0之间
房室模型：注意二室模型中央室血药浓度变化与负荷 剂量给药方法。药物靶点在中央室与在周边室的区别
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二、药物动力学研究的内容
➢ 1．建立药物动力学数学模型，测求有关药物动力学参数。
➢ 2．新药（原料药）临床前研究
➢ 3．药物制剂的生物利用度或生物等效性研究
➢ 4．指导药物剂型设计，改进药物剂型，研制新产 品，如缓
释、控释制剂的研究与开发。
➢ 5．应用药物动力学参数设计给药方案，并进行治疗药物监
Dss＝k0/k
fss＝C/CSS(稳态分数）
fs s1ek t
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五、单室非血管给药
DkaFD0 (ektekat) (ka k)
C kaFD 0 (ektekat) (ka k)Vd
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4－5个半衰期后血药浓度达到稳态
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六、多剂量给药：多剂量给药常以稳态浓度的水平评价给 药方案合理性。
➢
2．二室模型：假定给药后药物不是立即均匀分布，
它在体内可有不同速率的分布过程，根据各组织器官的血
流情况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速
率较小的周边室。中央室包括血液、心、肝、肾、脑、腺
体；周边室有脂肪、肌肉、皮肤等。药时曲线中血药浓度
对时间呈双指数下降（一级动力学）。
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二、速率过程
dCVmC dt KmC
当C＜＜KmBiblioteka ，dCVmCdtKm
当C＞＞Km时，
dC Vm dt
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三、药物动力学参数 （一）生物利用度（bioavailability）药物吸收到体循环的
程度和到达体循环的速率。药物的吸收程度（fraction bioavailability）常用F表示，它是药物制剂在给药后 产生的药时曲线下面积（area under the concentration-time curve, AUC）与等量药物静脉注 射的药时曲线下面积的比值。 药物溶解性与BA：脂溶性药物：限速步骤在于药物从制剂
的固相分散到水相过程，其快慢取决于 制剂中的药物微颗粒表面积，
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水溶性药物：限速步骤在于透过脂质膜的能力，药物不同制
剂之间的口服生物利用度个体差异并不明显
（二）表观分布容积（Vd）用血药浓度来估计体内药量的
参数
DV dC
脂溶性高的药物Vd大，水溶性高的药物Vd小。
血浆蛋白结合率高的药物Vd小。
Vd大小与体重有关，故常用L/kg表示。
作用；
⑤ 按零级动力学消除药物，如大剂量水杨酸用于抗风湿；
⑥ 其它须制定个体化给药方案的药物，如用甲氨蝶呤－四氢叶酸
救援疗法治疗恶性肿. 瘤等。
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注意事项 1.取血样本时间的代表性，避免取血样本时间太接近给药 时间 2.在多次给药时，须经过3.3个半衰期后血药浓度才接近稳 态 3.在多次给药时、测定结果应能反映血药浓度谷值， 血药 浓度谷值比峰值更接近平均稳态血药浓度。 4.一级动力学，给药间隔不变时，可用以下公式调整剂量：
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第二节 给药方案设计和用药的个体化
一、个体化用药目标
根据病人的实际情况设计治疗剂量，室 血药浓度维持在治疗窗范围之内。
二、给药方案设计
（一）根据药效学指标设计和调整给药方案
静注硫喷妥：麻醉深度，呼吸抑制
阿司匹林抗风湿：胃肠道反应、耳鸣
口服降糖药：血糖水平
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药效学指标的评价：
是设计和调整给药方案的金标准 定量、界限明确，反应量效关系 指标可逆 非延迟效应
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为快速起效，采用负荷剂量：LD＝Vd×Ceff＝31.5×30＝945mg。
随后采用静脉滴注给药，给药量RA＝CL×Css＝0.83×20＝17mg/h＝ 408mg/d。
该患者万古霉素的半衰期：
t 1 /2
0 .6 9 3 V d CL
0 .6 9 3 3 1 .5 0 .8 3
26h
ke
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（二）根据血药浓度测定调整给药方案
①治疗指数低的药物，如地高辛
② 病人的药动学参数由于病人患有胃肠道、心、肝或肾等疾病
而有较大的变异时，如氨基糖苷类抗生素；
③需长期用药但缺乏定量的药效学指标作为调整药物剂量的依
据，如在原发性癫痫病人，我们很难用癫痫发作次数来确定苯
妥英的剂量是否足够；
④需合并多种药物同时使用的场合，而这些药物间又易发生相互
Css测 定 D调 整 前 Css目 标 D调 整 后
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（三）根据药动学参数设计给药方案
根据药动学参数设计给药方案包括
1.确定药物的负荷量（loading dose）、维持量 （maintenance dose）、给药速率（rate of administration）、给药间隔（τ）等；
2.血药浓度的实测值校正个体的药动学参数，进 而调整剂量。
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总结
1. 给药速率等于药物排泄速率时，药物的浓度达 到稳态
2. 给药速率确定后，应根据药物的治疗窗和半衰 期制订给药间隔，同时兼顾临床给药方便。
3. 在给药速率和给药间隔确定后，最终确定每次 给药剂量。
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四、用药的个体化
（一）个体化给药方案设计
基本思路：先根据抑制的药物药动学参数正常值和病人的临 床资料，制定给药方案，然后在依据病人的药效学指标和血 药浓度测定制做适当调整。
（一）多剂量静脉注射稳态血药浓度
CssD Vd0 (11 ekτ e－kt
Cssmax＝ Cssmin＝
CssC01.44(t1/2)
Q：请分析Css水平与D、τ的关系。
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（二）多剂量非血管给药
C sk k s aa F k0 V D d 1 1 e k e k t 1 1 e k e ka t
CLcr 120 Ccr